質(zhì)量管理體系介紹-

1、質(zhì)量管理體系介紹 濟(jì)南明鑫制藥股份有限公司 質(zhì)量保證部 馬興文 2015年12月20日,2016.04.03,學(xué)習(xí)內(nèi)容 質(zhì)量管理體系概述 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理六大系統(tǒng)介紹,機(jī)構(gòu)與人員系統(tǒng),1,物料系統(tǒng),2,2016.04.03,生產(chǎn)系統(tǒng),3,廠房設(shè)施設(shè)備系統(tǒng),4,質(zhì)量保證系統(tǒng),5,質(zhì)量控制系統(tǒng)（實(shí)驗(yàn)室）,6,2016.04.03,質(zhì)量管理體系概述,2016.04.03,什么是質(zhì)量管理體系？ 在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系。是企業(yè)內(nèi)部建立的、為保證產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量目標(biāo)所必需的、系統(tǒng)的質(zhì)量活動(dòng) 。,2016.04.03,公司質(zhì)量理念,產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系企業(yè)生命 藥品質(zhì)量關(guān)系人的生命,2016.04.03,

2、公司質(zhì)量管理體系建立基礎(chǔ),藥品管理法及相關(guān)法律法規(guī) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版） 中國藥典 歐洲藥典 美國藥典等,2016.04.03,公司質(zhì)量管理體系圖介紹,2016.04.03,質(zhì)量管理的八大原則,（1）以顧客為中心 （2）領(lǐng)導(dǎo)作用 （3）全員參與 （4）過程方法 （5）管理的系統(tǒng)方法 （6）持續(xù)改進(jìn) （7）基于事實(shí)的決策方法 （8）互利的供方關(guān)系,2016.04.03,建立完善質(zhì)量管理體系的重要性,齊二藥事件 2006年4月24日起，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院有患者使用齊齊哈爾第二制藥廠生產(chǎn)的亮菌甲素注射液后出現(xiàn)急性腎衰竭臨床癥狀。 廣東省藥品檢驗(yàn)所緊急檢驗(yàn)查明，該批號(hào)亮菌甲素注射液中含

3、有毒有害物質(zhì)二甘醇。經(jīng)衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局組織醫(yī)學(xué)專家論證，二甘醇是導(dǎo)致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。 事件中共有65名患者使用了該批號(hào)亮菌甲素注射液，導(dǎo)致13名患者死亡，另有2名患者受到嚴(yán)重傷害。,2016.04.03,經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門、公安部門聯(lián)合查明，齊二藥廠原輔料采購、質(zhì)量檢驗(yàn)工序管理不善，相關(guān)主管人員和相關(guān)工序責(zé)任人違反有關(guān)藥品采購及質(zhì)量檢驗(yàn)的管理規(guī)定，購進(jìn)了以二甘醇冒充的丙二醇并用于生產(chǎn)亮菌甲素注射液，最終導(dǎo)致嚴(yán)重后果。 齊二藥廠五名責(zé)任人及銷售假丙二醇的犯罪分子均被警方抓捕歸案，目前都已被判處7年以下的有期徒刑，,2016.04.03,黑龍江省食品藥品監(jiān)管局吊銷齊二

4、藥廠藥品生產(chǎn)許可證，并處以1000多萬元的巨額罰款，該廠一百七十多個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)自動(dòng)作廢。受到該藥傷害的患者或家屬將齊二藥廠、中山三院、藥品經(jīng)銷商廣東醫(yī)保公司、金蘅源公司告上法庭，索取高額的民事賠償。廣州市中級(jí)人民法院已作出終審判決，中山三院、藥品經(jīng)銷商要承擔(dān)連帶賠償責(zé)任。,2016.04.03,質(zhì)量管理六大系統(tǒng)介紹,2016.04.03,質(zhì)量管理體系六大系統(tǒng),質(zhì)量管理體系,物料系統(tǒng),機(jī)構(gòu)與人員系統(tǒng),實(shí)驗(yàn)室控制,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng),質(zhì)量保證系統(tǒng),生產(chǎn)系統(tǒng),2016.04.03,質(zhì)量管理體系之 -機(jī)構(gòu)與人員,2016.04.03,副總經(jīng)理,研究院,質(zhì)量放行人質(zhì)量受權(quán)人,計(jì)量 電氣部,董事長,總經(jīng)

5、理,人力資源部,質(zhì)量檢 驗(yàn)部,采購 物控部,質(zhì)量保 證部,國內(nèi) 貿(mào)易部,安全 環(huán)保部,生產(chǎn) 運(yùn)行部,生產(chǎn) 車間,機(jī)械 動(dòng)力部,醫(yī)貿(mào)公司,國際 貿(mào)易部,公司組織機(jī)構(gòu)圖,副總經(jīng)理,2016.04.03,質(zhì)量保證部門-QA： =供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn) =各類有關(guān)質(zhì)量的文件的審核和批準(zhǔn) =倉儲(chǔ)和生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP符合性的監(jiān)督 =產(chǎn)品（成品）放行 =產(chǎn)品國外注冊和客戶GMP審計(jì) =其它一切與質(zhì)量有關(guān)的事務(wù),各部門主要職責(zé),2012.8.3,各部門主要職責(zé),QC：負(fù)責(zé)進(jìn)廠原輔料、包裝材料、出廠成品的取樣及檢驗(yàn)；負(fù)責(zé)工藝用水、潔凈廠房塵埃粒子、微生物的檢測。 機(jī)械動(dòng)力部：負(fù)責(zé)公司動(dòng)力、能源、設(shè)備、建筑物、構(gòu)筑物的

