妊娠期糖尿病的治療

1、眾所周知妊娠期糖尿病是一種嚴(yán)重疾病，如果不能恰當(dāng)診治可危及母嬰雙方的健康。曾在宮內(nèi)暴露于高血糖的新生兒，不僅出生體重過大的風(fēng)險增加，還可繼續(xù)發(fā)展為兒童期、成年后肥胖，同時也面臨更高的糖尿病風(fēng)險。各個種族的妊娠期糖尿病發(fā)病率均呈上升趨勢?？屏_拉多州原本歷來是美國肥胖率最低的州，該州的妊娠期糖尿病發(fā)病率卻在19942002年期間翻倍，且各種族人群的發(fā)病率均顯著增加(Diabetes Care 2005;28:579-84)。這種現(xiàn)象正在全球各地出現(xiàn)。數(shù)年之前，我們還在寬慰妊娠期糖尿病患者不必太擔(dān)心，分娩之后可能就沒事了。但之后我們得知，妊娠期糖尿病是發(fā)生2型糖尿病的一個征兆，實際上多數(shù)妊娠期糖尿病

2、患者會在5年內(nèi)罹患糖尿病。近十年來，臨床研究人員集中探討了胎兒面臨的風(fēng)險。D. Dabelea醫(yī)生及其同事在Pima印第安人群中研究比較了在母親罹患糖尿病對胎兒的影響。結(jié)果顯示，在母親患糖尿病之后出生的孩子，青春期發(fā)生肥胖的幾率比在母親患病前出生的同胞增加近1倍。這表明，即使飲食和基因庫(父母親相同)一致，宮內(nèi)環(huán)境的不同仍可導(dǎo)致青春期健康預(yù)后產(chǎn)生巨大差異(Diabetes 2000;49:2208-11)。包括這項研究在內(nèi)的大量證據(jù)顯示，宮內(nèi)暴露于高血糖可導(dǎo)致胎兒脂肪累積，雖然這些脂肪可能在幼兒期消失，但宮內(nèi)暴露仍能增加成年后肥胖風(fēng)險。2項隨機(jī)對照臨床試驗顯示，妊娠期糖尿病患者控制血糖可降低新

3、生兒肥胖風(fēng)險，理論上應(yīng)可改善青春期和成年期的健康水平。這2項試驗分別是“澳大利亞孕婦碳水化合物不耐受研究” (N. Engl. J. Med. 2005;352:2477-86)和之后數(shù)年發(fā)表的由Mark B. Landon醫(yī)生及其同事開展的研究(N. Engl. J. Med. 2009; 361:1339-48)。治療妊娠期糖尿病和有效控制血糖，因此已成為產(chǎn)科實踐的核心內(nèi)容之一。調(diào)整飲食在Landon醫(yī)生的里程碑式研究中，隨機(jī)分配至治療組的孕婦中90%以上僅需接受飲食和血糖控制方面的指導(dǎo)，僅有不足10%還需要使用胰島素。雖然這一結(jié)果令人振奮，但我們?nèi)孕枳⒁獗O(jiān)測飲食指導(dǎo)的效果，及早確定飲食治

4、療不足以控制病情的患者。我們在發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病方面也需要更機(jī)警，原因在于胎兒脂肪增加的高峰期在孕3234左右，而妊娠期糖尿病的診斷時間通常是在孕28周，通?；颊咭皆?031周時才開始接受血糖檢查和飲食調(diào)整。如果等到孕3435周才對治療方法進(jìn)行調(diào)整加用口服降糖藥物或胰島素，胎兒實際上已經(jīng)開始累積體脂。假如能提前到孕26周時診斷妊娠期糖尿病，并盡早給予飲食指導(dǎo)，就可能避免這種尷尬。我們建議，如果在調(diào)整飲食2周后仍有1/3的血糖檢測值異常，就應(yīng)改用藥物治療。根據(jù)我們的經(jīng)驗，多數(shù)患者能夠理解這一做法。鑒于Landon醫(yī)生的研究主要納入僅患有輕度葡萄糖不耐受的女性，所以我們在實踐中運(yùn)用飲食療法的效果很

5、可能不如該研究的結(jié)果。例如，在我供職的醫(yī)院，單純飲食治療只能使60%70%的患者達(dá)到良好的血糖控制水平。優(yōu)降糖的相關(guān)研究飲食治療失敗后的藥物治療已不再僅限于胰島素。胰島素仍是一線治療的選項之一，并且對于其他藥物不能使血糖達(dá)標(biāo)的患者而言是必要的輔助治療。胰島素不會透過胎盤，而且研究提示其可能通過使胰島細(xì)胞“休息”而產(chǎn)生收益。而且有短效、中效、長效的多種胰島素可供選擇，可以使治療非常個體化。但胰島素并不是妊娠期糖尿病的理想治療。很多患者覺得它使用不便，而且很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)并不能很好地指導(dǎo)患者自行注射胰島素。一些患者及其家屬甚至對胰島素治療感到恐怖。優(yōu)降糖這種口服降糖藥物在妊娠期糖尿病人群中的應(yīng)用已逐漸

6、普遍，相關(guān)研究也已較為深入。十多年前，由于擔(dān)心導(dǎo)致新生兒發(fā)生持續(xù)且嚴(yán)重的低血糖，妊娠期糖尿病患者很少使用磺脲類藥物。當(dāng)時人們也懷疑，優(yōu)降糖能否有效控制這類患者的餐后血糖峰值且避免低血糖。在非妊娠人群中，優(yōu)降糖的用法一直是每日2次，使用1個月后患者的代謝被激活，該藥半衰期延長，藥效可持續(xù)12 h。而在妊娠人群中則不是這樣：患者只使用較短時間因而可能無法使代謝激活，孕婦的代謝特點也使得其在近中午、傍晚和凌晨34點時容易發(fā)生低血糖。Oded Langer醫(yī)生及其同事的隨機(jī)臨床試驗改變了這一狀況。該試驗納入404例妊娠期糖尿病患者，使用優(yōu)降糖或胰島素，結(jié)果顯示兩組患者預(yù)后相似：平均出生體重?zé)o差異，大于

