神經(jīng)病學(xué)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病

1、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,概 述,是一組原因未明的慢性進(jìn)行性損害神經(jīng)組織的疾病。 變性過(guò)程可涉及整個(gè)神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)細(xì)胞體、細(xì)胞核、末梢、軸突），也可影響髓鞘等其它成分，但無(wú)明顯的特異性組織和細(xì)胞反應(yīng)。 起病十分隱匿,可以選擇性的損害一定的解剖部位和具有特定的生理功能的同一系統(tǒng)的神經(jīng)元。 肌萎縮性側(cè)索硬化皮質(zhì)腦干脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 遺傳性共濟(jì)失調(diào)小腦的Purkinje細(xì)胞 可以損害多個(gè)系統(tǒng)，造成多個(gè)系統(tǒng)的神經(jīng)元的損害。 多系統(tǒng)體萎縮,概 述,神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病motor neuron disease, MND,阿爾茨海默病Alzheimers disease, AD,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,概述 病因與

2、發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn)及分類(lèi) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療 預(yù)后,概述,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一系列以上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)為上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的不同組合，特征表現(xiàn)為肌無(wú)力和萎縮、延髓麻痹和錐體束癥。通常感覺(jué)系統(tǒng)和括約肌不受累,多中年發(fā)病，病程2-6年，少數(shù)病程較長(zhǎng)， 男性多于女性，年發(fā)病率為1.5-2.710萬(wàn)， 近年來(lái)患病率有增高趨勢(shì),概述,患者肌肉逐漸萎縮和無(wú)力，以至癱瘓，身體如同被逐漸凍住一樣，故俗稱(chēng)“漸凍人,6月21日 全球漸凍人日,概述,病因與發(fā)病機(jī)制,有本病與病毒感染有關(guān)的證據(jù)。有人認(rèn)為ALS與朊病毒、HIV有關(guān)。 還有人發(fā)現(xiàn)ALS患者C

3、SF中，免疫球蛋白升高，血中T細(xì)胞數(shù)目、功能異常，免疫復(fù)合物形成，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性,感染和免疫,有學(xué)者認(rèn)為ALS與某些金屬中毒或元素缺乏有關(guān)。不少M(fèi)ND 患者有鋁接觸史，血漿和CSF中鋁含量升高。Canaradi認(rèn)為 鋁的逆行性軸索流動(dòng)可引起前角細(xì)胞中毒，導(dǎo)致ALS。 環(huán)境中金屬元素差異可能是某些地區(qū)ALS地理性高發(fā)的原因,病因與發(fā)病機(jī)制,金屬元素,本病大多為散發(fā)，少數(shù)有家族史，遺傳方式主要為常染色體 顯性遺傳。 近年來(lái)，利用分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)本病與某些生化缺陷與 基因異常有關(guān)，如TAR DNA結(jié)合蛋白有關(guān)的基因突變,病因與發(fā)病機(jī)制,遺傳因素,Poloni發(fā)現(xiàn)ALS患者

4、血漿中維生素B1減少，Ask-Upmak報(bào) 道5例患者胃切除后發(fā)生ALS，提示營(yíng)養(yǎng)障礙可能與ALS發(fā) 病有關(guān),病因與發(fā)病機(jī)制,營(yíng)養(yǎng)障礙,ALS患者CSF中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA水平明顯降低，而去 甲腎上腺素升高，病情越嚴(yán)重，變化越明顯。 近年來(lái)研究認(rèn)為興奮性氨基酸（谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）的神 經(jīng)細(xì)胞毒性作用在ALS發(fā)病中起重要作用,病因與發(fā)病機(jī)制,神經(jīng)遞質(zhì),研究發(fā)現(xiàn)一些家族遺傳性ALS患者有銅（鋅）超氧化物歧化酶 （SOD-1）基因突變現(xiàn)象，他們皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)SOD-1活性 明顯降低，這些患者進(jìn)展迅速，提示SOD-1基因突變使運(yùn)動(dòng)神 經(jīng)元易受自由基損害而破壞,病因與發(fā)病機(jī)制,自由基損害,病理改

