思爾明治療腦血管疾病伴發(fā)精神障礙

1、思爾明治療腦血管疾病伴發(fā)精神障礙,朱榮申 上海市第十人民醫(yī)院精神科 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神醫(yī)學(xué)系,目錄,1 思爾明概況 2 思爾明藥理作用 3 腦血管疾病伴發(fā)精神障礙 4 思爾明治療腦血管疾病伴發(fā)精神障礙循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 5 個(gè)案 6 問題與思考 7 小結(jié),1. 思爾明概況,非洲 埃及 毛里求斯,思爾明目前已在全球55個(gè)國家及地區(qū)上市,歐洲 奧地利 白俄羅斯 保加利亞 捷克 法國 希臘 塞爾維亞 匈牙利 意大利 西班牙 拉脫維亞 立陶宛 土耳其 摩爾多瓦 波蘭 烏克蘭 葡萄牙 羅馬尼亞 俄羅斯,拉丁美洲 阿根廷 玻利維亞 巴西 智利 墨西哥 巴拿馬 多米尼加 厄瓜多爾 薩爾瓦多 尼加拉瓜 委內(nèi)瑞拉 哥

2、斯達(dá)黎加,亞洲 中國 阿塞拜疆 沙特阿拉伯 巴林 柬埔寨 哈薩克斯坦 格魯吉亞 日本 約旦 香港 科威特 黎巴嫩 澳門 緬甸 阿曼 菲律賓 卡塔爾 泰國 亞美尼亞 泰國 烏茲別克斯坦 阿拉伯聯(lián)合酋長國 臺(tái)灣,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-552,思爾明在歐洲各國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,2. 思爾明藥理作用,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思爾明獨(dú)

3、特的受體作用機(jī)制,1思爾明與1腎上腺素受體的高親和力臨床意義:擴(kuò)張血管，增加血流量，降低血管阻力,思爾明三重藥理作用，全面改善腦功能,改善腦循環(huán),促進(jìn)腦代謝,保護(hù)神經(jīng)元,思爾明三重藥理作用，全面改善腦功能,改善腦循環(huán)促進(jìn)腦代謝保護(hù)神經(jīng)元,思爾明改善腦循環(huán)機(jī)理,增加腦血流量,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,降低血管阻力,增加紅細(xì)胞 變形能力,抑制血小板聚集,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52 Boismare F,Clin Exp Pharmac

4、ol Physiol. 1980 Mar-Apr;7(2):105-12,外周血管阻力(達(dá)因/秒/厘米-5,分鐘,思爾明(5mg,iv.)的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)圖例,思爾明顯著降低外周血管阻力，血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)明顯,健康青年(10人/組)參與的關(guān)于思爾明的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),P0.01,思爾明改善腦循環(huán),Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52 李飛.中國新藥與臨床雜志.2000;(4):261-263,思爾明聯(lián)合丹參治療腦梗死顯著增加患者腦血流量,腦血流量變化值(ml/100g1min,治療15d后腦梗死患者腦血流量變化,P

5、0. 01 vs. 基線 ， P 0.01 vs. 丹參組,思爾明改善腦循環(huán),P0.05 vs.基線； P0.001 vs.基線,Nagakawa Y,et al. Arzneimittelforschung. 1990 Aug;40(8):862-4,思爾明顯著抑制膠原、花生四烯酸、凝血酶原活性因子介導(dǎo)的血小板聚集作用,思爾明改善腦循環(huán),口服思爾明5mg/tid (8周)對(duì)老年腦梗塞患者(n=11)血小板聚集作用的影響,時(shí)間(s,容積(ml,Nagakawa Y, Arzneimittelforschung. 1990 Aug;40(8):862-4,紅細(xì)胞通過2ml血液所需時(shí)間,紅細(xì)胞2秒

6、所通過的容量,P0.05 vs.基線； P0.001 vs.基線,口服思爾明5mg/tid (8周)對(duì)老年腦梗塞患者(n=11)紅細(xì)胞變形能力的影響,思爾明改善腦循環(huán),思爾明顯著增強(qiáng)老年腦?；颊叩募t細(xì)胞變形能力,思爾明改善腦循環(huán),腦缺血抑郁患者使用思爾明后腦血流量增加,Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94,給藥前99mTc-HMPAO SPECT顯示流向額葉和頂葉的血流量較少,給藥后99mTc-HMPAO SPECT顯示大腦皮質(zhì)區(qū)血流量增加,思爾明三重藥理作用，全面改善腦功能,改善腦循環(huán)促進(jìn)腦代謝保護(hù)神經(jīng)元,思爾明促進(jìn)腦代謝機(jī)理,增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)