6、管理及組織設(shè)備設(shè)施的安裝運(yùn)行確認(rèn)。 計(jì)量電氣部：負(fù)責(zé)制定、完善計(jì)量檢測的質(zhì)量保證體系，負(fù)責(zé)選擇、配置滿足使用要求的計(jì)量器具，負(fù)責(zé)計(jì)量器具的采購、搬運(yùn)、校準(zhǔn)、維修等的管理及適用性評(píng)價(jià)。,2012.8.3,各部門主要職責(zé),人力資源部：負(fù)責(zé)人力資源配置及人員培訓(xùn)的綜合管理。 生產(chǎn)運(yùn)行部：負(fù)責(zé)組織全公司的日常生產(chǎn)計(jì)劃、指揮及調(diào)度工作。 采購物控部：負(fù)責(zé)生產(chǎn)所需原輔料、包裝材料的采購供應(yīng)，負(fù)責(zé)物料運(yùn)輸及倉儲(chǔ)管理。,2012.8.3,各部門主要職責(zé),國內(nèi)貿(mào)易部：負(fù)責(zé)原料藥的國內(nèi)銷售。 國際貿(mào)易部：負(fù)責(zé)原料藥的國外銷售。 醫(yī)藥貿(mào)易公司：負(fù)責(zé)制劑的國內(nèi)銷售。 生產(chǎn)車間：負(fù)責(zé)按GMP要求組織生產(chǎn)。 研究院：負(fù)責(zé)

7、新產(chǎn)品的研制開發(fā)及申報(bào)注冊并負(fù)責(zé)部分新產(chǎn)品的生產(chǎn)。 安全環(huán)保部：負(fù)責(zé)公司安全生產(chǎn)、環(huán)境保護(hù)及ISO14001環(huán)境管理體系的運(yùn)行。,2012.8.3,質(zhì)量管理體系之 -物料系統(tǒng)的管理,2012.8.3,定義 物料的管理 供應(yīng)商的管理,2012.8.3,一、定義,物料( material )：指原料、輔料和包裝材料等。例如：化學(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。 供應(yīng)商（Supplier）：提供物料、設(shè)備、儀器、試劑、服務(wù)等產(chǎn)品的組織或個(gè)人，包括生產(chǎn)商及供貨商。 生產(chǎn)商是指生產(chǎn)并提供產(chǎn)品的。供貨商是指提供產(chǎn)品的，僅僅負(fù)責(zé)物料的經(jīng)營。,2012.8.

8、3,二、 物料的管理,（1）物料的分類 對(duì)物料實(shí)行A、B、C三級(jí)管理，按物料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、技經(jīng)指標(biāo)等的影響程度及物料本身質(zhì)量穩(wěn)定情況，分為A、B、C三類管理。,2012.8.3,二、 物料的管理,A類物料 A）關(guān)鍵物料，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的物料，原料藥起始物料，精制溶媒和合成API結(jié)構(gòu)所需的重要物料等。 b)用于原料藥生產(chǎn)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、技經(jīng)指標(biāo)等影響較大的化工原料； c)具有瘋牛?。˙SE）、感染性海綿狀腦病（TSE）、轉(zhuǎn)基因生物（GMO）風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)；,2012.8.3,二、 物料的管理,d)制劑原輔料，包括原料藥、輔料等； e)直接接觸藥品的內(nèi)包材； f)標(biāo)簽及印有標(biāo)簽內(nèi)容的包裝材料，如藥品

9、標(biāo)簽、印刷紙盒、鋁塑組合蓋、說明書、紙箱、紙盒、收縮膜、原料藥用包裝桶、編織袋，以及出口原料藥用托盤、布基膠帶、封條等。 g)其他：對(duì)產(chǎn)品信息產(chǎn)生影響的或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量有影響的輔助物料如印字油墨等。,2012.8.3,二、 物料的管理,B類物料 a)除A類以外的生產(chǎn)用原料； b)生產(chǎn)中影響產(chǎn)品質(zhì)量的直接接觸物料的消耗性材料，包括篩網(wǎng)、濾包等 c)制劑包裝用格架、泡沫盒、原料包裝用墊板、桶的防盜扣、封箱膠帶等。 d) 發(fā)運(yùn)用的外包裝材料，如打包帶、纏繞膜、打包扣等；,2012.8.3,二、 物料的管理,C類物料： a) 五金及非生產(chǎn)用的試劑、試藥等材料； b)試驗(yàn)室用的化工原料； c)倉庫車間周轉(zhuǎn)用

