林可霉素及其他抗生素.ppt

1、林可霉素及其他抗生素,晏晨陽(yáng),林可霉素及克林霉素,林可霉素,克林霉素,抗菌譜,抗菌譜：較窄 作用強(qiáng)：G+球菌、厭氧菌 、敏感的 G+桿菌、 無(wú)效： G-桿菌、支原體,抗菌機(jī)制,與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 紅霉素 拮抗作用,體內(nèi)過(guò)程,克林霉素較林可霉素口服吸收完全，生物 利用度高，菌群作用強(qiáng)，不受食物影響。 分布全身組織和體液，骨組織濃度更高， 能通過(guò)胎盤(pán)和乳汁，炎癥時(shí)腦脊液中可達(dá)有 效治療濃度。 克林霉素在腸道中的作用可持續(xù)5天,臨床應(yīng)用,厭氧菌等引起的口腔、腹腔、婦科的感 染； 需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、 膽道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等。 金葡菌引起

2、的骨髓炎為首選藥。,不良反應(yīng),消化系統(tǒng)反應(yīng)：引起惡心、嘔吐 過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、多形性紅斑 長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)菌群失調(diào)，偽膜性腸炎 肝功損害：引起黃疸、高膽紅素血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高 血液系統(tǒng)：引起血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少,其他抗生素,萬(wàn)古霉素簡(jiǎn)介,是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然抗生素 是第一個(gè)臨床應(yīng)用的糖肽類(lèi)抗生素,也是糖肽類(lèi)抗生素的代表藥物 有50年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),是治療MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌)感染的一線用藥 迄今國(guó)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的葡萄球菌,抗菌譜,對(duì)絕大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌有很好的體外抗菌活性，包括： 葡萄球菌屬 鏈球菌屬 腸球菌屬 革蘭陽(yáng)性桿菌 棒狀桿菌 厭氧菌 艱難梭菌 對(duì)革蘭陰

3、性菌沒(méi)有活性,抗菌素作用機(jī)制,穩(wěn)可信屬快效殺菌劑 穩(wěn)可信具有三重作用機(jī)制 1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽鏈合成的第二步 與五肽末端氨基酸分子結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽交叉連接 轉(zhuǎn)糖作用發(fā)生障礙 2. 影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性 3. 抑制細(xì)菌孢漿中RNA的合成,藥代動(dòng)力學(xué),原型經(jīng)腎臟排泄，體內(nèi)幾乎不代謝 腎小球?yàn)V過(guò)：90% 80%-90%的藥物在24h內(nèi)排泄于尿中 血清蛋白結(jié)合率：55% 平均消除半衰期：4-6h,不良反應(yīng),與輸注速率相關(guān)的不良反應(yīng) 80ug/ml） 耳鳴、眩暈、高頻聽(tīng)力喪失、會(huì)話聽(tīng)力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟(jì)失調(diào) 常用方案未見(jiàn)血濃80ug/ml，故耳毒性罕見(jiàn) 腎毒性 谷濃

4、15ug/ml：腎損害發(fā)生率增高 但評(píng)價(jià)腎損害時(shí)需考慮低血癥及其它藥物引起的腎毒性 為可逆性，通常為一過(guò)性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/ml 與氨基糖苷腎毒性相比，穩(wěn)可信腎毒性潛在可能性較低,國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素始終保持100%敏感率,1998-2006全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果,1、李家泰, Allan J Weinstein, 楊敏等. 中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001;81(1):8-16 2-7. 國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總結(jié),RESIST研究中3100株耐甲氧西林葡萄球菌對(duì)12種抗生素的耐藥率,RESIST研究中207株甲氧西林敏感葡萄球菌對(duì)12種抗生素的耐藥率,

5、RESIST研究的結(jié)論,3307株葡萄球菌中： 除一株MRCNS，所有菌株對(duì)萬(wàn)古霉素保持100%敏感 無(wú)論對(duì)甲氧西林耐藥還是對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌對(duì)替考拉寧存在不同程度耐藥，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌 MRCNS對(duì)替考拉寧的耐藥性高，其中耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)對(duì)替考拉寧的耐藥率高達(dá)48.2% 對(duì)甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌(MSSH)對(duì)替考拉寧的耐藥率達(dá)38.5%,利奈唑胺耐藥情況,利奈唑胺上市不久就發(fā)生耐藥的報(bào)道 總體來(lái)說(shuō),利奈唑胺對(duì)于葡萄球菌和腸球菌保持較高的抗菌活性,報(bào)導(dǎo)的耐藥菌株多為腸球菌,也有少數(shù)關(guān)于利奈唑胺對(duì)葡萄球菌不敏感的報(bào)導(dǎo)。8,臨床適應(yīng)癥,適用于耐甲氧西林金黃色

6、葡萄球菌(MRSA)及其他細(xì)菌所致的感染： 敗血癥 感染性心內(nèi)膜炎 骨髓炎 關(guān)節(jié)炎 灼傷、手術(shù)創(chuàng)傷等淺表性繼發(fā)感染 肺炎 肺膿腫 膿胸 腹膜炎 腦膜炎,萬(wàn)古霉素治療金葡菌菌血癥和心內(nèi)膜炎的臨床療效,9 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16 Ann Int Med 97:344,