5、變,脊髓前角細(xì)胞變性脫失，以頸髓明顯，胸腰髓次之,大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)錐體細(xì)胞發(fā)生變性、脫失,腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核以舌下神經(jīng)核變性最突出，疑核、 三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核、迷走神經(jīng)背核和面神經(jīng)核也有 變性，動(dòng)眼神經(jīng)核很少受累,病理改變,脊神經(jīng)前根變細(xì)，軸索斷裂，髓鞘脫失，纖維減少,錐體束變性自遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，出現(xiàn)脫髓鞘和 軸突變性,偶可見(jiàn)到其他纖維束，如皮質(zhì)聯(lián)系纖維、后縱束、 紅核脊髓束及腦干和脊髓內(nèi)多種其他傳導(dǎo)束的 變化,臨床表現(xiàn),運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,原發(fā)性側(cè)索硬化,進(jìn)行性肌萎縮,肌萎縮側(cè)索硬化,進(jìn)行性延髓麻痹,中央前回 皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)延髓束（錐體束） 幅射冠 內(nèi)囊膝部 內(nèi)

6、囊后肢 延髓錐體 錐體交叉 對(duì)側(cè)皮質(zhì)脊髓側(cè)束（75%-90%） 同側(cè)皮質(zhì)脊髓前束（小部分） 前角細(xì)胞,腦干 交叉,腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核,皮質(zhì)延髓束在腦干下行過(guò)程中交叉到對(duì)側(cè)，終止于各個(gè)腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核。除面神經(jīng)核下部和舌下神經(jīng)核外，其他腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核均接受雙側(cè)大腦皮質(zhì)的支配,運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路,下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元：脊髓前角細(xì)胞，腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核及其 發(fā)出的神經(jīng)軸突。 上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元：指大腦皮質(zhì)軀體運(yùn)動(dòng)中樞至腦干內(nèi) 軀體運(yùn)動(dòng)核和脊髓灰質(zhì)前角的神經(jīng) 元或神經(jīng)元鏈,上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓的鑒別診斷,如果錐體束突然中斷，肌肉的牽張反射被抑制，癱瘓先是馳緩性的（斷聯(lián)休克），持續(xù)幾天或幾周后牽張反射恢復(fù),上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓的鑒別診斷,臨

7、床表現(xiàn),運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病通常起病隱匿，緩慢進(jìn)展。由于損害部位不同，臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力與肌萎縮、錐體束癥的不同組合,進(jìn)行性脊肌萎縮 Progressive spinal muscular atrophy,臨床表現(xiàn),下肢功能障,進(jìn)行性延髓麻痹 Progressive bulbar palsy,原發(fā)性側(cè)索硬化 Primary Lateral Sclerosis,肌萎縮側(cè)索硬化 Amyotrophic lateral sclerosis,損害僅限于脊髓前角細(xì)胞，表現(xiàn)為無(wú)力 和肌萎縮而無(wú)錐體束癥,單獨(dú)損害延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核而表現(xiàn)為咽喉 肌和舌肌無(wú)力、萎縮,僅累及錐體束而表現(xiàn)為無(wú)力和錐體束征,上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均有損害

8、，表現(xiàn)為肌無(wú)力、 肌萎縮和錐體束征,肌萎縮側(cè)索硬化（ALS,隨著病程延長(zhǎng)，肌無(wú)力和萎縮擴(kuò)展至軀干和頸部，最后累及面肌 和咽喉肌，眼外肌一般不受累,隨后出現(xiàn)手部小肌肉萎縮，以大、小魚(yú)際肌、骨間肌、蚓狀肌最 明顯，雙手可呈鷹爪樣，逐漸延及前臂、上臂和肩胛帶肌群,首發(fā)癥狀為一側(cè)或雙側(cè)手指活動(dòng)笨拙、無(wú)力,ALS為最多見(jiàn)類(lèi)型，大多為獲得性，少數(shù)家族性，30-60歲間起病，男性多見(jiàn),體征 常有肌束顫動(dòng)，有重要意義。 上肢肌萎縮，肌張力不高，腱反射亢進(jìn)，Hoffman征陽(yáng)性。 雙下肢痙攣性癱瘓，肌張力高，腱反射亢進(jìn)，Babinski征陽(yáng)性。下肢肌萎縮和肌束顫動(dòng)較輕。 一般無(wú)客觀感覺(jué)障礙，但常有主觀的感覺(jué)癥狀

