細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀與抗生素的應(yīng)用ppt課件

1、細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀與抗生素的應(yīng)用,何雄生,一、細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀,1. 肺炎鏈球菌 肺炎鏈球菌的耐藥性增加是一個(gè)全球性的趨勢(shì)。在美國(guó)，90年代，耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）僅10，不到10年則升至50以上。在我國(guó)，肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率平均為5，而廣州地區(qū)高達(dá)11.8。目前，肺炎鏈球菌對(duì)磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類的耐藥率已很高，并且在不斷地上升。見(jiàn)圖1和圖2,在美國(guó)耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的耐藥率 圖1,我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率 圖2,葡萄球菌耐藥性,2.葡萄球菌 耐甲氧西林葡萄球菌（MRS），包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA），臨床分離的葡萄球菌中，其比例一直呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，在歐

2、美國(guó)家已升至近年的6085。在我國(guó)，1999年，上海、廣州、武漢和北京的MRS的檢出率分別達(dá)到70、45、28、和50。上海檢測(cè)顯示，MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）的檢出率分別為64.5、84.2和72.7，而MRSA和MRSE對(duì)萬(wàn)古霉素依然敏感（100）。美國(guó)和日本已出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA），而我國(guó)目前尚未發(fā)現(xiàn)。見(jiàn)圖3和圖4,耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）耐甲氧西林金葡菌（MRSA）圖3,上海檢測(cè)出耐藥葡萄球菌,大腸桿菌與克雷伯氏菌耐藥性,3.1根據(jù)廣州地區(qū)13家三甲醫(yī)院1999年2000年分離的菌株數(shù)量來(lái)看，大腸桿菌和克雷伯

3、氏菌（即容易產(chǎn)生超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLS）的細(xì)菌）的比率占大部分，其中產(chǎn)ESBLSR比率逐年上升。總發(fā)生率由1999年的35.8升至2000年的49。對(duì)多數(shù)抗生素來(lái)說(shuō)這兩種菌的敏感率呈下降趨勢(shì)，其中產(chǎn)ESBLS的敏感率更低。 圖5,大腸桿菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥現(xiàn)象,3.2大腸桿菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥現(xiàn)象已十分嚴(yán)重。近十年來(lái)，我國(guó)大腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率從3左右升50以上，而各種喹諾酮類藥物（包括新一代的喹諾酮類）之間交叉耐藥程度也極嚴(yán)重。根據(jù)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)協(xié)作組的報(bào)告，19981999年大腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲線沙星的耐藥率分別為58.7、60.7、65.6、67.4。

4、 圖6,大腸桿菌與克雷伯氏菌 耐藥率圖5,19981999年大腸桿菌對(duì)喹諾酮類的耐藥率圖6,質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶（AmpC）細(xì)菌,4.質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶（AmpC）細(xì)菌AmpC酶常見(jiàn)于枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌、奇異變形桿菌等，往往在抗生素使用過(guò)程中產(chǎn)生，第三代頭孢菌素即使對(duì)少量的AmpC也無(wú)能為力。我國(guó)細(xì)菌流行分布及耐藥監(jiān)測(cè)的結(jié)果顯示馬斯平對(duì)易產(chǎn)誘導(dǎo)酶的腸桿菌屬的細(xì)菌總體敏感率僅為74，對(duì)典型代表株陰溝腸桿菌的敏感性僅71，AmpC酶對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素酶抑制劑復(fù)合物也耐藥，但對(duì)碳青霉烯類抗生素高度敏感。 圖7,質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶（AmpC）細(xì)菌的藥敏性圖7,嗜麥芽窄食單胞菌是院內(nèi)感染的

