糖尿病患者調(diào)脂治療的理想選擇.ppt

1、來適可糖尿病患者調(diào)脂治療的理想選擇,2,糖尿病血脂代謝異常的特點 他汀類藥物循證醫(yī)學證據(jù)匯總 來適可在糖尿病人群中的應用的循證醫(yī)學證據(jù) 來適可卓越的安全性,要點,3,糖尿病-危害人類健康的疾病,糖尿?。―M）是最常見的代謝性疾病, 其中90%以上為 T2DM 據(jù)WHO數(shù)據(jù)，1998年全球糖尿病患病人數(shù)為1.35億，2000 年為1.6億。到2004年這一數(shù)字將達到2.4億，并以每年10% 的速度增長。 中國是糖尿病大國，患病總?cè)藬?shù)達 0.4億。并且每年以超過10%的速率增長，即每年新增150萬糖尿病人群。,China Pharmaceutical Commerce Association, M

2、arch 2002,4,Adapted from National Diabetes data group (U.S) . Diabetes in America/National Data Group 2ne Ed Bethesda, MD : NIH,NI of diabetes and digestive and kidney diseases, 1995. NIH publication N 95-1468,糖尿病患者中約有65死于心血管疾病,40%,15%,13%,13%,10%,4%,5%,5,NCEP ATP- 明確提出,糖尿病視為CHD等危癥 糖尿病屬于“第一類危險因子” 糖尿

3、病患者10年內(nèi)患CHD的概率 20%,6,糖尿病的綜合治療,降糖,調(diào)脂,降壓,7,糖尿病致動脈粥樣硬化性的特點,糖尿病患者的血脂代謝異常導致動脈粥樣硬化性疾病的原因，并且血脂代謝異常顯著加劇了動脈粥樣硬化疾病的進展和， 顯著增加CHD危險： 低 HDL C LDL-C的絕對水平?jīng)]有顯著的增高，然而，LDL顆粒的結(jié)構(gòu)被修飾了小而致密的LDL更具致動脈粥樣硬化性 高甘油三酯,Slide Source- Adapted form LipidsOnline ,2型糖尿病患者發(fā)生血管事件的主要原因是HDL-C降低, 而非LDL-C的升高,8,糖尿病患者HDL的變化

4、,Framminghan研究表明:糖尿病患者HDL降低是非糖尿病的兩倍以上 在HDL亞組中，大而低密的HDL2對心臟的保護作用要強于小而密的HDL3。在糖尿病時伴隨著HDL亞組的變化即HDL2明顯減少,9,LDL-C 水平“正?！?的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 顆粒具有更強的致動脈粥樣硬化性,糖尿病,LDL 顆粒,LDL-C 水平正常, 但是:,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 顆粒,LDL 顆粒數(shù)目 apoB 濃度,低,冠心病危險,高,小而密的LDL結(jié)合更多的 apoB,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipid

5、ol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,10,因此對于糖尿病患者調(diào)脂治療更應針對 “致動脈粥樣硬化血脂譜”,高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）降低 小而密LDLC比例增高 甘油三酯升高（TG）,11,糖尿病患者的特點,已經(jīng)存在微血管和大血管的病變 有腎臟功能的損害/異常 治療以聯(lián)合用藥為主,12,理想的調(diào)脂藥物,全面干預糖尿病患者的血脂譜 升高HDL-C 降低小而致密的LDL-C 有效降低心血管事件

6、 安全： 極少發(fā)生藥物間相互作用 肌酶升高及肌肉癥狀發(fā)生率低,13,循證醫(yī)學已充分證明他汀類藥物在糖尿病患者的有效性和安全性,14,Resource: Ballantyne C et al. Clin Ther 2001; 23: 177192 Ballantyne et al. 2001,來適可對各類高血脂患者均有較好的療效,氟伐他汀 80mg和阿托伐他汀20mg治療對2型糖尿病和血清HDL低水平患者代謝性的影響：4個月的前瞻性、開放標簽、隨機、盲法終點（PROBE）試驗,Bevilaqua Maruizio et al. Current Therapeutic Research Vol 6

7、5, N 4 July / August 2004.,Metabolic Effects of Fluvastatin Extended Release 80mg and Atovastatin 20mg in Patients with High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: A 4-Month, Prospective, Open-Label, Randomized, Blinded-End Point (Probe) Trial,16,試驗設(shè)計: 患者和方法,飲食導入,4 周,阿托伐他汀20mg,氟伐他汀 80mg,12 周,PROBE

8、設(shè)計: 盲法終點分析,17,血清脂質(zhì)和載脂蛋白的基線值及治療3個月后的變化,與基線相比p 0.01 # 與阿托伐他汀相比p 0.01 *與基線相比p 0.05 versus baseline.,18,來適可 80mg與阿托伐他汀20mg相比在降低LDL-C水平無差異,(n= 50),(n= 50),p 0.01,19,來適可 80mg比阿托伐他汀20mg顯著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,氟伐他汀80 mg(n= 50),阿托伐他汀 20 mg(n= 50),與阿托伐他汀相比，p0.01,20,結(jié)果,無論是氟伐他汀80mg還是阿托伐他汀20mg治療，平均血清LDL-C和apoB水平

