生物技術(shù)制藥：一種未檢測到耐藥性的新型抗生素--Teixobactin

1、1,一種未檢測到耐藥性的新型抗生素-Teixobactin,2,背景,1928年，弗萊明發(fā)現(xiàn)了第一種抗生素青霉素 抗生素自上世紀(jì)40年代應(yīng)用于臨床 現(xiàn)今臨床所用的抗生素大多來自于土壤的微生物培養(yǎng)分離而得，但由于重大平板計數(shù)異?，F(xiàn)象(Great plate count anomaly)，可在實驗室培養(yǎng)的微生物僅占土壤微生物的1%,3,1,2,3,目 錄,4,5,4,新型抗生素-Teixobactin,Nature報導(dǎo)了一種名為Teixobactin的新型抗菌化合物 一種罕見的縮酚酸肽，由Eleftheria terrae細(xì)菌產(chǎn)生 能殺死多種細(xì)菌，如結(jié)核分枝桿菌、難治性腸球菌 不產(chǎn)生耐藥性 抗菌效

2、果優(yōu)于萬古霉素,5,Eleftheria terra菌,Eleftheria terra菌隸屬于革蘭氏陰性菌里的變形菌門（Proteobacteria） 變形菌門分、與五個綱 Eleftheria terra屬-變形菌門Aquabacteria屬,6,作用機(jī)制,金葡菌用Teixobactin 治療，以脂類I、脂類II 或十一異戊二烯焦磷酸鹽作為底物，均導(dǎo)致肽聚糖生物合成反應(yīng)呈劑量依賴性抑制 Teixobactin 與肽聚糖前體( 脂類II 的高保守基序) 特異性作用，抑制細(xì)胞壁合成 作用機(jī)制類似于萬古霉素,7,作用機(jī)制,結(jié)合脂質(zhì)II（肽聚糖前體）和脂質(zhì)III（細(xì)胞壁磷壁酸的前體）上一段高度保守

3、的基序從而抑制細(xì)胞壁的合成 陰性菌無作用，陽性菌特別有效 攻擊脂質(zhì),8,培養(yǎng)分離,該細(xì)菌在實驗室難以培養(yǎng) 新型的培養(yǎng)裝置-ichip 土壤樣品來自緬因州草地 SMS培養(yǎng)基培養(yǎng)，轉(zhuǎn)移到iChip,土壤,樣品,9,培養(yǎng)分離-ichip技術(shù),使用iChip能提高微生物生長率 iChip將細(xì)菌分離成多個單一菌落 iChip放置于土壤中，兩邊的通透性薄膜能使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)擴(kuò)散到iChip的小孔中,10,培養(yǎng)分離篩查抗菌活性,轉(zhuǎn)移iChip上各個菌落到SMS培養(yǎng)基，挑選出具有繁殖能力的菌落 菌落稀釋成發(fā)酵液，培養(yǎng)、蒸干、DMSO懸浮，得到提取物 點(diǎn)樣于含金黃色葡萄球菌瓊脂平板上，培養(yǎng) 若出現(xiàn)抑菌圈，表明具抗菌活

4、性,11,最有前景的當(dāng)屬Teixobactin,培養(yǎng)分離,通過ichip已經(jīng)成功培養(yǎng)出了10000種土壤細(xì)菌，對其進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)其中許多細(xì)菌可以生產(chǎn)抗生素 發(fā)現(xiàn)了25種新型抗菌物質(zhì),12,臨床前研究,動物細(xì)胞毒性-Teixobactin對哺乳動物NIH/3T3細(xì)胞和Hepg2 細(xì)胞在100 mg/ml濃度下沒有毒性（最高劑量測試），沒有產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，也沒有與DNA結(jié)合,13,臨床前研究,體內(nèi)療效-Teixobactin以比萬古霉素更低的劑量讓被感染的小鼠達(dá)到了100%的存活率。結(jié)核分枝桿菌也能被Teixobactin殺死 體外遺傳毒性-采用體外微核法，結(jié)果表明在125g/ml的最大劑量濃度下沒

5、有顯示出遺傳毒性,14,分析,主要缺陷是溶解度較差，科研人員正對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以達(dá)到人體理想的循環(huán)劑量 臨床試驗中未知的毒副作用和有效性,15,展望,預(yù)計兩年內(nèi)進(jìn)入臨床試驗階段。有望成為該類新生代抗生素的上市第一藥 產(chǎn)生Teixobactin的微生物產(chǎn)量較高，尚無必要施加人工干預(yù)優(yōu)化產(chǎn)出 ichip可用于尋找新型抗陰性菌的抗生素,16,參考文獻(xiàn),1 Spellberg. B.& Shlaes, D. Prioritized current unmet needs for antibacterial therapies. Clin. Pharmacol. Ther. 96,151-153(20

6、14). 2 Lewis, K. Platforms for antibiotic discovery. Nature Rev. Drug Discov. 12,371-387(2013). 3 Degen, D.et al. Transcription inhibition by the depsipeptide antibiotic salinamide A.eLlife 3.e02451(2014). 4 Schneider, T. et al. Plectasin, a fungal defensin, targets the bacterial cell wall precursor Lipid II, Science 328,1168-1172(2010). 5 Auch, A. F., von Jan, M., Klenk, H. P. & Goker, M. Digital DNA-DNA hybridization for microbial species delinea