《激素作用機理》PPT課件.ppt

1、激素作用的分子 生物學機制,解放軍總醫(yī)院內分泌科 母義明,激素的分類,一、肽及蛋白質激素 （1）多肽、蛋白質激素都是氨基酸組成的多肽鏈 （2）氨基酸分子在肽和蛋白質鏈中的排列對其生物活性非 常重要 二、類固醇激素 （1）均有一個環(huán)戊烷多氫菲的核心 （2）其側鏈結構和其功能密切相關 三、胺類及氨基酸衍生物激素 分子量小、結構簡單 四、固醇類激素 維生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素類,b,激素的分類,一、肽及蛋白質激素 （1）多肽、蛋白質激素都是氨基酸組成的多肽鏈 （2）氨基酸分子在肽和蛋白質鏈中的排列對其生物活性非 常重要 二、類固醇激素 （1）均有一個環(huán)戊烷多氫菲的核心 （2）其側鏈結構

2、和其功能密切相關 三、胺類及氨基酸衍生物激素 分子量小、結構簡單 四、固醇類激素 維生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素類,b,激素的分類,一、肽及蛋白質激素 （1）多肽、蛋白質激素都是氨基酸組成的多肽鏈 （2）氨基酸分子在肽和蛋白質鏈中的排列對其生物活性非 常重要 二、類固醇激素 （1）均有一個環(huán)戊烷多氫菲的核心 （2）其側鏈結構和其功能密切相關 三、胺類及氨基酸衍生物激素 分子量小、結構簡單 四、固醇類激素 維生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素類,b,激素的分類,一、肽及蛋白質激素 （1）多肽、蛋白質激素都是氨基酸組成的多肽鏈 （2）氨基酸分子在肽和蛋白質鏈中的排列對其生物活性非 常

3、重要 二、類固醇激素 （1）均有一個環(huán)戊烷多氫菲的核心 （2）其側鏈結構和其功能密切相關 三、胺類及氨基酸衍生物激素 分子量小、結構簡單 四、固醇類激素 維生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素類,b,激素的分類,一、肽及蛋白質激素 （1）多肽、蛋白質激素都是氨基酸組成的多肽鏈 （2）氨基酸分子在肽和蛋白質鏈中的排列對其生物活性非 常重要 二、類固醇激素 （1）均有一個環(huán)戊烷多氫菲的核心 （2）其側鏈結構和其功能密切相關 三、胺類及氨基酸衍生物激素 分子量小、結構簡單 四、固醇類激素 維生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素類,b,激素的分類,一、肽及蛋白質激素 （1）多肽、蛋白質激素都是氨基

4、酸組成的多肽鏈 （2）氨基酸分子在肽和蛋白質鏈中的排列對其生物活性非 常重要 二、類固醇激素 （1）均有一個環(huán)戊烷多氫菲的核心 （2）其側鏈結構和其功能密切相關 三、胺類及氨基酸衍生物激素 分子量小、結構簡單 四、固醇類激素 維生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素類,激素的合成和釋放,一、肽及蛋白質激素 （1）細胞核內DNA被激活 轉錄合成mRNA 通過核 膜微孔進入胞漿 翻譯出多肽、蛋白質激素 （2）肽類激素幾乎都是先合成前體激素原，然后脫去一部 分肽鏈成為激素 二、類固醇激素 （1）以膽固醇為原料，在各種酶的作用下轉變成不同的類 固醇激素 （2）在滑面內質網合成，以脂滴的形式外排 三、激

5、素的運輸 （1）與特殊的載體蛋白結合 （2）利于運輸、儲存和緩沖機制,激素的作用特點,一、只影響靶細胞的功能或物質代謝反應的 強度和速度 二、激素的高效能作用 三、分泌的節(jié)律性 四、不斷的生成、代謝和失活 五、作用的特異性,1) Endocrine Signaling,2) Paracrine Signaling,3) Autocrine Signaling,4) Signaling by plasma membrane -attached proteins,Signaling cell,Adjacent target cell,General Schemes of Intercellular

6、 signaling, 3): Cell-to-cell signaling by extracellular chemicals 4): Proteins attached to the plasma membrane of one cell can interact directly with receptors on an adjacent cell,Distant target cells,Hormone secretion Into blood by endocrine gland,Blood vessel,Classification of Hormone Receptor,Hor