10、托盤。,2012.8.3,二、 物料的管理,（2）物料的采購 化工產(chǎn)品、原料藥、制劑產(chǎn)品使用的原輔料、包裝材料的采購依據(jù)公司下達(dá)的產(chǎn)品產(chǎn)量計(jì)劃及消耗定額，由采購物控部編制采購計(jì)劃，采購。 在批準(zhǔn)的供應(yīng)商目錄內(nèi)采購。,2012.8.3,二、 物料的管理,（3）物料的檢驗(yàn) a）采購的物料由倉庫保管員按照規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)收。 b）驗(yàn)收合格后，由倉庫保管員請驗(yàn)，QC進(jìn)行現(xiàn)場取樣。 C）QC根據(jù)QA制定物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程檢驗(yàn)，并出具報(bào)告。,2012.8.3,二、 物料的管理,（3）物料的發(fā)放與使用 A）對(duì)于合格的物料，倉庫保管員根據(jù)車間的生產(chǎn)計(jì)劃需求進(jìn)行發(fā)放。 B）車間對(duì)領(lǐng)用的物料認(rèn)真核對(duì)，正確標(biāo)識(shí)，

11、并按照生產(chǎn)任務(wù)投料。 C）物料的發(fā)放及使用過程中要建立物料發(fā)放與使用記錄，并做好標(biāo)志，確保使用正確無誤，并由追蹤性。,2012.8.3,二、 物料的管理,（4）標(biāo)簽及包裝材料管理 包裝材料： 用于藥品及食品包裝的各種材料總稱。 標(biāo)簽： 藥品的標(biāo)簽是指藥品包裝上印有或者貼有的內(nèi)容，分為內(nèi)標(biāo)簽和外標(biāo)簽。 印刷包裝材料： 印有產(chǎn)品名稱、適應(yīng)癥、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)等內(nèi)容的包裝材料，包括標(biāo)簽、印刷內(nèi)包裝材料，印刷紙盒紙箱等。 內(nèi)包材 ：內(nèi)包材是指直接接觸藥品的包裝材料。,2012.8.3,二、 物料的管理,管理要求： 專人管理：包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，并采取措施避免混淆和差錯(cuò)，確保用于藥品生

12、產(chǎn)的包裝材料正確無誤。 專庫（或區(qū)）管理：印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門區(qū)域妥善存放 。,2012.8.3,二、 物料的管理,法規(guī)符合：藥品的包裝印刷文字及版式設(shè)計(jì)要符合藥監(jiān)部門的法令法規(guī)。 物料平衡：發(fā)放量、使用量、結(jié)存量應(yīng)進(jìn)行平衡。 不合格標(biāo)簽、說明書及印刷紙盒等印有標(biāo)簽內(nèi)容的印刷包材不得退貨，作報(bào)廢銷毀處理。特殊情況需退貨的紙箱應(yīng)對(duì)文字做一定破壞才能退貨，并有相應(yīng)的批準(zhǔn)及記錄。,2012.8.3,二、 物料的管理,標(biāo)簽不得以任何形式轉(zhuǎn)讓、出售或外流，不得涂改或移作它用。 標(biāo)簽、說明書專庫、專柜，按品種分類加鎖保管。 包裝材料在倉庫實(shí)行分類、分區(qū)、分批存放。印刷紙盒的品種、規(guī)格和數(shù)量必須嚴(yán)格管理

13、。,2012.8.3,三、 供應(yīng)商的管理,（1）供應(yīng)商的分類 對(duì)供應(yīng)商也實(shí)行A、B、C三級(jí)管理，供應(yīng)A類物料的供應(yīng)商為A類供應(yīng)商；供應(yīng)B類物料的供應(yīng)商為B類供應(yīng)商；供應(yīng)C類物料的供應(yīng)商為C類供應(yīng)商。,2012.8.3,三、 供應(yīng)商的管理,（2）供應(yīng)商的評(píng)估 A類和B類供應(yīng)商的定期評(píng)價(jià) 年度評(píng)定 供應(yīng)商現(xiàn)狀調(diào)查 現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)等。,2012.8.3,三、 供應(yīng)商的管理,（3）供應(yīng)商的變更 要求：更換供應(yīng)商時(shí)應(yīng)按照批準(zhǔn)的程序進(jìn)行更換。 原料藥的起始物料的生產(chǎn)商變更、制劑用原料藥的生產(chǎn)商、內(nèi)包材的材質(zhì)變更屬于重大變更，其余A類物料及供應(yīng)商的變更屬于一般變更， B類物料及供應(yīng)商的變更屬于微小變更，除非經(jīng)

14、過評(píng)估應(yīng)需提高變更控制程度的。,2012.8.3,變更流程,2012.8.3,三、 供應(yīng)商的管理,供應(yīng)商目錄的管理 每年QA會(huì)同采購物控部、車間等有關(guān)部門修訂A類和B類物料供應(yīng)商名錄，A類供應(yīng)商名錄由公司分管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，B類供應(yīng)商名錄由QA批準(zhǔn)。 采購物控部必須按“供應(yīng)商名錄”列出的供應(yīng)商進(jìn)行采購，未經(jīng)許可不得新增采購來源。 C類供應(yīng)商名錄由采購物控部制定，報(bào)QA備案。供應(yīng)商目錄每年由QA組織修訂一次。,2012.8.3,三、 供應(yīng)商的管理,采購物控部應(yīng)分別建立A、B、C類供應(yīng)商檔案，由專人負(fù)責(zé)。 供應(yīng)商檔案必須包括:供應(yīng)商概況、營業(yè)執(zhí)照、稅務(wù)登記證、組織機(jī)構(gòu)代碼證、聯(lián)系方式、生產(chǎn)工藝描述、供應(yīng)