7、轉(zhuǎn)化,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,增強(qiáng)大腦能量代謝,Ach釋放量(pmol/30min,Carfagna N, et al. Neurosci Lett;1 995;3;195-198,思爾明促進(jìn)腦代謝,思爾明對(duì)大鼠大腦海馬區(qū)乙酰膽堿遞質(zhì)的影響,P 0.01,P 0.01,隨著年齡增加，老年大鼠較年輕大鼠大腦乙酰膽堿水平顯著降低，思爾明顯著提高老年大鼠大腦乙酰膽堿水平，而對(duì)年輕大鼠無影響,思爾明促進(jìn)腦代謝,中年大鼠多巴胺代謝產(chǎn)物,二羥苯乙酸,3-甲氧-4-羥基苯乙酸,3-甲氧-4-羥基苯乙酸,二羥苯乙酸,老年大鼠

8、多巴胺代謝產(chǎn)物,與基值的比值,思爾明與二氫麥角堿對(duì)照試驗(yàn)對(duì)大鼠多巴胺代謝的影響,思爾明顯著提高多巴胺代謝產(chǎn)物水平,Moretti A,et al. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1988 Jul-Aug;294:33-45,P 0.01 vs.基線值,成年大鼠,老年大鼠,思爾明對(duì)大鼠腦組織中來源于氨基酸的1-13C葡萄糖的13C濃度的影響,思爾明顯著提高腦組織葡萄糖濃度,Miccheli A,et al.Brain Res. 2003 Mar 14;966(1):116-25,大鼠腦組織中13C濃度(10-8mmol/g,思爾明促進(jìn)腦代謝,P0.05,P0.05,思爾明

9、顯著增加皮質(zhì)細(xì)胞膦酸肌醇濃度,口服思爾明7周對(duì)大鼠皮質(zhì)細(xì)胞膦酸肌醇的影響,皮質(zhì)細(xì)胞膦酸肌醇濃度(pmol/mg,Carfagna N, Neurosci Lett. 1996 May 17;209(3):189-92,P0.05,思爾明促進(jìn)腦代謝,5mg/kg，bid(n=7,思爾明三重藥理作用，全面改善腦功能,改善腦循環(huán)促進(jìn)腦代謝保護(hù)神經(jīng)元,促進(jìn)谷氨酸再吸收,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思爾明保護(hù)神經(jīng)元機(jī)理,增加神經(jīng)營 養(yǎng)因子水平,增加神經(jīng)生 長因子水平,思爾明有效促進(jìn)腦組織谷氨酸再吸收，減輕神經(jīng)細(xì)胞損害,谷氨

10、酸重吸收時(shí)間(min,思爾明用藥 劑量：(mg/kg,鹽水(n=6,8mg(n=7,16mg(n=9,32mg(n=8,鹽水(n=6,思爾明保護(hù)神經(jīng)元,P0.01,思爾明對(duì)大鼠腦組織谷氨酸的影響,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,40,30,20,10,思爾明(1.0mg/kg)顯著增加大腦前額神經(jīng)生長因子水平,P 0.05,神經(jīng)生長因子水平(pg/g,Nishio T,et al.Jpn J Pharmacol. 1998 Mar;76(3):321-3,P 0.05 vs. 生理鹽水組,思爾明保護(hù)神經(jīng)元,思爾明對(duì)年

11、輕大鼠及老年大鼠大腦前額生長因子的影響,額葉皮質(zhì),海馬CAI區(qū),P 0.01 vs.缺血組； P 0.05 vs.尼莫地平組,神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,思爾明顯著增加腦缺血時(shí)的額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,腦缺血大鼠腦額葉皮質(zhì)、海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子陽性表達(dá)細(xì)胞數(shù)對(duì)比分析,思爾明保護(hù)神經(jīng)元,1mg/kg,一項(xiàng)思爾明與尼莫地平治療缺血16周大鼠(n=5)進(jìn)行與的思爾明/對(duì)照試驗(yàn),薛慎伍,等.中華保健醫(yī)學(xué)雜志.2008;l0(4):265-267,3. 腦血管疾病伴發(fā)精神障礙,腦血管疾病分類(1995年,饒明俐主編。中國腦血管病防治指南。人民衛(wèi)生出版社。2007年版,腦卒中 如腦梗死 腦血管性癡呆 短暫性