7、mones can be classified based on their solubility and receptor location:,Lipophilic hormones with intracellular receptors: steroids, thyroxine, and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1) peptide hormones, such as insulin, growth factors, and glucagon (2) small charged m

8、olecules, such as epinephrine and histamine Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins, arachidonic acids,Classification of Hormone Receptor,Hormones can be classified based on their solubility and receptor location:,Lipophilic hormones with intracellular receptors: steroids, thyr

9、oxine, and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1) peptide hormones, such as insulin, growth factors, and glucagon (2) small charged molecules, such as epinephrine and histamine 3)Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins, arachidonic acids,Classifica

10、tion of Hormone Receptor,Hormones can be classified based on their solubility and receptor location:,Lipophilic hormones with intracellular receptors: steroids, thyroxine, and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1) peptide hormones, such as insulin, growth factors, and

11、glucagon (2) small charged molecules, such as epinephrine and histamine Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins, arachidonic acids,激素-受體的作用原理,一、第二信使學說 （1）膜受體-cAMP-蛋白激酶體系 （2）酪氨酸激酶受體-ras-MAPK （3）膜受體-磷脂酰肌醇代謝體系及其他 二、基因表達學說 核受體-基因調控模式,激素-受體的作用原理,一、第二信使學說 （1）膜受體-cAMP-蛋白激酶體系 （2）酪氨酸激酶受

12、體-ras-MAPK （3）膜受體-磷脂酰肌醇代謝體系及其他 二、基因表達學說 核受體-基因調控模式,一、激素為第一信使與靶細胞膜上的特異性受體結合 二、激活膜上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng) 三、在Mg2+ 的存在下使ATP轉化為cAMP, cAMP作為 第二信使 四、cAMP激活蛋白激酶系統(tǒng)，從而發(fā)揮各種功能,Suthernland的經典第二信使學說,第二信使學說的新認識,一、經典第二信使學說只適用于膜受體激素，不適用于類固醇和 含氮激素 二、激素和受體結合后也可以進入細胞內 三、激素和受體結合后首先激活G蛋白，然后通過腺苷酸環(huán)化酶發(fā) 揮作用 四、第二信使，如cAMP既可升高也可降低 五、受體分為興奮

13、型和抑制型兩種 六、第二信使不止cAMP一種，至少還包括cGMP、Ca+、前列腺 素、磷脂酰肌醇和神經酰胺等 七、第二信使作用下， Ca+濃度的增高以及鈣調蛋白的出現(xiàn)對部 分細胞有重要作用 八、有多種蛋白激酶,Characteristics Properties of Principal Types,Property Steroids Thyroxine Peptides and proteins Catecholamines,Feedback regulation Yes Yes Yes Yes of synthesis Storage of preformed Very little Se

14、veral weeks One day Several days, in Hormone adrenal medulla Mechanism of Diffusion through Proteolysis of Exocytosis of Exocytosis of Secretion plasma membrane thyroglobulin storage vesicles storage vesicles Binding to plasma Yes Yes Rarely No Protein Lifetime in blood Hours Days Minutes Seconds Pl

15、asma Time course of action Hours to days Days Minutes to hours Second or less Receptors Cytosolic or nuclear Nuclear Plasma membrane Plasma membrane Mechanism of action Receptor-hormone complex controls change in membrane potential,of Mammalian Hormones,transcription and stability of mRNA triggers s

16、ynthesis of second messengers,R,G,E,R,G,E,G,E,Plasma membrane,Receptor,protein,Inactive G,signal-,transducing,protein,Inactive effector,enzyme (adenylyl,cyclase, phospho-,Lipase c, or others),Activated,form of,G protein,Active effector,generates “second,messengers” (cAMP;,IP3; DAG),(1) G protein-cou

17、pled receptor (epinephrine, glucagon, serotonin),(2) Ion-channel receptor (acetycholine),Exterior,Cytosol,Receptor protein,Ligand binding-site,Ligand,Ion,一、Cell-Surface Receptors,P,P,P,P,ATP,ADP,ATP,P,ADP,(3) Tyrosine kinase-linked receptors (cytokines, human growth factors,interferones),Ligand,Prot