15、商業(yè)績評(píng)定表及供應(yīng)商現(xiàn)狀調(diào)查表。新增的供應(yīng)商檔案中還應(yīng)包括：變更申請表、供應(yīng)商調(diào)查表。,2012.8.3,質(zhì)量管理體系之 -生產(chǎn)系統(tǒng)的管理,2012.8.3,批號(hào)的管理 標(biāo)識(shí)的管理 清場的管理,2012.8.3,批號(hào)的管理,2012.8.3,一、定義 二、批號(hào)的編制原則 三、生產(chǎn)日期、有效期、失效期,2012.8.3,一、定義,批：在規(guī)定限度內(nèi)具有均一性質(zhì)和質(zhì)量，并在一定生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的產(chǎn)品。 批號(hào)：用于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用之可以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。 商業(yè)批：是針對(duì)客戶或合同要求混合生產(chǎn)批以增加單批規(guī)模，用于銷售而形成的批產(chǎn)品。商業(yè)批的形成是將具有同一規(guī)

16、格標(biāo)準(zhǔn)的物料混合以得到均勻的產(chǎn)品，混合前每一個(gè)將混合的批號(hào)應(yīng)是用確定的同一工藝生產(chǎn)的，而且每批都經(jīng)分析檢驗(yàn)并證明是符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的。 余品：每批產(chǎn)品包裝剩余的尾料。,2012.8.3,二、批號(hào)的編制原則,（1 ） 原料藥 原料藥成品的生產(chǎn)批號(hào)以一個(gè)混合設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品為一批，一般以七位數(shù)排列，年（后2位）+月（2位）+劑型號(hào)（2位）+流水號(hào)（2位）。,2012.8.3,二、批號(hào)的編制原則,（2）固體制劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑與其他） 不分品種規(guī)格按月編制流水號(hào)，年（后2位）+月（2位）+劑型號(hào)（2位）+流水號(hào)（2位），共八位數(shù)字。 （5）化工產(chǎn)品、醫(yī)藥中間體 按年（后2位）+月（2位）+三位年流水

17、號(hào)，共七位數(shù)排列。,2012.8.3,三、生產(chǎn)日期、有效期、失效期,（1）原料藥 明鑫制藥：生產(chǎn)批結(jié)束后包裝剩余料，返回脫色、精制等工序，不將余料混入下批成品中。 在國內(nèi)銷售的產(chǎn)品：有效期為生產(chǎn)日期加效期后的月份提前一個(gè)月，表示為“有效期至XXXX年XX月”。 銷往國外的產(chǎn)品：有效期為生產(chǎn)日期加效期后的月和日，提前一天，例如：2016年01月02日的生產(chǎn)日期，三年有效期 2019年01月01日到期。,2012.8.3,三、生產(chǎn)日期、有效期、失效期,（2） （3）固體制劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑與其他） 以備料日期為生產(chǎn)日期，以一個(gè)混合器一次混合得到的物料為一批。,2012.8.3,標(biāo)識(shí)管理,20

18、16.05.04,一、 產(chǎn)品標(biāo)識(shí) 二、物料的標(biāo)識(shí) 三、產(chǎn)品的追溯 四、設(shè)備的標(biāo)識(shí),2012.8.3,一、產(chǎn)品標(biāo)識(shí),1 本公司生產(chǎn)的原料藥 （1）標(biāo)識(shí)形式：用外包裝上的標(biāo)簽/插頁或嘜頭標(biāo)識(shí)。 （2）標(biāo)識(shí)內(nèi)容： 本國品標(biāo)識(shí)的內(nèi)容包括：藥品名稱、生產(chǎn)批號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號(hào)、包裝規(guī)格、生產(chǎn)日期、有效期、生產(chǎn)企業(yè)、貯藏及運(yùn)輸注意事項(xiàng)或其他標(biāo)記。 出國品標(biāo)識(shí)的內(nèi)容包括：藥品名稱、生產(chǎn)批號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝規(guī)格、生產(chǎn)日期、失效期/復(fù)驗(yàn)期、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址，或者按顧客要求增加相關(guān)標(biāo)識(shí)。,2012.8.3,一、產(chǎn)品標(biāo)識(shí),2制劑成品 標(biāo)簽分為內(nèi)標(biāo)簽和外標(biāo)簽。內(nèi)標(biāo)簽內(nèi)容至少包括：通用名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)等內(nèi)容。

19、外標(biāo)簽內(nèi)容至少包括：藥品名稱、成份、規(guī)格、適應(yīng)癥、用法用量、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期。,2012.8.3,一、產(chǎn)品標(biāo)識(shí),標(biāo)識(shí)形式： 通用外包裝箱用箱貼標(biāo)識(shí)，專用箱(盒)標(biāo)識(shí)直接印制在箱(盒)面上，產(chǎn)品包裝時(shí)加蓋批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期等。 注射劑在安瓿上印字標(biāo)識(shí)，針盒為印刷品，標(biāo)簽內(nèi)容直接印在小盒上;輸液瓶以標(biāo)簽標(biāo)識(shí)。 固體制劑（包括保健品）在包裝瓶/盒上印字或標(biāo)簽標(biāo)識(shí)。部分片劑可使用帶字片模，膠囊劑可使用印字膠囊。 軟膏劑以軟管上印字標(biāo)識(shí)。,2012.8.3,一、產(chǎn)品標(biāo)識(shí),3 進(jìn)廠化工原料、原輔料、包裝材料、出廠的化工產(chǎn)品 標(biāo)識(shí)內(nèi)容至少包括：品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品批號(hào)