5、重要病原菌,5.嗜麥芽窄食單胞菌是院內(nèi)感染的重要病原菌，且臨床分離率逐年增高。本菌對(duì)幾乎所有內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類抗生素均不敏感，對(duì)其敏感率相對(duì)較高的有復(fù)方新諾明（87.1）、替卡西林克拉維酸（69.0）和二甲胺四環(huán)素。 圖8,嗜麥芽窄食單胞菌 敏感率圖8,流感嗜血桿菌對(duì)復(fù)方新諾明和四環(huán)素有耐藥性,6.流感嗜血桿菌 根據(jù)北京、上海、廣州三地區(qū)的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，流感嗜血桿菌對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素還非常敏感，只對(duì)復(fù)方新諾明和四環(huán)素的耐藥性增高。圖9,流感嗜血桿菌對(duì)藥物的敏感性圖9,二、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,（一）細(xì)菌的耐藥性迅速發(fā)展的原因 不合理使用抗生素是導(dǎo)致耐藥細(xì)菌增加和細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)的原因。細(xì)菌的每一種

6、耐藥機(jī)制都由不同的耐藥基因所控制，這些耐藥基因可由突變產(chǎn)生，也可以通過(guò)增殖過(guò)程垂直傳播，或者通過(guò)質(zhì)粒、噬菌體、轉(zhuǎn)座子等可移動(dòng)的遺傳物質(zhì)在相同或不同種屬細(xì)菌間水平傳播。環(huán)境中細(xì)菌耐藥基因的存在和抗菌藥物的使用是影響細(xì)菌耐藥性形成和發(fā)展的兩個(gè)主要因素。在耐藥基因存在的前提下，不合理使用抗生素使細(xì)菌中的耐藥亞群逐漸發(fā)展成為優(yōu)勢(shì)群，最終導(dǎo)致耐藥菌的大量出現(xiàn)。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，過(guò)度用藥（過(guò)高檔次、過(guò)長(zhǎng)療程、或不必要的用藥）是導(dǎo)致耐藥菌增加的主要原因；在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，用量不足（劑量不足、療程過(guò)短、階梯式用藥或使用假冒偽劣藥品）也同樣可以導(dǎo)致耐藥細(xì)菌的擴(kuò)散。此外，抗生素在畜牧、水產(chǎn)養(yǎng)殖和農(nóng)業(yè)方面的濫用也是導(dǎo)

7、致細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)的重要原因。,第三代頭孢菌素的濫用將導(dǎo)致細(xì)菌的高度耐藥性,自從第三代頭孢菌素被廣泛應(yīng)用以來(lái)，細(xì)菌耐藥性發(fā)展比以往任何時(shí)期更迅速，更猛烈。第三代頭孢菌素的過(guò)度使用或?yàn)E用將導(dǎo)致細(xì)菌的高度耐藥性，無(wú)論是G菌或G菌。這種耐藥幾乎對(duì)所有的內(nèi)酰胺抗生素都耐藥。,（二）細(xì)菌耐藥性的生物化學(xué)機(jī)制,1.滅活酶和鈍化酶的產(chǎn)生： （1）內(nèi)酰胺酶：質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體突變使細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶（主要有ESBL和AmpC酶）。通過(guò)水解或非水解方式破壞內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致抗生素失活。碳青霉烯類藥物有效地克服了細(xì)菌滅活酶產(chǎn)生的耐藥性。,(2)氨基糖苷類鈍化酶,(2)氨基糖苷類鈍化酶：革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌

8、等可產(chǎn)生鈍化酶，例如：乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）、磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）、核苷轉(zhuǎn)移酶（AAD），它們可以滅活此類抗生素。,(3)氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶,(3)氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：某些革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌、D群鏈球菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶，使氯霉素失去抗菌活性。,(4)紅霉素酯酶,(4)紅霉素酯酶：革蘭氏陰性桿菌如大腸埃希菌中可分離到紅霉素酯酶，水解紅霉素使之失活。,2.抗菌藥物滲透障礙,(1)細(xì)菌外膜蛋白的缺失：可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，如銅綠假單胞菌失去特異性外膜蛋白D2后對(duì)亞胺培南發(fā)生耐藥,(2)細(xì)菌外膜上特殊藥物泵出系統(tǒng),(2)細(xì)菌外膜上的特殊藥物泵出系統(tǒng)：使菌體內(nèi)的藥物濃度不足以發(fā)揮抗菌作用而導(dǎo)致耐