7、替考拉寧治療重癥感染的療效,17 J Infect Dis 1987;155(2):187-91 18 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-7,替考拉寧治療金葡菌 心內(nèi)膜炎的療效,20 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 Antimicrob Agents S1 24 ICC 1993, Abstract 1223,萬(wàn)古霉素和替考拉寧的療效比較,同屬于糖肽類(lèi)抗生素，具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌譜 替考拉寧臨床使用少，但金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌

8、對(duì)替考拉寧更易產(chǎn)生耐藥 替考拉寧較高的蛋白結(jié)合率（90-97%) ,使感染部位無(wú)法達(dá)到有效的的藥物濃度，導(dǎo)致對(duì)嚴(yán)重感染療效不確切，需加大劑量 替考拉寧常規(guī)劑量臨床療效不理想（尤其在心內(nèi)膜炎），加大劑量往往導(dǎo)致副反應(yīng)增加 大量研究表明，穩(wěn)可信與替考拉寧在引起皮疹，腎功能障礙等副反應(yīng)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但替考拉寧引起的血小板減少癥的發(fā)生率顯著高于穩(wěn)可信 對(duì)葡萄球菌和腸球菌的MIC值仍然有明顯的優(yōu)勢(shì),萬(wàn)古霉素和利奈唑胺治療院內(nèi)肺炎療效相當(dāng),在利奈唑胺提交給FDA的臨床報(bào)告中詳細(xì)描述了治療醫(yī)院內(nèi)肺炎的臨床研究.該研究用萬(wàn)古霉素和利奈唑胺進(jìn)行對(duì)照顯示萬(wàn)古霉素可評(píng)價(jià)臨床療效為60%,利奈唑胺可評(píng)價(jià)臨床療效5

9、7%,安 全 性,萬(wàn)古霉素和替考拉寧安全性的比較,萬(wàn)古霉素和利奈唑胺安全性的比較,高純度的萬(wàn)古霉素具有良好的安全性,由于萬(wàn)古霉素制劑的純度顯著提高，目前臨床大量應(yīng)用萬(wàn)古霉素，證實(shí)其腎毒性很少見(jiàn),包括調(diào)整劑量后用于腎功能受損的病人，同時(shí)萬(wàn)古霉素的腎毒性具有可逆性。而有數(shù)據(jù)表明，利奈唑胺引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)血小板減少的病例高達(dá)35%,在腎功能損傷的病人應(yīng)用利奈唑胺引起的血小板減少達(dá)65%, 。,利奈唑胺引起骨髓抑制的機(jī)制,可能有兩個(gè)不同的機(jī)制 氯霉素樣骨髓抑制導(dǎo)致貧血 免疫介導(dǎo)的作用導(dǎo)致血小板減少,美國(guó)FDA多次對(duì)利奈唑胺發(fā)出警告,2005年向輝瑞公司發(fā)出警告信 指出其廣告和宣傳材料夸大其詞，暗示比

10、對(duì)照藥萬(wàn)古霉素效果好，實(shí)際并無(wú)證據(jù) 沒(méi)有明確指出利奈唑胺有骨髓抑制、乳酸酸中毒和無(wú)羥色胺綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng) 擅自擴(kuò)大適應(yīng)癥，應(yīng)明確利奈唑胺只能用于規(guī)定情況下治療肺炎和皮膚感染 2007年FDA向醫(yī)生發(fā)出警告 治療導(dǎo)管相關(guān)感染的研究表明利奈唑胺治療首次用藥后84天內(nèi)的死亡率21.5%(78/363)，而對(duì)照組為 16.0%(58/363)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，要求停止用于治療導(dǎo)管相關(guān)感染,治 療 指 南,治療指南：耐甲氧西林葡萄球菌,治療指南：耐青霉素的肺炎鏈球菌,衛(wèi)生部關(guān)于加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知,耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率高的醫(yī)療機(jī)構(gòu),如果進(jìn)行異物植入手術(shù)(如人工瓣膜植入,永久性心臟起博

11、器放置,人工關(guān)節(jié)置換等),可選用萬(wàn)古霉素預(yù)防感染.,總 結(jié),萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧分子結(jié)構(gòu)比較,萬(wàn)古霉素是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然抗生素,屬糖肽類(lèi)抗生素. 利奈唑胺是人工合成的抗菌藥,屬于噁唑烷酮類(lèi)抗生素. 替考拉寧是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素,屬于糖肽類(lèi)抗生素,萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧抗菌譜比較,萬(wàn)古霉素、替考拉寧和利奈唑胺的抗菌譜相似，都是窄譜抗生素，治療革蘭陽(yáng)性菌感染 金葡菌，包括MRSA 鏈球菌，包括PRSP 凝固酶陰性葡萄球菌，包括MRCNS 腸球菌，有少數(shù)耐藥菌株,萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧適應(yīng)癥的比較,穩(wěn)可信是治療導(dǎo)管相關(guān)血源性感染的標(biāo)準(zhǔn)治療,萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和替考拉寧耐藥問(wèn)題比較,萬(wàn)古霉素應(yīng)用50年國(guó)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)葡萄球菌和鏈球菌耐藥，國(guó)內(nèi)腸球菌的耐藥率也很低 替考拉寧臨床上有部分葡萄球菌和腸球菌耐藥 利奈唑胺剛上市不久就發(fā)現(xiàn)臨床有耐藥菌