20、。 標(biāo)識(shí)形式： 汽車液體原料憑貨物清單標(biāo)識(shí)； 液體貯罐在貯罐外注明品名標(biāo)識(shí)，標(biāo)識(shí)牌上標(biāo)明品名、批號(hào)； 固體物料、桶裝液體原料逐件標(biāo)識(shí)品名、批號(hào)，檢驗(yàn)合格后逐件標(biāo)識(shí)我公司給定的批號(hào)。,2012.8.3,一、產(chǎn)品標(biāo)識(shí),4 生產(chǎn)過程的中間體 標(biāo)識(shí)內(nèi)容：品名、批號(hào)、數(shù)/批量。 標(biāo)識(shí)形式：以物料卡或憑貨位牌逐件標(biāo)識(shí)。,2012.8.3,二、物料狀態(tài)標(biāo)識(shí),待檢（或等待）：以黃色標(biāo)牌標(biāo)識(shí)。 合格：以綠色標(biāo)牌標(biāo)識(shí)。 不合格：專區(qū)存放，以紅色標(biāo)牌和紅色線繩圍欄標(biāo)識(shí)。 進(jìn)廠化工原料、制劑原輔料、包裝材料取樣后，應(yīng)在取樣的貨物外包裝貼上“取樣證”，以黃色標(biāo)牌標(biāo)識(shí)。檢驗(yàn)合格的憑檢驗(yàn)報(bào)告單以綠色標(biāo)牌標(biāo)識(shí)，在貨物上逐件貼

21、“合格證”，袋裝物料加蓋綠色批號(hào)和“合格”字樣。檢驗(yàn)不合格的憑檢驗(yàn)報(bào)告單移入不合格區(qū)，逐件貼“不合格證”，或加蓋“不合格紅色標(biāo)識(shí)”。不合格區(qū)必須上鎖管理，防止非預(yù)期的使用。,2012.8.3,二、物料狀態(tài)標(biāo)識(shí),超限物料：桶/箱裝物料上逐件貼“超限使用證”；袋裝物料加蓋“超限”字樣。超限使用證要蓋住不合格證。 放行的成品用綠色貨位卡，如顧客特殊需求，在外包裝上貼合格證。 車間按區(qū)域分批存放中間體及成品，用黃色、綠色、紅色貨位卡分別標(biāo)識(shí)出待驗(yàn)區(qū)、合格區(qū)、不合格區(qū)，每件物料都應(yīng)有物料卡或標(biāo)簽標(biāo)識(shí)其品名、批號(hào)、數(shù)量等物料信息。,2012.8.3,三、產(chǎn)品的追溯,產(chǎn)品入庫，倉庫保管員須做好入庫登記(登記

22、內(nèi)容應(yīng)包括:品名、規(guī)格、數(shù)量、批號(hào)、來源、編號(hào)等)，填寫貨位卡，做到帳、卡、物相符，以保持可追溯性。 產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的追溯，按產(chǎn)品的名稱、批號(hào)通過各種生產(chǎn)記錄、批記錄、臺(tái)帳等進(jìn)行追蹤。 出庫成品應(yīng)建銷售記錄，內(nèi)容包括:品名、規(guī)格、發(fā)貨時(shí)間、批號(hào)、數(shù)量、發(fā)貨去向等，以保持成品銷售的可追溯性。,2012.8.3,四、設(shè)備標(biāo)識(shí),所有設(shè)備、容器具都應(yīng)按設(shè)備工藝編號(hào)管理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行編號(hào)并在設(shè)備上標(biāo)注，保證在本單位內(nèi)能唯一識(shí)別。 主要設(shè)備以及容器具都應(yīng)有合適的狀態(tài)標(biāo)識(shí)以描述設(shè)備當(dāng)前所處工作或清潔狀態(tài)如：運(yùn)行、待用、禁用（清洗、待清洗、檢修）等，內(nèi)容包括：設(shè)備名稱、設(shè)備工藝編號(hào)、狀態(tài)、內(nèi)容物及批號(hào)（如適用）、日

23、期、操作者等。 永久性安裝的管路應(yīng)有適當(dāng)標(biāo)識(shí)以表明內(nèi)容物名稱及流向。 純化水使用點(diǎn)進(jìn)行編號(hào)標(biāo)識(shí)。,2012.8.3,清場管理,2012.8.3,定義 換批清場 周期性清洗 換產(chǎn)品清場 案例,2012.8.3,一、定義,清場對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場的環(huán)境、設(shè)備、管路、工具容器、物料、文件等所進(jìn)行的清理活動(dòng)。 換批清場：簡稱批清，是同一產(chǎn)品不同批號(hào)之間的清場。 周期性清場：是同一產(chǎn)品在生產(chǎn)一定周期后的清場。 換產(chǎn)品清場：指同一生產(chǎn)線上，更換生產(chǎn)品種或制劑規(guī)格時(shí)進(jìn)行的清場。,2012.8.3,二、換批清場,1 、原則 環(huán)境：整個(gè)崗位清潔，無積塵，無與生產(chǎn)無關(guān)的物品，無亂堆放物料。 物料：制劑產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)現(xiàn)場應(yīng)無上

