設(shè)備清潔驗證方案

1、設(shè)備清潔驗證方案 目目 錄錄 1.1. 概述概述.2 2 1.1 設(shè)備特性描述.2 1.2 使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品 .2 2.2. 驗證目的驗證目的.2 2 3.3. 職責(zé)職責(zé).3 3 3.1 驗證委員會.3 3.2 工程部.3 3.3 質(zhì)量部.3 3.4 生產(chǎn)部.3 4.4. 原理原理.3 3 5.5. 驗證內(nèi)容驗證內(nèi)容.4 4 5.1 驗證的準(zhǔn)備工作.4 5.1.1 驗證所需文件資料.4 5.1.2 驗證所需的試驗條件.4 5.2 參照檢測對象的選擇 .4 5.3 確定最差條件參數(shù) .5 5.4 確定檢驗方法.5 5.5 取樣方法的確定.5 5.5.1 化學(xué)驗證取樣 .5 5.5.2 微生物

2、驗證取樣 .6 5.6 取樣回收率試驗.6 5.7 確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn) .6 5.7.1 化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn).6 5.7.2 微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn).7 5.8 取樣計劃.7 5.8.1 取樣點(diǎn)的確定 .7 5.8.2 驗證次數(shù).7 5.9 驗證實施.7 5.10 擬訂驗證周期，修改設(shè)備清潔程序.8 5.11 驗證結(jié)果評定與結(jié)論 .8 6.6. 附件附件.8 8 1. 概述概述 ftk 配液罐是車間配制用設(shè)備，需要用該設(shè)備進(jìn)行配制的產(chǎn)品有 設(shè)備清潔驗證方案 a、b、c、d、e。本設(shè)備有自動清潔裝置，在設(shè)備驗證過程中建立了設(shè)備清潔程序草案 （附件 1） 。 由于 ftk 配液罐需要經(jīng)常換品種生產(chǎn)，

3、為防止出現(xiàn)交叉污染，建立的清潔程序必須能 夠保證按程序清潔后，設(shè)備表面殘余物不超過預(yù)先確定的殘余物限量。 1.1 設(shè)備特性描述設(shè)備特性描述 描述設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、容量、攪拌裝置、加熱裝置、溫度控制裝置、自動清洗裝置等。 1.2 使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品 列出用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對加工過程進(jìn)行簡 單描述。 （附件 2） 2.2. 驗證目的驗證目的 為確認(rèn) ftk 配液罐的清潔程序能夠使設(shè)備清潔后，表面殘余物不超過規(guī)定的殘余物限 量，防止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗證方案，進(jìn)行驗證。 驗證過程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更

4、時，應(yīng)填寫驗證方 案變更申請及批準(zhǔn)書（附件 3） ，報驗證委員會批準(zhǔn)。 3.3. 職責(zé)職責(zé) 3.13.1 驗證委員會驗證委員會 1.負(fù)責(zé)驗證方案的審批。 2.負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。 3.負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。 4.負(fù)責(zé)驗證報告的審批。 5.負(fù)責(zé)發(fā)放驗證證書。 6.負(fù)責(zé)再驗證周期的確認(rèn)。 3.23.2 工程部工程部 1.負(fù)責(zé)組織試驗所需儀器、設(shè)備的驗證。 設(shè)備清潔驗證方案 2.負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。 3.33.3 質(zhì)量部質(zhì)量部 1.負(fù)責(zé)擬訂驗證方案。 2.負(fù)責(zé)驗證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。 3.負(fù)責(zé)取樣及對樣品的檢驗。 4.負(fù)責(zé)收集各項

5、驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗證報告，報驗證 委員會。 3.43.4 生產(chǎn)部生產(chǎn)部 1.負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。 2.負(fù)責(zé)根據(jù)驗證試驗結(jié)果，修改設(shè)備清潔程序。 4.4. 原理原理 本驗證方案選擇最不利清潔條件，對 ftk 配液罐清潔程序進(jìn)行驗證。首先，根據(jù)活性 成分的無顯著影響值（noel，每 60kg 體重的最小有效劑量的 1/40）等參數(shù)，經(jīng)科學(xué)計 算確定各種取樣條件下的殘余物限量；然后，用棉簽擦拭取樣、溶媒?jīng)_洗取樣、最終沖洗水 取樣，對取得的樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗和微生物檢驗，將所得的結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比較。若 檢測結(jié)果均低于殘余物可接收限量，則可證實設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。