12、腦缺血發(fā)作 椎-基底動(dòng)脈供血不足 高血壓腦病,全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過,顱內(nèi)動(dòng)脈瘤 顱內(nèi)血管畸形 腦動(dòng)脈炎 其他動(dòng)脈疾病 顱內(nèi)靜脈病、靜脈竇及腦部靜脈血栓形成,腦血管疾病伴發(fā)精神障礙,腦卒中伴發(fā)精神障礙 血管性癡呆伴發(fā)精神障礙,言語障礙 認(rèn)知功能障礙,偏癱 雙側(cè)癱,精神情緒紊亂,腦卒中后常有的功能障礙,軀體癥狀,認(rèn)知缺陷,情感障礙,饒明俐主編。中國腦血管病防治指南。人民衛(wèi)生出版社。2007年版,腦卒中伴發(fā)精神障礙,情緒改變 人格改變 癡呆 意識(shí)障礙,血管性癡呆(VaD,癡呆癥狀,血管病腦損害的局灶性癥狀,VaD的臨床特點(diǎn) 發(fā)病年齡常常在50-60歲間 臨床表現(xiàn)形式常與腦血管病損部位、大小

13、及次數(shù)有關(guān) VaD起病急緩不一 有的患者在一次或多次卒中發(fā)作后起病 有些患者卻沒有明顯的卒中發(fā)作,中華醫(yī)學(xué)會(huì)主編. 老年期癡呆防治指南. 2006,主要的癡呆類型,阿爾茨海默病 (60,血管性癡呆 (20,路易體癡呆 (15,其它 (5,Fratiglioni L et al. Neurology 2000;54:S10-15,精神病性癥狀 幻覺1 妄想1 身份識(shí)別障礙2,情感癥狀 抑郁1 情感淡漠1 情感高漲1 焦慮1 脫抑制1,行為癥狀 異常運(yùn)動(dòng)行為1 易激惹1 激越/攻擊行為1 睡眠紊亂1 刻板行為3 食欲亢進(jìn)4 進(jìn)食紊亂1 性功能亢進(jìn)4,癡呆相關(guān)的行為與精神癥狀 (BPSD,1Cumm

14、ings. Neurology. 1997;48(suppl 6):S10-S16; 2Mendez MF et al. J Nerv Ment Dis. 1992;180:94-6; 3Nyatsanza S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:1398-402; 4Burns A et al. Br J Psychiatry. 1990;157:86-94,4. 思爾明治療腦血管疾病伴發(fā)精神障礙循證醫(yī)學(xué)證據(jù),思爾明對(duì)腦缺血后抑郁改善作用,一例69歲遲發(fā)性抑郁癥患者(輕度抑郁情緒和中度認(rèn)知功能障礙)使用舒必利治療3周抑郁癥狀無改善 換

15、用思爾明15mg/d治療，換藥2周后，患者抑郁情緒逐漸改善,Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94,使用思爾明前,換用思爾明2周后,HRSD*量表評(píng)分,HRSD：漢密爾頓抑郁量表,改善,思爾明治療2周后HRSD*評(píng)分改善,思爾明對(duì)老年患者腦缺血后抑郁的改善作用,使用思爾明后腦血流量增加,Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94,給藥前99mTc-HMPAO SPECT顯示流向額葉和頂葉的血流量較少,給藥后99mTc-HMPAO SPECT顯示大腦皮質(zhì)區(qū)血流量增加,思爾明對(duì)不同疾患引起的慢性腦功能不

16、全總療效比較,New Drugs and Clinical Remedies. 1993;12(2):106-7,經(jīng)與冠狀動(dòng)脈硬化性癡呆比較：* P0.05；與原發(fā)性老年性癡呆比較：*P0.01,思爾明對(duì)不同疾患引起的慢性腦功能不全均有效,一項(xiàng)對(duì)40例慢性腦功能不全(CCI)患者采用思爾明30mg/d治療，lmo為一個(gè)療程，共3個(gè)療程,思爾明60mg/d對(duì)不同癡呆治療作用臨床研究的薈萃分析,Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52,思爾明治療輕度至中度SDAT和MID患者的臨床研究,研究設(shè)計(jì) 為期8周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn) 入