24、一批遺留的原輔料、包裝材料、半成品、成品；原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場的不同批號(hào)的中間體和成品應(yīng)按批存放并明顯標(biāo)識(shí)。余品按要求扎口包裝，標(biāo)識(shí)清楚。 文件：制劑產(chǎn)品及原料藥精、干、包工序生產(chǎn)現(xiàn)場無上批產(chǎn)品遺留的文件等。,2012.8.3,二、換批清場,生產(chǎn)設(shè)備及管路：設(shè)備、離心機(jī)（包括濾包）及管路、軟接等內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物，根據(jù)產(chǎn)品特性要求建立相應(yīng)SOP和記錄。 工具容器：包括生產(chǎn)、取樣等工具，物料或工具容器等內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物。,2012.8.3,二、換批清場,2 操作 清場完畢，填寫清場記錄,按清洗規(guī)程要求由崗位操作人員確認(rèn)合格后方可進(jìn)行下一批的生產(chǎn)。制劑產(chǎn)品應(yīng)有清場檢查表,并經(jīng)車間相

25、關(guān)人員檢查確認(rèn)后方可進(jìn)行下一批的生產(chǎn)。連續(xù)使用的設(shè)備可將清場情況記錄在BPR上，非專用或者非連續(xù)使用的設(shè)備要建立單獨(dú)的設(shè)備清洗記錄。,2012.8.3,三、 周期性清洗,適用于同品種連續(xù)生產(chǎn)的設(shè)備、廠房環(huán)境、物料等的清潔。 1 一般原則和要求： 原料藥產(chǎn)品的各工序應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，根據(jù)產(chǎn)品物料特點(diǎn)和實(shí)際情況規(guī)定合適的周期性清洗方式、檢查要求、清洗周期、停工后實(shí)施清場的時(shí)間限制及清洗合格后的有效期等。原料藥成品工序的設(shè)備、環(huán)境的清洗周期不得超過一個(gè)月。制劑同一品種或規(guī)格連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)定期進(jìn)行清場。,2012.8.3,三、 周期性清洗,a) 環(huán)境：使用適宜的清洗劑或溶劑對(duì)整個(gè)生產(chǎn)廠房包括墻壁、

26、頂棚、門窗等做徹底清洗，清洗時(shí)如現(xiàn)場存有物料應(yīng)做好防護(hù)措施，要求：整個(gè)崗位清潔，無積塵，無與生產(chǎn)無關(guān)的物品，無亂堆放物料； b) 物料：制劑產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)現(xiàn)場應(yīng)無上一批遺留的原輔料、包裝材料、半成品、成品；原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)場的不同批號(hào)的原料、中間體和成品應(yīng)按儲(chǔ)存條件按批密封存放并明顯標(biāo)識(shí)。 c) 文件：制劑產(chǎn)品及原料藥精、干、包工序生產(chǎn)現(xiàn)場無上批產(chǎn)品遺留的標(biāo)簽等。,2012.8.3,三、 周期性清洗,d) 生產(chǎn)設(shè)備及管路：設(shè)備、離心機(jī)（包括濾包）及管路、軟接等使用適宜的清洗劑或溶劑，按規(guī)定的方法進(jìn)行清洗，軟管、軟連接、濾包、料袋等制定清洗方式以及更換周期。要求各個(gè)設(shè)備及配件內(nèi)外清潔，無明顯上批殘

27、留物，根據(jù)產(chǎn)品特性要求建立相應(yīng)SOP和記錄。 e) 工具容器：包括生產(chǎn)、取樣等工具，物料或工具容器等使用適宜的清洗劑或溶劑對(duì)所有工具進(jìn)行清洗，要求內(nèi)外清潔，無明顯上批殘留物。,2012.8.3,三、 周期性清洗,2 每臺(tái)/套設(shè)備、每件工具容器等分別建立清洗記錄。清洗時(shí)，填寫清洗記錄，車間質(zhì)量監(jiān)督人員復(fù)查，填寫清場檢查表，合格后簽字確認(rèn)。 3 精、干、包工序及制劑產(chǎn)品的清洗除車間檢查外，還要由QA人員復(fù)查合格后，簽發(fā)清場合格證。清場檢查表及清場合格證納入清場后生產(chǎn)的第一批批記錄中。 4 清潔后超過有效期的，開工前應(yīng)重新進(jìn)行清洗，其要求視同周期性清場。,2012.8.3,四、換產(chǎn)品清場,適用于非專

28、用生產(chǎn)線轉(zhuǎn)產(chǎn)不同產(chǎn)品時(shí)的設(shè)備、廠房環(huán)境、物料等的清潔。 1 一般原則和要求 a) 環(huán)境、廠房：使用適宜的清洗劑或溶劑對(duì)整個(gè)生產(chǎn)廠房包括墻壁、頂棚、門窗排風(fēng)口和風(fēng)道，潔凈度監(jiān)測合格后，方可使用。 b) 物料：生產(chǎn)現(xiàn)場無前次產(chǎn)品遺留的原輔料、包裝材料、半成品及成品等。,2012.8.3,四、換產(chǎn)品清場,應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，根據(jù)被清洗產(chǎn)品的特性制訂適宜的清洗方法,共用設(shè)備容器等清洗方法必須經(jīng)過驗(yàn)證，同時(shí)物料殘留的分析方法也要經(jīng)過驗(yàn)證，利用經(jīng)過驗(yàn)證的清洗方法實(shí)施清洗時(shí),每次換產(chǎn)可不必驗(yàn)證，但要抽查關(guān)鍵部位的物料殘留。,2012.8.3,四、換產(chǎn)品清場,3 每臺(tái)/套設(shè)備建立清洗記錄。清場時(shí)，填寫清場記