18、ein-tyrosine,kinase (inactive),Substrate protein,Phosphorylated,Substrate protein,一、Cell-Surface Receptors,Exterior,Cytosol,GTP,3,5-cyclic GMP,PPi,ATP,ADP,ADP,ATP,P,P,蛋白,(4) Receptors with intrinsic enzymatic activity,Ligand,Ligand,Exterior,Cytosol,Tyrosine kinase Activity (NGF, PDGF),These receptor

19、s autophosphorylate residues in their own cytosolic domain and also,(Insulin and growth factor receptors),can phosphorylate various substrate proteins,一、Cell-Surface Receptors,(一)、G蛋白(GTP-dependent regulatory protein or GTP-binding signal-transducing proteins, G-proteins)與腺苷酸環(huán)化酶的激活,NH3+,COO-,Exterio

20、r,Cytosol,Transmembrane,Schematic Diagram of the General Structure of G,a helix,H1,C1,C2,C3,C4,E1,E2,E3,E4,E:extracellular loop C:cytosolic loop,Important for interactions with the coulped G proteins,H1,H2,H3,H4,H5,H6,H7,Protein-coupled Receptors,根據(jù)核苷酸和氨基酸序列的類似性G蛋白受體可分為三類：,視紫紅質b-腎上腺素受體家族: 具有參于信號傳導和受

21、體磷酸化功能的特定的糖基化位點和氨基酸序列。此 類受體可被多種物質激活，包括光子、氣味、激素和神經介質等。 配基包括生物胺，如兒茶酚胺和組織胺、多肽類激素，如P物質和GnRH等， 以及糖蛋白激素，如LH和FSH等。受體的-末端和-末端結構差異較大； 2. 代謝型谷氨酸受體: 包括至少六組密切關聯(lián)的受體，均與中樞神經系中主要的興奮性遞質谷氨酸 結合。本類受體的-末端較長，-末端長短不一； 3. 胰泌素血管腸肽受體: 包括許多神經肽和肽類激素受體，前者包括血管腸多肽和垂體腺苷酸環(huán)化酶 激活肽，后者包括降鈣素、甲狀旁腺素、胰高糖素、類胰高糖素肽、生長激 素釋放激素（GHRH）以及促腎上腺皮質激素釋放

22、激素（ACTH）受體等。 此類受體除第個跨膜區(qū)或-末端的第一個胞外環(huán)與第二個胞外環(huán)形成的 二硫鍵外，沒有第一類受體的指紋殘基結構的特點。在-末端有至少個 參于配基結合的半胱氨酸殘基。,G蛋白受體的分類,Signaling Pathway Leading to Activation of Transcription,Factors and Modulation of Gene Expression,Gg,Gas,Gb,GDP,Gai,Gb,腺苷酸 環(huán)化酶 (AC),Gg,刺激激素受體,抑制激素受體,抑制性激素,刺激性激素,細胞外,細胞內,抑制性G 蛋白復合物,腎上腺素,胰高糖素,ACTH,PGE

23、1,腺苷,激活AC,抑制AC,Hormone-Induced Activation and Inhibition of Adenylyl Cyclase (AC) Mediated by Gas and Gai,GDP,刺激性G 蛋白復合物,GDP,GTP,腺苷酸 環(huán)化酶 (AC),Gg,Gas,GDP,Gb,3.與受體結合后引起,Gas構象改變,GTP替代GDP,Gas與Gbg分離,5.GTP水解成GDP, Gas與AC分離并 與Gbg結合,Gg,Gas,Gb,GDP,腺苷酸 環(huán)化酶 (AC),Pi,2.受體與Gas結合,Gg,Gas,Gb,GDP,腺苷酸 環(huán)化酶 (AC),Gg,Gb,腺苷

24、酸 環(huán)化酶 (AC),GTP,Gas,ATP,cAMP+PPi,1.激素與受體結合引起 受體構象改變,Gg,Gb,腺苷酸 環(huán)化酶 (AC),GTP,Gas,4.Gas與AC結合,激活 cAMP合成；激素與 受體分離,Gg,Gas,Gb,GDP,腺苷酸 環(huán)化酶 (AC),細胞外,細胞內,G蛋白,激素,Mechanism of G Proteins Activation,Tertiary structure of the Gs protein and location of important amino residues,Guanine nucleotide,GTPase “turn-off”