17、選112例輕度至中度癡呆患者，SDAT和MID患者各半 入選患者隨機(jī)分成四組，每組28例患者，分別接受思爾明30mg,bid.或安慰劑治療(SDAT/思爾明，SDAT/安慰劑，MID/思爾明，MID/安慰劑) 評(píng)估指標(biāo) 臨床總體印象量表(CGI)、山多士老年臨床評(píng)估量表(SCAG)、簡易智能量表(MMS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、護(hù)士觀察評(píng)定量表(NOSIE)評(píng)分和副反應(yīng)量表(DOTES) 腦電圖(EEG)和事件相關(guān)電位(ERP,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395,思爾明可顯著改善阿爾茨海默型老年性癡呆(SDA

18、T)和多發(fā)梗死性癡呆(MID)患者的癡呆嚴(yán)重程度,患者治療8周的CGI-SI評(píng)分變化,SDAT患者,MID患者,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395,P=0.001,P=0.046,P=0.001,P=0.029,改善,改善,思爾明對(duì)SDAT和MID患者臨床癥狀的總體改善作用顯著,患者治療8周后相較于基線的CGI-GI評(píng)分變化,SDAT患者,MID患者,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395,P=0.001,P=0.04,改善,改善,思爾明治療S

19、DAT和MID患者的有效率在65%以上,治療8周后評(píng)估患者的有效率，思爾明組治療患者有效率在65%以上，正好與安慰劑相反,SDAT/思爾明60mg/d(n=24,MID/思爾明60mg/d(n=24,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395,思爾明短期治療可顯著改善癡呆患者的認(rèn)知功能,患者治療8周的簡易智能量表(MMS)評(píng)分變化,MMS評(píng)分,SDAT/安慰劑,MID/思爾明(60mg/d,n=24,SDAT/思爾明(60mg/d,n=24,MID/安慰劑,治療時(shí)間(周,Saletu B, et al. Psychophar

20、macology. 1995;117(4):385-395,與基線比較，*P0.05,*P0.01,思爾明短期治療可顯著改善癡呆患者的精神行為癥狀,患者治療8周的山多士老年臨床評(píng)估量表(SCAG)評(píng)分變化,MMS評(píng)分,SDAT/安慰劑,MID/思爾明(60mg/d,n=24,SDAT/思爾明(60mg/d,n=24,MID/安慰劑,治療時(shí)間(周,Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395,與基線比較，*P0.05,*P0.01,思爾明對(duì)癡呆患者腦電圖的改善作用,Saletu B, et al. Psychopharmacol

21、ogy. 1995;117(4):385-395,治療8周后，思爾明組SDAT和MID患者的P300延遲時(shí)間均較安慰劑組有顯著縮短,SDAT患者,MID患者,P0.01,改善,相較于基線的變化,P0.05,改善,相較于基線的變化,思爾明治療各種類型的輕度至中度癡呆患者的長期(1年)臨床研究,關(guān)于思爾明對(duì)各種類型的輕度至中度阿爾茨海默型老年性癡呆、多發(fā)梗死性癡呆和混合型癡呆患者療效和耐受性的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,Nappi G,et al. Clin Drug invest,1997;13(6): 308-316,5. 個(gè) 案,個(gè)案1. 本院門診號(hào)5627,張yw，女，59歲。 2009年1月12日-5月7日因猜疑丈夫外遇，行為紊亂，被收住上海市精神衛(wèi)生中心。給予氯丙嗪300mg/日，合并電休克8次，效果不明顯，改用奧氮平20mg/日，合并氯硝安定2mg/日，安坦2mg bid。住院治療近4月，療效不滿意，自動(dòng)出院。 出院診斷：腦血管病伴發(fā)精神障礙,個(gè)案1. 本院門診號(hào)5627,2009年5月20號(hào)本院門診，精神檢查發(fā)現(xiàn)：定向好，接觸一般，有猜疑被害，易激惹，情感協(xié)調(diào)性尚可，坐立不安，心神不定，近事記憶明顯減退，愿意配合門診治療。 處理方案