9、藥。這是需要能量的過(guò)程，能對(duì)多種抗生素發(fā)生作用，如對(duì)四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮類、氯霉素。,外膜屏障與內(nèi)酰胺酶有明顯的協(xié)同作用,(3)外膜屏障:G細(xì)菌菌膜通透性變化轉(zhuǎn)大，膜孔蛋白通道非常狹窄，能對(duì)大分子及疏水性化合物的穿透形成有效屏障。外膜屏障使細(xì)菌對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性，且大多數(shù)G 細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，外膜屏障與內(nèi)酰胺酶有明顯的協(xié)同作用，即膜通透性降低的作用可使有效的酶滅活系統(tǒng)加強(qiáng)。如綠膿桿菌的耐藥。藥物通透性改變可使細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、碳青霉烯類抗生素敏感性降低。,(4)細(xì)菌生物被膜的形成 1,細(xì)菌在不利于其生長(zhǎng)的環(huán)境下，產(chǎn)生藻酸鹽多糖使細(xì)菌相互粘連形成菌膜，從而構(gòu)成一種附

10、著于病灶表面或?qū)Ч軆?nèi)的膜狀物，其對(duì)人體的致病性表現(xiàn)為：第一，菌膜釋放浮游菌造成慢性感染急性發(fā)作，如慢性支氣管炎急性發(fā)作；第二，藻酸鹽會(huì)導(dǎo)致變態(tài)免疫疾病，如彌漫性泛細(xì)支氣管炎。菌膜內(nèi)的細(xì)菌被藻酸鹽形成的膜包著，其毒力下降，多數(shù)抗生素很難穿透藻酸鹽膜，膜內(nèi)細(xì)菌仍然生長(zhǎng)，且與巨噬細(xì)胞無(wú)法相互作用，一旦菌膜脫落，裸菌脫出，就會(huì)形成致病原。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗藻酸鹽作用，可在菌膜上形成孔穴，進(jìn)入菌膜內(nèi)層。同時(shí)可聯(lián)合使用有效藥物通過(guò)孔穴穿透菌膜，達(dá)到殺滅菌膜內(nèi)部細(xì)菌的作用。碳青霉烯類抗生素對(duì)綠濃桿菌的膜通透性最強(qiáng)，但用10倍MIC的藥物作用于菌膜形成的綠膿桿菌，細(xì)菌存活率仍有70。若將克拉霉素（對(duì)綠膿

11、桿菌無(wú)活性）與此藥物聯(lián)合，則對(duì)膜形成菌的作用效果與裸菌完全相同。,(4)細(xì)菌生物被膜的形成 2,3.藥物作用靶位的改變,(1).核糖體靶位酶親和力的改變導(dǎo)致對(duì)四環(huán)素、紅霉素、喹諾酮、氨基糖苷類、甲氧嘧啶、磺胺類的耐藥。 (2).核糖體位點(diǎn)的改變引起對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類抗生素耐藥。 (3).DNA螺旋酶的改變是引起腸桿菌屬和銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類抗生素耐藥的重要機(jī)制， (4).核酸合成途徑中序列靶位酶的改變導(dǎo)致對(duì)磺胺甲氧嘧啶耐藥，二氫葉酸還原酶改變致甲氧嘧啶耐藥。,(5)青霉素結(jié)合蛋白（PBP）發(fā)生改變,a.抗生素不能與之結(jié)合或親和力降低，則產(chǎn)生耐藥，如金葡萄菌中PBP轉(zhuǎn)變?yōu)镻BP2，后者為