29、錄,按清洗規(guī)程要求進(jìn)行目檢和殘留物料檢驗(yàn)；車間質(zhì)量監(jiān)督人員復(fù)查，填寫清場檢查表，合格后簽字認(rèn)可；QA人員檢查合格后簽發(fā)清場合格證，方可進(jìn)行下一產(chǎn)品的生產(chǎn)，并更換產(chǎn)品標(biāo)識(shí)牌。,2012.8.3,四、換產(chǎn)品清場,c) 文件：生產(chǎn)現(xiàn)場無前次產(chǎn)品遺留的文件，如SOP、BPR等。 d) 生產(chǎn)設(shè)備及管路：按經(jīng)過驗(yàn)證的規(guī)定的方法進(jìn)行清洗，設(shè)備管路閥門等內(nèi)外清潔，更換所有軟接、離心濾包等專用物品。 e) 工具容器：移走前次產(chǎn)品專用的可移動(dòng)的物品，生產(chǎn)或取樣工具、容器等；使用適宜的清洗劑或溶劑對(duì)所有工具（包括共用的、不共用的）進(jìn)行清洗，使內(nèi)外清潔，無前次產(chǎn)品殘留物。,2012.8.3,五、案例,上海華聯(lián)藥廠藥物

30、損害事件 2007年7、8月份，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心分別接到上海、廣西、北京、安徽、河北、河南等省的報(bào)告，反映部分醫(yī)院在使用上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司華聯(lián)制藥廠部分批號(hào)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出現(xiàn)行走困難等神經(jīng)損害癥狀。國家食品藥品監(jiān)管局和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)出通知，暫停生產(chǎn)、銷售和使用華聯(lián)制藥廠部分批號(hào)的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。9月5日，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)管局再次發(fā)出通知，暫停生產(chǎn)、銷售和使用該廠所有批號(hào)的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。,2012.8.3,事件原因：經(jīng)過調(diào)查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘內(nèi)注射后引起的損害，與兩種藥品的部分批號(hào)產(chǎn)品中混入了微量硫酸長春新堿有關(guān)，與清場、標(biāo)識(shí)等有

31、關(guān)。 事件結(jié)果：最終該廠的藥品生產(chǎn)許可證被吊銷，沒收該廠的違法所得，并給予按照藥品管理法最高處罰外， 相關(guān)責(zé)任人被處理。,2012.8.3,質(zhì)量管理體系之 -廠房與設(shè)施設(shè)備系統(tǒng) 的管理,2012.8.3,潔凈室的管理 制藥用水的管理,2012.8.3,潔凈室管理,2012.8.3,定義 潔凈級(jí)別的區(qū)域劃分 潔凈室（區(qū)）潔凈度的檢測 潔凈室（區(qū)）溫度、濕度及壓差控制 潔凈室的管理 與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體的管理,2012.8.3,一、定 義,定義 潔凈室（區(qū)）clean room (zone)：對(duì)塵粒及微生物污染規(guī)定需進(jìn)行環(huán)境控制的房間或區(qū)域。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有

32、減少對(duì)該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生、滯留的功能。其他相關(guān)參數(shù)諸如：溫度、濕度、壓力也有必要控制。,2012.8.3,一、定 義,潔凈度cleanliness：潔凈環(huán)境中單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子的統(tǒng)計(jì)數(shù)量來區(qū)分的潔凈程度。 局部空氣凈化 localized air purification：僅使室內(nèi)工作區(qū)域特定的局部空間的空氣含懸浮粒子濃度達(dá)到規(guī)定的空氣潔凈度級(jí)別的方式。,2012.8.3,一、定 義,懸浮粒子 airborne particle：用于空氣潔凈度分級(jí)的空氣懸浮粒子尺寸在0.1m1000m的固體和液體粒子。對(duì)于懸浮粒子計(jì)數(shù)測量儀，一個(gè)微粒球的面積或體積產(chǎn)生一個(gè)響應(yīng)

33、值，不同的響應(yīng)值等價(jià)于不同的微粒直徑。,2012.8.3,一、定 義,靜態(tài)at-rest：靜態(tài)：潔凈室（區(qū)）在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)已安裝完畢且功能完備的情況下，但是沒有生產(chǎn)設(shè)備、原料或人員的狀態(tài)。 動(dòng)態(tài)operational：潔凈室（區(qū)）處于正常生產(chǎn)狀態(tài)，設(shè)備在指定的方式下進(jìn)行，并且有指定的人員按照規(guī)范操作。 沉降菌 settling microbes:通過自然沉降原理收集到活微生物粒子，通過專用培養(yǎng)基，在適宜的生長條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。,2012.8.3,一、定 義,警戒限度 alert levels：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)