25、reaction,Inactivation of Gs,垂體生長激素（GH）瘤: 約有40%的GH瘤伴有GNAS1外顯子8和9的Arg201或Gln227突變，造成內源性GTP酶活性增強和催化GTP水解能力降低，結果腺苷酸環(huán)化酶被持續(xù)激活。 McCune-Albright綜合癥（MAS）: 此病以性早熟、位于身體中線一側單發(fā)或多發(fā)性皮膚牛奶咖啡樣色素沉著斑、多發(fā)性囊性骨纖維發(fā)育不良為特點。 其他內分泌腺體疾?。?包括甲狀腺、腎上腺和垂體等伴功能亢進的增生或腫瘤與GNAS1突變有關。,Ga蛋白基因（GNAS1）突變導致的AC被持續(xù)激活相關的內分泌性疾?。?McCune-Albright Synd

26、rome,Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良（Albright hereditary osteodystrophy, AHO）: 由于GNAS1突變所致。AHO患者以骨骼發(fā)育缺陷（身材矮小和缺指、趾）、皮下骨化、向心性肥胖、扁鼻梁、過距癥和智力發(fā)育不良為特征，其中伴有多發(fā)性激素抵抗的母性遺傳性AHO也稱之為假性甲旁減IA型（pseudohypoparathyroidism type IA, PHPIA），父性遺傳的AHO也稱之為假假性甲旁減（pseudopseudohypoparathyroidism, PPHP）。 GNAS1突變類型在AHO患者中多種多樣，除外顯子3外，其他外顯子均有突變的報

27、道。其中外顯子7中4-bp缺失型突變發(fā)生頻率最高，至少有139個家族性突變報道。GNAS1突變引起Gs蛋白活性和mRNA表達量下降。此外，受體突變會造成腺苷酸環(huán)化酶的激活受阻，受體C末端的突變還會引起Gs蛋白與偶聯(lián)的甲狀旁腺素（PTH）受體結合力降低等疾病。,Ga蛋白基因(GNAS1)突變導致Gs功能下降的相關 內分泌性疾?。?Albright Hereditary Osteodystrophy, AHO,GPCRs參與的信號傳導功能至少在3個水平受到調節(jié):偶聯(lián)受體、 G蛋白和 效應酶功能異常： 在偶聯(lián)受體水平，第一種機制是通過改變受體構象影響與G蛋白之間的 相互作用。其他兩種機制均為受體的失

28、敏感化。 1. 促甲狀腺激素（TSH）受體突變導致G蛋白持續(xù)激活引起部分孤立性 毒性甲狀腺腺瘤; 2. LH/hCG受體第六個跨膜區(qū)或第三個胞內環(huán)的突變通過激活Gas蛋白導 致睪丸Leydig細胞分泌睪酮增加，造成男性性早熟。 而部分GPCRs的突變則導致激素分泌不足性疾病。 1. 部分甲狀腺機能減退癥和TSH抵抗綜合征是由于TSH受體突變造成的; 2. LH受體（第3個胞內環(huán)）的Arg554Stop純合子突變導致提前出現(xiàn)終止密 碼子（TGA），以及第7個跨膜區(qū)Ser616Tyr純合子突變均可導致患者 卵巢和睪丸功能減退。男性患者表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不良，男性假兩性畸形 。這些患者均為GPCRs突變

29、后不能有效的激活G蛋白，引起靶器官激素 分泌不足和性腺發(fā)育不良。,G蛋白的調節(jié)機制,NH3+,COO-,催化域,Structure and Mammalian Adenylyl Cyclase,腺苷酸環(huán)化酶（AC）的分型、組織分布和調節(jié),調 節(jié) 作 用,AC類型 組織分布,Gas GbgGai Ca2+ 嘌呤 forskolin Ca2+ PKA PKC CaM激酶 /CaM 核苷,ACI 大腦、神經組織 U -/ AC 大腦、肺 ？ U - U U AC 嗅神經上皮細胞為主， - ？ ？ U - 大腦和其它組織少量 AC 分布廣泛，但表達量少 ？ U - U - U AC 心臟和文狀體為主，