6、5.5. 驗證內(nèi)容驗證內(nèi)容 5.15.1 驗證的準(zhǔn)備工作驗證的準(zhǔn)備工作 5.1.15.1.1 驗證所需文件資料驗證所需文件資料 進(jìn)行設(shè)備清潔驗證前，所有與驗證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器應(yīng)進(jìn)行過驗證，儀表、計量器 具等應(yīng)校正合格，檢驗方法經(jīng)驗證證明符合清潔驗證對準(zhǔn)確度、精密度、選擇性的要求，設(shè) 備、儀器等應(yīng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，對驗證試驗的樣品應(yīng)建立相應(yīng)的檢驗操 作規(guī)程。 表 1. 驗證所需的文件資料及存放處 設(shè)備清潔驗證方案 資料名稱編號存放處 將儀器、儀表、量具清單及校正情況記錄于附件 4。 5.1.25.1.2驗證所需的試驗條件驗證所需的試驗條件 列出驗證所需的試驗條件（附件 5）

7、，包括： 1.清潔劑、消毒劑。 2.試劑、試液、對照品等。 3.儀器、器具等。 4.其它條件。 5.25.2參照檢測對象的選擇參照檢測對象的選擇 本驗證方案以活性成分為主要檢測對象，根據(jù)使用本設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的 5 個產(chǎn)品的活性 成分的特性，選擇在水中溶解度最低、活性或毒性較強(qiáng)的活性成分作為參照檢測對象，在 設(shè)備生產(chǎn)該品種結(jié)束后，進(jìn)行清潔驗證。 參照檢測對象選擇與確定表見附件 6。 5.35.3確定最差條件參數(shù)確定最差條件參數(shù) 根據(jù)本設(shè)備及其加工的產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來計算殘余 物限量。參數(shù)名稱、選擇原則見表 2。 表 2. 設(shè)備清潔驗證最差條件參數(shù)選擇 條件參數(shù)名稱選擇原

8、則 活性成分無顯著影響值（noel） （g）選本組產(chǎn)品中的最小值 日服用劑量（ml 或 mg）選本組產(chǎn)品中的最大值 批量（g 或 ml）選本組產(chǎn)品中的最小值 設(shè)備清潔驗證方案 棉簽取樣面積（cm2/棉簽） 25 設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積 （cm2）取實測值 沖洗溶劑體積（ml）取實際用量 確定結(jié)果見附件 7。 5.45.4確定檢驗方法確定檢驗方法 棉簽擦拭、溶媒?jīng)_洗取樣：樣品用 hplc 或靈敏度類似的方法進(jìn)行檢測。 最終沖洗水取樣：樣品用紫外分光光度法進(jìn)行檢測，同時用沖洗用水做空白對照。 微生物取樣：用菌落計數(shù)法進(jìn)行檢測。 5.55.5取樣方法的確定取樣方法的確定 5.5.1化學(xué)驗證取樣

9、化學(xué)驗證取樣 5.5.1.1 棉簽擦拭取樣棉簽擦拭取樣 針對設(shè)備最難清洗的部位進(jìn)行取樣，主要用于評價清潔后活性成分在設(shè)備上可能的殘 留量。 5.5.1.2 溶媒?jīng)_洗取樣溶媒?jīng)_洗取樣 采用對活性成分溶解效果好、安全無毒的溶媒，沖洗設(shè)備內(nèi)表面，評價活性成分在整 個設(shè)備內(nèi)表面（或與物料接觸部位）的潛在殘留量。 5.5.1.3 最終沖洗水取樣最終沖洗水取樣 用最終沖洗用水作為樣品進(jìn)行檢測，評價水溶性成分（包括清潔劑）的潛在殘留量。 5.5.2微生物驗證取樣微生物驗證取樣 微生物取樣在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，應(yīng)與化學(xué)驗證取樣在不同的取樣點(diǎn)取樣。 5.5.2.1 棉簽擦拭法取樣棉簽擦拭法取樣 評價最難清洗部位的

10、微生物污染情況。將無菌棉簽用滅菌生理鹽水潤濕，在最難清洗 部位擦拭取樣。 設(shè)備清潔驗證方案 5.5.2.2 最終沖洗水取樣最終沖洗水取樣 評價整個設(shè)備表面微生物污染情況。用沖洗用水做空白對照，檢測最終沖洗水中的微 生物數(shù)量。 5.6取樣回收率試驗取樣回收率試驗 用參照檢測對象的對照品配制一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，定量涂布于和設(shè)備材質(zhì)相同或類似 的材料表面上，模擬生產(chǎn)實際情況，用確定的取樣方法進(jìn)行取樣、檢測。計算測定結(jié)果與 實際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法應(yīng)至少進(jìn)行 3 次回收率試驗，取計算結(jié)果的 平均值作為取樣方法的回收率。 若不進(jìn)行回收率試驗，則取樣方法的回收率一般取 50% 。 5.75.