12、低親和力的的結(jié)合蛋白而耐藥； b.大腸桿菌埃希菌中PBP3改變，引起頭孢氨芐和其他頭孢抗生素耐藥； c.產(chǎn)氣腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌通過(guò)結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致對(duì)亞胺培南耐藥； d.腸球菌V基因編碼產(chǎn)生肽聚糖上一種前體蛋白，阻礙萬(wàn)古霉素和肽鏈間相互作用而導(dǎo)致耐藥； e.近來(lái)也發(fā)現(xiàn)了對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性下降的金葡菌，和胞漿中39KD蛋白的形成及相當(dāng)數(shù)量肽聚糖層的破壞有關(guān)。,第四代頭孢菌素馬斯平,f.馬斯平對(duì)多種PBP有高度親和力，能克服以往內(nèi)酰胺類抗生素之不足。酶抑制劑復(fù)合物如頭孢哌酮舒巴坦能增強(qiáng)藥物對(duì)PBP2和PBP的親和力，對(duì)耐甲氧西林金葡菌（MRSA）效力增強(qiáng)。,PBP介導(dǎo)的耐藥性在G菌比G菌中更常見(jiàn)和

13、更重要,PBP介導(dǎo)的耐藥性在G菌比G菌中更常見(jiàn)和更重要，其中最常見(jiàn)的是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）這種耐藥性一但出現(xiàn)，同源的PBP染色體基因可部分轉(zhuǎn)移至相關(guān)菌株，并在細(xì)菌中迅速擴(kuò)散而對(duì)人體健康造成嚴(yán)重威脅。,4.代謝途徑改變,腸球菌可利用獲得的亞葉酸參與代謝過(guò)程，因而對(duì)磺胺甲氧嘧啶發(fā)生耐藥。,常見(jiàn)分離菌株的耐藥機(jī)制1,常見(jiàn)分離菌株的耐藥機(jī)制2,常見(jiàn)分離菌株的耐藥機(jī)制3,常見(jiàn)分離菌株的耐藥機(jī)制4,常見(jiàn)分離菌株的耐藥機(jī)制5,三、抗生素的應(yīng)用,（一） 應(yīng)用抗生素的原則： （1）熟悉選用藥物的適應(yīng)癥、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)。 （2）按照患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理選用，即所謂經(jīng)驗(yàn)用藥。 （3）

14、及早確立感染性疾病的病原診斷（確認(rèn)經(jīng)驗(yàn)用藥），分離和鑒定病原體后必須作細(xì)菌藥敏試驗(yàn)，為先用窄譜抗生素提供依據(jù)。 （4） 在下列情況下，嚴(yán)加控制或盡量避免應(yīng)用抗生素： A 預(yù)防用藥 B 皮膚和粘膜等局部用藥 C 病毒性感染和發(fā)熱原因不明者 D聯(lián)合用藥必須有明確指征,（二）關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性用藥1,1.經(jīng)驗(yàn)性用藥：在抗感染治療中仍有一定地位。但是，所謂經(jīng)驗(yàn)性用藥絕不是簡(jiǎn)單盲目地采用廣譜抗生素，而必須建立在臨床醫(yī)生對(duì)特定區(qū)域特定人群致病的流行情況和耐藥情況充分了解的基礎(chǔ)上。當(dāng)然，在治療過(guò)程中，仍必須及時(shí)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)治療方案進(jìn)行認(rèn)證或修改。對(duì)免疫功能低下的病人，為了避免感染擴(kuò)散，經(jīng)驗(yàn)用藥顯得

15、更為重要。,2.對(duì)危重病人的用藥,一但診斷確立就開(kāi)始應(yīng)用廣譜抗生素，劑量要足，即所謂猛擊。過(guò)去在抗生素治療上曾有個(gè)誤區(qū)，即所謂階梯或升級(jí)治療，其中包括按醫(yī)生級(jí)別、按藥物檔次等。要一步到位（當(dāng)然不能越位），開(kāi)始不足（包括劑量、療程、藥物檔次）將給治療帶來(lái)難于彌補(bǔ)的結(jié)果。,3.降階梯治療,即是抗感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案，它具有兩個(gè)特點(diǎn)：其一，開(kāi)始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有的致病菌；其二，隨后根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對(duì)性。第22屆國(guó)際化療會(huì)議闡述了對(duì)ICU中院內(nèi)獲得性感染適當(dāng)起始治療的明確概念，對(duì)降階梯治療予以充分肯定。,（三）關(guān)于預(yù)防用藥,有人認(rèn)為，清潔的非植入性外科或婦產(chǎn)科手