30、 - U -/ U 其它組織少量 AC 分布廣泛，但表達量少 - U - U AC 心臟，大腦 ？ ？ U U U U AC 大腦、神經組織 ？ U - - AC 分布廣泛 - ？ U U U U U,注：“”：刺激作用；“”：抑制作用；“-”：無作用；“U”未知；“？”：作用不明確 調節(jié)作用的強度只在同種調節(jié)因子作用下各種AC之間的比較，同種AC對不同調節(jié)因子的反應強度之間在本表中無可比性。,b,g,Gaq,PTK, PKC, Ca+ CaM,IP3+DAG,Ras,b,g,Gaq,Shc,Grb2,Sos,MAPKs,MEK,Raf,cJun,PKC,PLCb1,Eik-1,SRF,cMy

31、c,Ras依賴性,Ras非依賴性,轉錄因子,靶基因轉錄,Ras-Dependent and Independent Pathways of Mitogen-activated Protein Kinase (MAPK) Activation by G Protein-coulped Receptors,細胞膜,細胞核,a1b-AR,M1AChR,Adenylyl cyclase Catalytic fragments,a4-b6,a3-b5,GTP,Switch II,Gsa,Foskolin,The Structure of Gsa.GTP complexed with two fragme

32、nts encompassing the catalytic domain of adenylyl cyclase The a3-b5 loop and the helix in the switch II region of Gsa -GTP interact simultaneously with a specific region of adenylyl cyclase. The dark gray portion of Gsa is the Ras-like domain, which has GTPase activity, and the light gray portion is

33、 the helical domain. The two adenylyl cyclase fragments are shown in purple and brown. Forskolin locks cyclase fragments in their active conformations. Other studies indicate that Gia binds to a different region of adenylyl cyclase, accounting for its different effect on the effector.,Metabolic Resp

34、onses to Hormone-Induced Rise in cAMP in Various Tissues,Adipose Liver Ovarian follicle Adrenal cortex Cardiac muscle cells Thyroid Bone cells Skeletal muscle Intestine Kidney Blood platelets,Epinephrine; ACTH; Glucagon Epinephrine; Norepinephrine; Glucagon FSH; LH ACTH Epinephrine TSH Parathyroid h

35、ormone Epinephrine Epinephrine Vasoprssin Prostaglandin I,Increase in hydrolysis of triglyceride; decrease in amino acid uptake Increase in conversion of glycogen to glucose; inhibition of synthesis of glycogen; increase in amino acid uptake; increase in gluconeogenesis (synthesis of glucose from am

36、ino acids) Increase in synthesis of estrogen and progesterone Increase in synthesis of aldosterone and cortisol Increase in contraction rate Secretion of thyroxine Increase in resorption of calcium from bone Coversion of glycogen to glucose Fluid secretion Resorption of water Inhibition of aggregati

37、on and secretion,Tissue Hormone Inducing Metabolic Response Rise in cAMP,cAMP蛋白激酶體系對代謝的調節(jié)作用,被蛋白激酶磷酸化的蛋白質 磷酸化的結果 對代謝的影響 無活性的磷酸化酶b激酶 激活 激活磷酸化酶、引起糖原分解 酶 脂肪組織脂肪酶 激活 脂肪分解 有活性的糖原合成酶 I 抑制 抑制糖原合成 核蛋白 組蛋白 DNA上基因阻抑， 促進核酸合成， 加速復制轉錄 促進蛋白質合成 酸性蛋白 加速轉錄 mRNA合成加速，蛋白合成加速 核蛋白體蛋白質 加速翻譯作用 促進蛋白質合成 細胞膜蛋白 膜蛋白構型和功能改變 加速或抑制

38、轉運作用 加速或抑制通透作用 微管蛋白 構型和功能改變 影響細胞分泌,不激活腺苷酸環(huán)化酶的激素,GH（生長激素） PRL（泌乳素） OXT（催產素） GHIH（生長抑素） VP（加壓素） 兒茶酚胺（a能受體） 血管緊張素 胰島素 胎盤催乳素 EGF（上皮生長因子） FGF（纖維母細胞生長因子） IGF（胰島素樣生長因子） 多巴胺D2 5-羥色胺1 組織胺1 前列腺素2a P物質 乙酰膽鹼M受體 膽囊收縮素 胃泌素,(二)、酪氨酸激酶受體(Receptor tyrosine kinase)和ras (Insulin, FGF, EGF, NGF, and PDGF),S,S,激酶,激酶,激酶 1