9、，如麻木等。 括約肌功能良好、意識(shí)清醒,肌萎縮側(cè)索硬化（ALS,晚期發(fā)生延髓麻痹（真性和假性球麻痹）。 眼外肌一般不受影響。 預(yù)后不良，多在3-5年內(nèi)因呼吸肌受累死于呼吸機(jī)麻痹或肺部感染,肌萎縮側(cè)索硬化（ALS,真性球麻痹與假性球麻痹鑒別,進(jìn)行性肌萎縮,發(fā)病年齡：20-50歲，略早于ALS，男性較多。 常見(jiàn)首發(fā)癥狀為雙上肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮、無(wú)力，也可單側(cè)起病，累及雙側(cè)，逐漸波及前臂、上臂和肩部肌群。 受累肌肉萎縮明顯，肌張力降低，可見(jiàn)肌束顫動(dòng)，腱反射減弱，病理反射陰性。感覺(jué)和括約肌功能一般無(wú)障礙,進(jìn)行性延髓麻痹,本病較少見(jiàn)。 主要表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)音不清、吞咽困難、飲水嗆咳。舌肌明顯萎縮，并有肌束顫動(dòng)

10、，咽喉肌萎縮，咽反射消失。若同時(shí)損害雙側(cè)皮質(zhì)腦干束，出現(xiàn)強(qiáng)哭強(qiáng)笑、下頜反射亢進(jìn)，從而真性和假性球麻痹共存。 病情進(jìn)展較快，多在1-2年內(nèi)因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡,原發(fā)性側(cè)索硬化,臨床罕見(jiàn)。 常見(jiàn)首發(fā)癥狀為雙下肢對(duì)稱(chēng)性僵硬、乏力，行走呈剪刀步態(tài)。緩慢進(jìn)展，逐漸累及雙上肢。 四肢肌張力呈痙攣性增高，腱反射亢進(jìn)，病理反射陽(yáng)性，一般無(wú)肌萎縮和肌束顫動(dòng)，感覺(jué)無(wú)障礙，括約肌功能不受累。如雙側(cè)皮質(zhì)腦干束受損，可出現(xiàn)假性延髓麻痹表現(xiàn)。 進(jìn)展慢，可存活較長(zhǎng)時(shí)間,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,既往認(rèn)為MND是純運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病。但是，臨床觀察發(fā)現(xiàn)一小部分MND患者出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)以外的表現(xiàn)，如癡呆、錐體外系癥狀、感覺(jué)異常和膀胱直腸

11、功能障礙等。稱(chēng)為不典型MND。其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，可能MND患者伴有其他疾病，或者M(jìn)ND疾病累及其他系統(tǒng),Why,輔助檢查,肌電圖有很大診斷價(jià)值。主要表現(xiàn)為： 病變處肌肉插入電位延長(zhǎng)，纖顫電位，動(dòng)作電位時(shí)限增寬、波幅增高、波形以混合相或單純相多見(jiàn)，可見(jiàn)巨大電位。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降或正常，而感覺(jué)傳導(dǎo)速度正常。 往往在延髓、頸、胸、腰骶不同節(jié)段神經(jīng)支配的2-3塊肌肉出現(xiàn)失神經(jīng)支配現(xiàn)象,輔助檢查,腦脊液檢查 腰穿壓力正?；蚱停珻SF檢查正?；虻鞍纵p度增高，免疫球蛋白可能增高。 血液檢查 血清CK活性正常或輕度增高而其同功酶不高。免疫功能包括細(xì)胞和體液免疫均可能出現(xiàn)異常。 CT和MRI檢查 脊髓