11、7確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn)確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn) 5.7.1化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn) 1.參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，按規(guī)定的清潔程序清潔設(shè)備，首先對設(shè)備表面進(jìn)行外觀檢查， 應(yīng)無可見殘留物或殘留物氣味。 2.棉簽擦拭法取樣，每一取樣棉簽最大允許殘留量（g）計算公式為： 3.溶媒?jīng)_洗取樣，每 ml 沖洗溶媒中的最大允許殘留量（g）計算公式為： 4.最終沖洗水取樣：以沖洗用水做對照，用紫外分光光度法進(jìn)行分析，在波長 210360nm 范圍內(nèi)，吸收度應(yīng)不超過 0.03。 5.7.2微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn) 棉 簽 取 樣 法：50 cfu/棉簽 最終沖洗水取樣：25 cfu/ml 設(shè)備清潔驗

12、證方案 5.8 取樣計劃取樣計劃 5.8.1取樣點(diǎn)的確定取樣點(diǎn)的確定 棉簽擦拭法：應(yīng)選擇最難清洗的部位作為取樣點(diǎn)。根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表 面、實際經(jīng)驗判斷設(shè)備最難清洗的部位。 溶媒?jīng)_洗法：將設(shè)備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測樣品。 最終沖洗水：設(shè)備最后一次用水沖洗后，取沖洗水作為檢測樣品，以沖洗用水做空白對 照。 清潔驗證取樣點(diǎn)確認(rèn)表附件 7。 5.8.2驗證次數(shù)驗證次數(shù) 檢測對象所對應(yīng)的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn) 3 批，每批清潔后，均應(yīng)按本驗證方案進(jìn)行驗證。 5.9 驗證實施驗證實施 經(jīng)確定的驗證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按 ftk 配液罐清潔程序（草案）進(jìn)行清潔，記 錄清潔過程。清潔結(jié)束后

13、，按取樣計劃進(jìn)行取樣、檢測，檢測結(jié)果記錄于附件 9。驗證應(yīng)連 續(xù)進(jìn)行 3 次。 5.10擬訂驗證周期，修改設(shè)備清潔程序擬訂驗證周期，修改設(shè)備清潔程序 質(zhì)量部負(fù)責(zé)根據(jù)驗證結(jié)果擬訂驗證周期（附件 10） ，生產(chǎn)部根據(jù)驗證結(jié)果修改設(shè)備清潔 程序，報驗證委員會。 5.115.11驗證結(jié)果評定與結(jié)論驗證結(jié)果評定與結(jié)論 質(zhì)量部負(fù)責(zé)收集各項驗證試驗結(jié)果及評價記錄、修改后的設(shè)備清潔程序，起草驗證報告， 報驗證委員會。 驗證委員會負(fù)責(zé)對驗證結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證證書（附件 11） ， 確認(rèn)設(shè)備清潔程序的驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應(yīng)包括： 1.驗證試驗是否有遺漏？ 2.驗證實施過程中對驗證方案有

14、無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？ 設(shè)備清潔驗證方案 3.驗證記錄是否完整？ 4.驗證試驗結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn) 一步補(bǔ)充試驗？ 6. 附件附件 設(shè)備清潔驗證方案 附件 2. 用用 ftkftk 配液罐生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述配液罐生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述 設(shè)備 編號 設(shè)備 名稱 設(shè)備 型號 所屬 部門 存放 位置 產(chǎn)品 編號 產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分關(guān)鍵工藝條件 確認(rèn) 質(zhì)量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 設(shè)備清潔驗證方案 附件 3. 驗證方案修改申請及批準(zhǔn)書驗證方案修改申請及批準(zhǔn)書 驗證方案 名 稱 驗證方案 編 號 修改內(nèi)容 修改原因 及依據(jù)