39、,激酶 2,GXGXXG,Y708,Y719,Y825,Y1021,COOH,NPEY960,Y1146,Y1150,Y1151,Y1316,Y1322,COOH,COOH,Y845,Y992,Y1068,Y1148,Y1173,配 基 結 合 區(qū),酪 氨 酸 激 酶 區(qū),細胞膜,Y=酪氨酸殘基,GXGXXG= 甘-X- 甘-XX-甘,K=賴氨酸殘基,PDGF受體 CSF-1受體,胰島素受體 IGF-1受體 IRR,EGF受體 HER-2受體,RTKs的結構和功能域,Transmembrane,a helix,Exterior,Cytosol,Extracellular,domain,Cyto

40、solic,domain,Kinase,catalytic,site,Ligand,Ligand-binding,site,P,P,ATP,ATP,ADP,ADP,General Structure and Activation of Receptor,The ligand for some RTKs, such as the receptor for EGF, are monomeric; ligand binding induces a conformational change in receptor monomers that promotes their dimerization.

41、The ligands for other RTKs are dimeric; their binding brings two receptor monomers together directly.,Tyrosine Kinases (RTKs),Activation of Ras Following Binding of EGF to an RTK,P,P,P,P,P,P,P,P,EGF,受體單體,細胞膜,失活Ras,GDP,EGF與受體結合引起 受體二聚體化和酪氨 酸殘基自身磷酸化,P,P,P,被磷酸化的GRB2連同 SOS與失活的Ras結合,P,P,P,P,GRB2,SH2,SH3,

42、SOS,P,P,P,GRB2,SH2,SH3,SOS,Ras激活,GTP,GTP,GDP,SOS促使GDP與Ras分離， 并與GTP結合，SOS與激活 的Ras解離,調節(jié)下游基因,Shc,p62,ATP,P,P,P,P,GAP,SOS,Ras,IRS-1,Ras復合體,GRB2,PI-3-激酶,含有SH2的蛋白,SHP TP2,Raf-1,MAPKK,MAPK,p90S6,p70S6,G亞單位,cJun,p62TCF,轉錄因子,細胞生長和基因表達,蛋白磷酸酶-1,糖元合成酶,糖元合成,核蛋白磷酸化,S6蛋白磷酸化,脂質合成,蛋白合成,靶基因,胰島素受體,胰島素,細胞膜,胰島素的作用機制,P,I

43、RS,P,PI-3-激酶,胰島素受體,胰島素,細胞膜,PI-3-依賴性 蛋白激酶-1,PKB (Akt),PKC 同工酶,P,P,p85,p110,向細胞膜移位,GLUT-4,GLUT-4,運動,5-AMP激 活激酶,胰島素調節(jié)葡萄糖轉運子向細胞膜移位的機制,轉運子 蛋白 氨基酸 染色體定位 葡萄糖的Km值 組織分布 功能特點 （KD） (mmol/L) GLUT-1 55 492 1p35p31.3 20 廣泛，主要在大 基礎萄糖轉運 腦、紅細胞和血 管內皮細胞 GLUT-2 58 524 3q26.1q26.3 42 腎臟、小腸上皮、 低親和力葡萄糖 肝和胰腺b細胞 轉運子，在胰島 具有感

44、受葡萄糖 濃度的功能 GLUT-3 54 496 12p13.3 10 神經細胞、胎盤 高親和力葡萄糖 轉運子 GLUT-4 55 509 17p13 骨骼肌、心肌和 胰島素刺激性葡 脂肪細胞 萄糖轉運子 GLUT-5 50 501 1p32p22 小腸、精子、腎、 果糖轉運子，與 大腦、脂肪細胞 葡萄糖的親和力 和肌肉 極低,5種促進葡萄糖彌散進入細胞的GLUT的特點,（三）、膜受體-磷脂酰肌醇代謝體系,細胞外,細胞漿,PIP2,磷脂酶C(PLC),DAG,Ca2+,底物磷酸化,PKC,IP3,IP3,IP3敏感性 Ca2+通道,胞漿內質網,Ca2+,IP3:三磷酸肌醇 PLC:磷脂酶C D