12、變細(xì)（腰膨大和頸膨大處較明顯），余無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。 肌肉活檢 可見(jiàn)神經(jīng)源性肌萎縮病理改變,診斷,運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損害，即有上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變的癥狀和體征，感覺(jué)正常。 肌電圖有相應(yīng)改變。 注意與其他疾病的鑒別,ALS 臨床診斷思路,進(jìn)一步根據(jù)臨床證據(jù)的充足程度，進(jìn)行ALS的分級(jí)診斷,電生理或病理提示患者可能存在導(dǎo)致上下神經(jīng)元病變的其他證據(jù) 神經(jīng)影像學(xué)提示患者可能存在導(dǎo)致上述臨床或電生理變化的其他證據(jù),診斷ALS必須符合以下3點(diǎn),同時(shí)必須排除以下2點(diǎn),進(jìn)行分級(jí)診斷,臨床、電生理、或神經(jīng)病理顯示下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變證據(jù) 臨床檢查提示上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變的證據(jù) 上述癥狀或體征在一個(gè)部位內(nèi)擴(kuò)展或從一個(gè)部位擴(kuò)展到其他部位,

13、世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟1994年在西班牙提出的EI Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)，2000年進(jìn)行修訂的標(biāo)準(zhǔn),ALS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),注：將ALS神經(jīng)元變性的部位分為4個(gè)：延髓、頸髓、胸髓、腰骶髓,鑒別診斷,脊髓型頸椎病 脊髓型頸椎病可以表現(xiàn)為手肌無(wú)力和萎縮伴雙下肢痙攣，而且頸椎病和ALS 均好發(fā)于中年以上的人群，兩者容易混淆。 頸椎病肌萎縮常局限于上肢，客觀檢查常有感覺(jué)障礙，可有括約肌障礙，無(wú)延髓麻痹表現(xiàn)。 胸鎖乳突肌肌電圖發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)現(xiàn)象、超過(guò)一個(gè)神經(jīng)根分布區(qū)的廣泛性肌束顫動(dòng)均支持ALS 診斷。 頸椎病性脊髓病時(shí)MRI 可顯示脊髓受壓， 但出現(xiàn)這種影像學(xué)改變并不能排除ALS,脊髓型頸椎病,MR-T2WI

14、表現(xiàn),鑒別診斷,延髓和脊髓空洞癥 臨床可表現(xiàn)為雙手小肌肉萎縮 ，肌束震顫，可進(jìn)展為真性延髓麻痹，也可合并有錐體束征。 但是臨床進(jìn)展緩慢，常合并其它畸形 節(jié)段性分離樣感覺(jué)障礙 MRI可顯示空洞,鑒別診斷,多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病又稱(chēng)多灶性脫髓鞘性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。是近年被認(rèn)識(shí)的一種少見(jiàn)的脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)疾病。 該病的主要臨床特點(diǎn)是非對(duì)稱(chēng)性的、緩慢進(jìn)展的、以上肢為主的肢體無(wú)力；感覺(jué)正?；蜉p度異常； 因有明顯的肌無(wú)力和肌萎縮伴肌束顫動(dòng)，而腱反射正?；蚩哼M(jìn)，易與ALS 混淆。 神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)節(jié)段性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)脫髓鞘改變及IVIG 試驗(yàn)性治療有效支持多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病,鑒別診斷,平山病 又稱(chēng)單肢脊