7、胎齡兒、巨大兒、胎兒畸形和新生兒低血糖發(fā)生率均相似。而胰島素組孕婦癥狀性低血糖發(fā)生率顯著高于優(yōu)降糖組：20% vs. 2%(N. Engl. J. Med. 2000;343:1134-8)。該研究中使用的優(yōu)降糖劑量逐周遞增，最大達(dá)20 mg/d，每日服藥2次。胰島素給藥采用普通NPH(中效胰島素，作用持續(xù)612 h)和普通TID(作用持續(xù)24 h)的標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化流程。此后，大量的回顧性或病例對照研究進(jìn)一步證實，優(yōu)降糖是胰島素的有效替代治療藥物，且對胎兒無害、使用方便。2007年，第5屆妊娠期糖尿病國際工作組會議總結(jié)稱，對于妊娠期糖尿病患者，優(yōu)降糖是胰島素的合理替代品(Diabetes Care

8、2007;30:S251-60)。我們還知道，與第一代磺脲類藥物能自由通過胎盤不同，優(yōu)降糖99.8%與蛋白結(jié)合因而僅能微量穿過胎盤。理論上，優(yōu)降糖只有一個潛在問題：由于該藥通過刺激母體胰腺生成胰島素，因而可能加重胰腺負(fù)擔(dān)，加快病情進(jìn)展為顯性糖尿病。肥胖的和開始妊娠時已有明顯胰島素抵抗的女性胰腺負(fù)擔(dān)更重，因此優(yōu)降糖的適用性可能不佳。雖然尚無試驗證據(jù)證實這一點，但我們?nèi)孕杈?。?yōu)降糖的實際應(yīng)用與非妊娠者不同，優(yōu)降糖在孕婦服藥后約2.5 h達(dá)到活性峰值，加之服藥時間較短、妊娠期腎清除和代謝增強(qiáng)，因而藥效僅能維持68 h。由于餐后6090 min血糖達(dá)到峰值，我們指導(dǎo)患者在進(jìn)餐前1 h服用優(yōu)降糖。通常

9、，在早餐前1 h服1次優(yōu)降糖即可控制早餐和中餐后的血糖，而晚餐前1 h需再服1次。為了有效控制空腹血糖，如果有必要，我們會指導(dǎo)患者在晚上10點至午夜期間服用1次優(yōu)降糖，療效可維持至清晨。如果與胰島素聯(lián)用，則必須嚴(yán)密檢測血糖以確定優(yōu)降糖的合理劑量，以及達(dá)到優(yōu)降糖活性與正餐、零食之間的平衡。應(yīng)每周分析患者的血糖特征，以確?？崭寡堑陀?0 ml/dl、餐后血糖低于130 mg/dl并預(yù)防母體低血糖。我們不僅要注意血糖水平升高的時段，還需警惕劑量重疊。例如，如果為了糾正午餐后高血糖而在午餐前給藥，下午45點就可能出現(xiàn)低血糖，其活性時間與早晨給藥的活性末段發(fā)生了重疊?；颊咴谝装l(fā)生低血糖的時段應(yīng)隨時做好

10、準(zhǔn)備，包括備好糖果、果汁或食品，以及時糾正低血糖。如果在服用優(yōu)降糖1520 mg/d的情況下仍有超過30%的血糖讀數(shù)超標(biāo)，就應(yīng)加用胰島素。二甲雙胍是選擇之一作為婦產(chǎn)科醫(yī)生，根據(jù)治療多囊卵巢綜合征(PCOS)患者不孕的經(jīng)驗，我們認(rèn)為二甲雙胍是可治療妊娠期糖尿病的另一種口服降糖藥物。二甲雙胍常被用于改善PCOS患者的排卵。這類患者均有明顯的胰島素抵抗，并且易發(fā)生妊娠期糖尿病。雖然二甲雙胍可透過胎盤，但大量研究顯示在服用該藥期間懷孕的女性，其子女的出生異常風(fēng)險并不增加。近十年前的一項研究顯示，懷孕后停用二甲雙胍的女性31%發(fā)生妊娠期糖尿病，而繼續(xù)服藥者僅3%發(fā)病(Fertil. Steril. 20

11、02;77:520-5)。與優(yōu)降糖相比，二甲雙胍還有作用機(jī)制方面的優(yōu)勢，因為其直接作用于妊娠期糖尿病的根源：二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，而妊娠期糖尿病的根源在于胰島素抵抗或不敏感。2008年J.A. Rowan醫(yī)生發(fā)表的一項隨機(jī)試驗納入700余例患者，給予胰島素或二甲雙胍治療，結(jié)果母親和新生兒的預(yù)后均無明顯差異(N. Engl J. Med. 2008;358:2003-15)。不過，在Langer醫(yī)生的研究中，優(yōu)降糖組4%的患者最終需加用胰島素(其他研究中為10%20%)，而二甲雙胍組47%的患者需加用胰島素方可控制住血糖。實際上，不少研究顯示，二甲雙胍治療妊娠期糖尿病的失敗率較高，30%50%的患者需加用胰島素。然而另一方面，患者通常更傾向于首先選用二甲雙胍而非胰島素。當(dāng)患者在優(yōu)降糖和二甲雙胍之間