45、AG:甘油二脂 PIP2:磷脂酰肌醇二磷酸,Elevation of Cytosolic Ca+ via the Inositol-lipid Signaling,Ca2+,This pathway can be triggered by ligand binding to RTKs or to GPCRs,Cellular Responses to Hormone-Induced Rise in IP3 and Subsequent,Rise in Cytosolic Ca+ in Various Tissues,Tissue Hormone Inducing Cellular Respon

46、se,Pancreas Acetylcholin Secretion of digestive enzymes, such as amylase and trypsinogen Parorid (salivary gland) Acetylcholin Secretion of amylase Pancreas (b cell) Aceytcholin Secretion of insulin Vascular or stomach Aceytcholin Contraction smooth muscle Liver Vasopressin Conversion of glycogen to

47、 glucose Blood platelets Thrombin Aggregation, shape change, secretion of hormones Mast cells Antigen Histamine secretion Fibroblasts Peptide growth factors, DNA synthesis, cell division such as bombesin and PDGF Sea urchin eggs Spermatozoa Rise of fertilization membrane,A Rise in IP3,二、基因表達學說 -核受體-

48、基因調空模式,CYP11B1,膽固醇Cholesterol,孕烯醇酮 Pregnenolone,17-羥孕烯醇酮 17-OH Pregnenolone,去氫表雄酮 DHEA,孕 酮 Progesterone,雌二醇 Estrodiol,睪 酮 Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮質酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮質醇,11-Deoxycortisol,皮質醇,Cortisol,皮質酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羥孕酮,17-OH Progesterone,雌 酮,Estrone,

49、StAR,3b-HSD 3b-HSD,CYP21,CYP11B2,CYP17,CYP19,17b-HSD,CYP17,類固醇激素的合成,A/B,C,D,E/F,MAPK,酪蛋白激酶II,Src 激酶,（絲氨酸殘基118）,（絲氨酸殘基167）,（酪氨酸殘基537）,AF-1,DNA結合,激素結合,二聚體化,AF-2,HSP 90,核移位,沉默作用,雌激素受體的結構和功能域,AF-2a,Nuclear Localization Sequences of the Steroid Receptors,Protein 1ST. AA Sequence GR MR AR PR ER T3R RARb V

50、DR,491 673 628 637 256 179 162 102,R K S K K I K K R K S K K L G K R K L K K L G N R K F K K F N K R K D R R G G R K R L A K R K L R K A H Q E T F R K R E M I L L,CLICGDEASGCHYGVLTCGSCKVFFKRAMEGQHNYL.CAGRNDCIVDKIRRKNCPACRLRKCCQAGM CLVCSDEASGCHYGVLTCGSCKVFFKRAVEGQHNYL.CAGRNDCIIDKIRRKNCPACRYRKCLQAGM C

51、LVCGDEASGCHYGVVTCGSCKVFFKRAVEGQHNYL.CAGRNDCIIDKIRRKNCPACRLQKCLQAGM CLICGDEASGCHYGALTCGSCKVFFKRAAEGKQKYL.CASRDNCTIDKFRRKNCPSCRLRKCYEAGM CAVANDYASGYHYGVWSCEGCKAFFKRSIQGHNDYM.CPATNQCTIDKNRRKSCQACRLRKCYEVGM CVVCGDKATGYHYRCITCEGCKGFGRRTIQKNLHPTYSCKYDSCCVIDKITRNQCQLCRFKKCIAVGM CVVCGDKATGYHYRCITCEGCKGFFRRTIQKNLHPSYSCKYEGKCYIDKVTRNQCQECRFKKCIYVGM CFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKGFFRRSIQKNMVYT.CHRDKNCIINKVTRNRCQYCRLQKCFEVGM CFVCQDKSSGYHYGVSVCEGCKGFFRRSIQKNMVYT.CHRDKNCIINKVTRNRCQYCRLQKCFEVGM CFVCNDKSSGYHY