15、髓性肌萎縮(monomelic spinal muscular atrophy) 或青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮。系日本學(xué)者平山惠造于1959年首先報(bào)道的一種良性自限性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。 特點(diǎn)為20 歲左右起病，臨床表現(xiàn)為肌萎縮、肌無(wú)力、肌束顫動(dòng)和痙攣。多數(shù)病人有“寒冷麻痹”。 患者受累肢體腱反射正?；蚺伎傻拖?，通常無(wú)疼痛、麻木等感覺(jué)障礙表現(xiàn)，也無(wú)錐體束征、括約肌功能障礙等 癥狀進(jìn)展1 年左右停止，MRI 可正常或見(jiàn)脊髓萎縮。一些患者早期表現(xiàn)為平山病，以后發(fā)展為ALS,鑒別診斷,平山病 又稱(chēng)單肢脊髓性肌萎縮(monomelic spinal muscular atrophy) 或青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮。系日本

16、學(xué)者平山惠造于1959年首先報(bào)道的一種良性自限性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。 特點(diǎn)為20 歲左右起病，臨床表現(xiàn)為肌萎縮、肌無(wú)力、肌束顫動(dòng)和痙攣。多數(shù)病人有“寒冷麻痹”。 患者受累肢體腱反射正?；蚺伎傻拖?，通常無(wú)疼痛、麻木等感覺(jué)障礙表現(xiàn)，也無(wú)錐體束征、括約肌功能障礙等 癥狀進(jìn)展1 年左右停止，MRI 可正常或見(jiàn)脊髓萎縮。一些患者早期表現(xiàn)為平山病，以后發(fā)展為ALS,鑒別診斷,除上述疾病之外，MND還需與頸段脊髓腫瘤、周?chē)窠?jīng)病等鑒別，良性肌束震顫一床性的脊肌萎縮癥等鑒別,進(jìn)行性脊肌萎縮,1）嬰兒型進(jìn)行性脊肌萎縮（Werdnig-Hoffmann?。?常染色體隱性遺傳病。部分母體宮內(nèi)起病，胎動(dòng)減少，其余出生后3

17、個(gè)月內(nèi)或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)病。表現(xiàn)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癱瘓，多從近端開(kāi)始，患兒髖外展、足外翻，翻身、蹬腳不能；抬頭困難；胸廓肌受累，吸氣時(shí)胸廓塌陷；可出現(xiàn)球麻痹致吸吮無(wú)力、吞咽困難，舌肌可見(jiàn)束顫；患兒各種深、淺反射均消失。常因呼吸麻痹于18個(gè)月內(nèi)死亡,進(jìn)行性脊肌萎縮,2）少年型進(jìn)行性脊肌萎縮（Kugelberg-Welander?。?近端型多數(shù)為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為顯性，癥狀相對(duì)較輕。起病常在1歲以前。無(wú)力和肌萎縮也從近端開(kāi)始，仰臥時(shí)不易爬起，站立時(shí)腹部前凸，行走似鴨步，腱反射降低，肌束顫動(dòng)不明顯，酷似肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良。病兒常有脊柱側(cè)彎，肢體畸形和呼吸功能不全，可死于肺部感染，也可在兒童期停止惡化,進(jìn)行

18、性脊肌萎縮,3）少年型進(jìn)行性脊肌萎縮（Kugelberg-Welander?。?遠(yuǎn)端型也有常染色體顯性和隱性?xún)煞N遺傳形式。通常在兒童早期起病，從下肢遠(yuǎn)端無(wú)力、萎縮開(kāi)始，慢性進(jìn)展。14患者有弓形足。臨床常難與腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth）鑒別，本病無(wú)感覺(jué)障礙，肌電圖示感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?？少Y鑒別,MND的治療包括病因治療和對(duì)癥治療。 必須指出的是，MND是一組多病因引 起的綜合證，因而期望以單種藥物或單 種治療完全阻斷疾病進(jìn)展是不現(xiàn)實(shí)的,治療,治療,MND治療,病因治療,對(duì)癥治療,病因治療,病因治療,利魯唑（Riluzole）：一種抗氨基酸興奮毒性藥物，現(xiàn)在美國(guó)已經(jīng)把它作為一種治療肌萎縮側(cè)索硬化的常