16、術(shù)應(yīng)盡量避免預(yù)防性應(yīng)用抗生素。需要使用者一般選擇第二代頭孢菌素，用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，于術(shù)前半小時(shí)（一般主張?jiān)诼樽碚T導(dǎo)期）給一次劑量，術(shù)期超過(guò)小時(shí)者可追加一個(gè)劑量。所謂術(shù)前三天，術(shù)后三天的用法是一個(gè)誤區(qū)。,（四）關(guān)于二重感染,長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素后，敏感菌受到抑制，而未被抑制者則乘機(jī)大量繁殖，出現(xiàn)抗菌藥物應(yīng)用過(guò)程的新感染，此外免疫功能低下的病人也易繼發(fā)感染，這些統(tǒng)稱為二重感染。 在廣譜抗生素中，泰能99經(jīng)腎排泄，極少排入膽和胃腸道，不引起腸道菌群失調(diào)。因而不會(huì)導(dǎo)致腸道二重感染。 要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，結(jié)合臨床情況并判斷是否用抗真菌藥，如病人是否有免疫功能下降、應(yīng)用激素等。抗真菌最好應(yīng)用二性霉素B，可從小劑量開(kāi)

17、始。,（五） 關(guān)于聯(lián)合用藥,1.聯(lián)合用藥應(yīng)用的條件： （1）抗菌譜應(yīng)盡量廣，聯(lián)合應(yīng)用的兩種藥物，其抗菌譜相互補(bǔ)充； （2）聯(lián)合的兩者至少一種對(duì)病原菌具有高度的抗菌活性，另一種也不宜為細(xì)菌對(duì)之呈高度耐藥者； （3）細(xì)菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈現(xiàn)協(xié)同或累加作用。 （4）兩者具有相似的藥物動(dòng)力學(xué)特征，即吸收、分布、代謝、排泄基本一致。,2.聯(lián)合用藥的指征,（1）病因未明的嚴(yán)重感染； （2）單一藥物不能控制的混合感染； （3）較長(zhǎng)期用藥細(xì)菌有產(chǎn)生耐藥性的可能者； （4）聯(lián)合后使毒性較大的藥物劑量得以減少。,3.聯(lián)合用藥實(shí)例,（1）碳青霉烯類抗生素克拉霉素 抗形成菌膜的綠膿桿菌 （2）內(nèi)酰胺類氯霉

18、素 腦脊液藥物濃度增加 （3）磷霉素抗生素 骨組織藥物濃度增加,（六）常見(jiàn)耐藥致病菌的抗生素選擇,1. 耐青霉素肺炎葡萄球菌（PRSP）：對(duì)低中度感染可加大青霉素用量或改用廣譜頭孢菌素；對(duì)高度耐藥菌感染可選用三代頭孢菌素中的頭孢噻肟或頭孢曲松，必要時(shí)聯(lián)用萬(wàn)古霉素，也可選擇第四代頭孢或碳青霉烯類亞胺培南、米洛培南、必安培南、帕尼培南。,2.耐甲氧西林金葡菌（MRSA）選用萬(wàn)古霉素,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）：萬(wàn)古霉素為首選，嚴(yán)重病例單用無(wú)效時(shí)加用阿米卡星、磷霉素、或利福平。,3.超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）細(xì)菌選用內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物,超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）細(xì)菌：選用內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物替卡西林克拉維酸、頭孢哌酮舒巴坦，頭霉素類（頭霉素）、氧頭孢烯類（拉氧頭孢）、碳青霉烯類（亞胺培南）、氨基糖苷類。,4.質(zhì)粒介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶（Amp）細(xì)菌選用馬斯平,質(zhì)粒介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶（Amp）細(xì)菌：選用第四代頭孢菌素馬斯平、碳青霉烯類或氨基糖苷類 。,5.綠膿桿菌選用頭孢他啶,綠膿桿菌：選用頭孢他啶、碳青霉烯類、哌拉西林、阿米卡星。,6.嗜麥芽窄食單胞菌選用復(fù)方新諾明,6.嗜麥芽窄食單胞菌：選用復(fù)方新諾明、替卡西林克拉