9、都達到了靶目標(LDL-C 50 mg/dL ；與之相比，阿托伐他汀組則沒有,治療伴有中等程度高甘油三酯血癥( 200 mg/dL)和低水平HDL-C ( 50 mg/dL)的糖尿病患者，氟伐他汀較阿托伐他汀更有效，雖然二者在LDL-C、甘油三酯和Apo B-1方面顯示了相似的療效。,21,來適可改善糖尿病高血脂癥患者的血脂水平，特別是能夠降低在2型糖尿病中升高的那些LDL亞組分-小而致密的LDL 治療2型糖尿病患者，來適可的抗動脈粥樣硬化作用超過了降低LDL-C和甘油三酯本身所能帶來的預期效果,結(jié)論: 來適可 80mg比阿托伐他汀20mg顯著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,22,

10、氟伐他汀對2型糖尿病患者低密度脂蛋白（LDL）亞組分的影響： 基線LDL特點決定特定的作用機制,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wieland H, Mrz W. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USA,23,結(jié)果,0

11、,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,28%,密度,密度,ApoB (mg/dL),安慰劑（n=39）,基線,氟伐他汀（n=31）,基線,8周,8周,來適可顯著降低2型糖尿病患者 小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亞組分,24,與安慰劑相比，來適可 80 mg治療顯著降低小而致密的LDL達 28% (p=0.001) 來適可 80 mg治療顯著降低總膽固醇達23%， 降低LDL-膽固醇達 29% ，降低甘油三酯達 18% 來適可 80 mg治療同樣顯

12、著升高HDL-C水平，基線甘油三酯300 mg/dL的患者HDL-膽固醇升高達 8.7%，基線HDL-膽固醇35 mg/dL的患者升高達 17.5%,來適可對2型糖尿病患者的調(diào)脂治療 是針對“致動脈粥樣硬化血脂譜”的治療,25,結(jié)果 在安慰劑治療組患者中，伴有糖尿病者MACE發(fā)生的危險幾乎增加了2倍 (RR, 1.78 95% CI, 1.20-2,64; p=0.0045) 相反，接受氟伐他汀治療的糖尿病患者MACE發(fā)生的危險與非糖尿病患者無明顯區(qū)別 氟伐他汀降低糖尿病患者MACE發(fā)生的危險47 (p=0.0088),糖尿病人群在來適可干預預防研究(LIPS),26,LIPS研究:糖尿病與非

13、糖尿病患者無MACE生存Kaplan-Meier 曲線,47%,氟伐他汀降低糖尿病患者MACE發(fā)生的危險47,p=0.0088,27,Resources: Serruys P et al. JAMA 2002;287:32153222 (LIPS) Arampatzis C et al. Am Heart J 2004; in press (LIPS, diabetes patients) Sever P et al. Lancet 2003;361:11491158 (ASCOT) Shepherd J et al. Lancet 2002;360:16231630 (PROSPER),來適

14、可 80 mg顯著降低糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險性達 47% (Serruys et al. 2002),來適可顯著降低糖尿病患者的心血管事件,28,總結(jié),來適可全面干預糖尿病患者的血脂譜 顯著升高HDL-C 降低小而致密的LDL-C 來適可顯著降低糖尿病患者心血管事件的風險,絕大多數(shù)糖尿病患者由于合并多種疾病，所以需要聯(lián)合使用藥物,獨特的代謝途徑確保來適可極少發(fā)生藥物間相互作用,與其他通過CYP3A4 代謝的他汀類藥物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，來適可與臨床常用藥物聯(lián)合應用時很少發(fā)生藥物間相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;1

15、63:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,與CYP 450 3A4 相互作用的常用藥物 心血管藥物 (華法令，鈣離子拮抗劑， 氯吡格雷，貝特類，地高辛，煙酸) 抗菌藥 (克拉霉素、紅霉素) 抗哮喘藥物 (茶堿) 免疫抑制劑 (環(huán)孢素) 胃腸道藥物 (奧美拉唑 ),辛伐他汀 阿托伐他汀,來適可,不良反應,藥物積聚,來適可的途徑,較危險的途徑,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,FDA：來適可發(fā)生藥物間相互作用的危險最低,半數(shù)以上的他汀相關(guān)性橫紋肌溶解與合用藥物間的相互作用有關(guān)(Thompson et al. 2

16、003),Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,FDA：來適可致死性肌溶解的報道率最低 1,發(fā)生率2 (每100萬張?zhí)幏?,處方量 (百萬),致死性肌溶解 1,獲準日期,洛伐他汀,來適可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540,1 F

17、DA 不良事件報告系統(tǒng) 2001年6月前的數(shù)據(jù). 2 以處方數(shù)為計量。報告的數(shù)字并非事件的發(fā)生率。,來適可 治療組肌酸激酶的發(fā)生率與安慰劑相似,0.9,0.8,0.3,0.2,0.3,1.0,0.2,0.0,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,肌酸激酶升高發(fā)生率（）,5 x ULN,10 x ULN,* 與安慰劑相比P 0.05,*,*,安慰劑 (n = 2323),來適可 20 mg (n = 2590),來適可 40 mg (n = 4369),來適可 XL 80 mg (n = 1724),Benghozi R, et al. Am J Cardiol. 2002;89:231-233,即使來適可與貝特類藥物合用肌酸激酶升高的發(fā)生率與安慰劑相似,Farnier M et al. Am J Cardiol 2003;91:238240,*各治療組間肌酸激酶升高大于5倍正常上限的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異 (P = 0.7314). 各治療組間的差異不具有統(tǒng)計學意義 (P = 0.5603).,即使在發(fā)生肌肉不良反應的高危人群中，來適