15、 修改后方案 起草人 部門經(jīng)理 年 月 日 驗證委員會 審 批 驗證委員會： 年 月 日 設(shè)備清潔驗證方案 附件 4. 驗證所需儀器、儀表、量具驗證所需儀器、儀表、量具 清單及校正情況清單及校正情況 驗證方案 檢測對象 名稱 規(guī)格 型號 系列號 校正 結(jié)果 校正證書 編號 校 正 有效期 確認(rèn) 質(zhì)量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 設(shè)備清潔驗證方案 附件 5. 驗證所需試驗條件驗證所需試驗條件 驗證方案 檢測對象 名稱規(guī)格數(shù)量準(zhǔn)備方法 試 驗 條 件 確認(rèn) 質(zhì)量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 設(shè)備清潔驗證方案 附件 6. 設(shè)備清潔規(guī)程驗證設(shè)備清潔規(guī)程驗證 檢測對象

16、選擇與確定表檢測對象選擇與確定表 名 稱 在水中的溶解 度 （g/100ml） noel （mg/60kg 體重）備注 活性 成分 檢測 對象 選擇 確定 質(zhì)量部： 年 月 日 確認(rèn) 質(zhì)量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 設(shè)備清潔驗證方案 附件 7 . 設(shè)備清潔規(guī)程驗證設(shè)備清潔規(guī)程驗證 最差條件參數(shù)確定表最差條件參數(shù)確定表 設(shè)備 編號 設(shè)備 名稱 設(shè)備 型號 所屬 部門 存放 位置 產(chǎn)品名稱活性成分 noel （mg/60kg 體重） 批量 日服用劑量 （ml/日） 參數(shù)名稱選擇原則單位參數(shù)值 noel（每 60kg 體重） 選最小值 g 批量選最小值g 或 ml 每日服用劑量選

17、最大值ml 或 g 棉簽取樣面積固定值 cm225 設(shè)備內(nèi)表面積取實測值 cm2 沖洗溶劑體積取實際用量 ml 參數(shù) 確定 取樣回收率取實測值或約定值（50%） 確認(rèn) 質(zhì)量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 設(shè)備清潔驗證方案 附件 8. 設(shè)備清潔程序驗證設(shè)備清潔程序驗證 取樣點(diǎn)確定表取樣點(diǎn)確定表 設(shè)備編號設(shè)備名稱 設(shè)備型號所屬部門設(shè)備位置 取樣點(diǎn)編號取樣點(diǎn)位置取樣方法檢驗?zāi)康膫渥?確認(rèn) 質(zhì)量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 附取樣點(diǎn)位置圖 設(shè)備清潔驗證方案 附件 9. 設(shè)備清潔程序驗證設(shè)備清潔程序驗證 檢測結(jié)果記錄檢測結(jié)果記錄 設(shè)備編號設(shè)備名稱 設(shè)備型號所屬部門設(shè)備位

18、置 化學(xué)檢測結(jié)果微生物檢測結(jié)果 檢測項目 外觀檢查 棉簽擦 拭取樣 溶媒?jīng)_洗 取樣 最終沖洗 水取樣 棉簽擦拭 取樣 最終沖洗 水取樣 可接受標(biāo) 準(zhǔn) 無可見殘留 物或氣味 吸收度 0.03 50 cfu/棉 簽 50 cfu/棉 簽 取 樣 點(diǎn) 結(jié)果 評價 質(zhì)量部： 年 月 日 確認(rèn) 質(zhì)量部經(jīng)理： 年 月 日 驗證委員會： 年 月 日 附件 10. 設(shè)備清潔程序驗證周期設(shè)備清潔程序驗證周期 設(shè)備編號設(shè)備名稱 設(shè)備清潔驗證方案 設(shè)備型號設(shè)備位置 清潔程序編號名稱 產(chǎn)品名稱規(guī)格批量 活性成分溶 解度 （g/ml） noel 日服用劑量 使用 該設(shè) 備的 產(chǎn)品 描述 定 期 再驗證 1 次/年 變更 控制 在下列情況下，應(yīng)對本檢驗方法進(jìn)行再驗證： 1. 清潔程序有重要修改，可能會影響清潔效果時； 2. 生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會影響殘余物的可接受限度時； 3. 生產(chǎn)設(shè)備有重大變化； 4. 認(rèn)為有必