34、。 糾偏限度 action levels：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。,2012.8.3,2010版GMP 潔凈級(jí)別及監(jiān)測,高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)驗(yàn)證。在密閉的隔離器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。,物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行,GMP,A級(jí),指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。,B級(jí),指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度

35、較低操作步驟的潔凈區(qū)。,C級(jí),D級(jí),指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。,2012.8.3,空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,GMP,2012.8.3,微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn),GMP,2012.8.3,三、潔凈室（區(qū)）潔凈度的檢測,潔凈室（區(qū)）內(nèi)每一個(gè)房間，包括緩沖間均應(yīng)定期檢測。 潔凈室（區(qū)）內(nèi)一般分潔凈生產(chǎn)區(qū)和潔凈輔助區(qū)，潔凈生產(chǎn)區(qū)指物料暴露環(huán)境，一般包括：結(jié)晶室、離心間、干燥間、待檢室、包裝室，制劑灌裝間、配藥間、稱量間等，潔凈輔助區(qū)指除物料暴露環(huán)境的其他潔凈房間，一般包括緩沖間、通道、內(nèi)樓梯、二次更衣室等，潔凈級(jí)別要求與相應(yīng)生產(chǎn)環(huán)境的級(jí)別一致。,2012.8.3,四、潔凈室（區(qū)）溫度

36、、濕度及壓差控制,潔凈室(區(qū))溫度與濕度 根據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝對(duì)潔凈室(區(qū))溫、濕度進(jìn)行控制，有特殊要求的應(yīng)制訂適宜的溫度和相對(duì)濕度標(biāo)準(zhǔn)，無特殊要求的溫度可控制在1826C。,2012.8.3,四、潔凈室（區(qū)）溫度、濕度及壓差控制,壓差 根據(jù)工藝布局配備有指示壓差的裝置，并應(yīng)標(biāo)注合格警戒限度。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。,2012.8.3,五、

37、潔凈室的管理,藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。 潔凈室應(yīng)當(dāng)配置空調(diào)凈化系統(tǒng) 室內(nèi)應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，避免積塵，便于有效清潔。,2012.8.3,五、潔凈室的管理,潔凈室（區(qū)）內(nèi)地面、墻壁等內(nèi)表面，以及潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用的工器具、清潔工具等應(yīng)定期進(jìn)行消毒，消毒劑定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。 潔凈室（區(qū)）內(nèi)配備的水池、地漏應(yīng)便于清洗。 潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。,2012.8.3,六、與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體的管理,潔凈級(jí)別至少應(yīng)符合生產(chǎn)相應(yīng)產(chǎn)品的級(jí)別。 應(yīng)無水無油,2012.8.3,制藥用

38、水的管理,2012.8.3,1 定義,工藝用水藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水。 飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得的水,其質(zhì)量符合國家生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。 純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、反滲透法、離子交換法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑。 注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。,2012.8.3,2 制藥用水的適用范圍,2012.8.3,2 制藥用水的適用范圍,2012.8.3,3 純化水、注射用水的要求,（1）水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物滋生和污染； （2）系統(tǒng)應(yīng)形成閉路循環(huán)，應(yīng)考慮系統(tǒng)的運(yùn)行方式和消毒方式，消毒方式要明確，比如巴氏消毒、

39、蒸汽消毒、臭氧消毒等； （3）管路的設(shè)計(jì)應(yīng)有一定的傾斜度（一般為0.1-0.3%），應(yīng)保證能放空管路中的存水；,2012.8.3,3 純化水、注射用水的要求,（4）儲(chǔ)罐、管路應(yīng)無毒、耐腐蝕，拋光度和材質(zhì)應(yīng)符合要求，最好為316L不銹鋼，分配系統(tǒng)中閥門應(yīng)采用隔膜閥； （5）管道應(yīng)采用氬弧焊接，拋光度應(yīng)符合要求 （6）純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。,2012.8.3,3 純化水、注射用水的要求,（7）純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水應(yīng)采用循環(huán)，注射用水應(yīng)采

40、用70以上保溫循環(huán)。 （8）制水設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的清洗、消毒的方法、周期應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，并按照經(jīng)驗(yàn)證過的清洗操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水系統(tǒng)進(jìn)行定期清洗、消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理，并有記錄。,2012.8.3,質(zhì)量管理體系之 -質(zhì)量保證系統(tǒng)管理,2012.8.3,產(chǎn)品投訴與召回的管理,產(chǎn)品放行的管理,驗(yàn)證、偏差、變更的管理,風(fēng)險(xiǎn)控制的管理,文件體系的管理,2012.8.3,一、 文件管理體系,2012.8.3,定義 公司的文件結(jié)構(gòu) 文件管理的一般要求 文件管理的內(nèi)容,2012.8.3,一、定義,文件：信息及其承載媒體。 示例：記錄、規(guī)范

41、、程序文件、圖樣、報(bào)告、管理標(biāo)準(zhǔn)、SOP、工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,2012.8.3,一、定義,工作中經(jīng)常會(huì)碰到的一些文件名稱定義： SOP:又稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣、檢驗(yàn)、生產(chǎn)等藥品生產(chǎn)活動(dòng)的通用性文件。 BPR:指批生產(chǎn)記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。,2012.8.3,一、定義,工藝規(guī)程：為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個(gè)或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項(xiàng)等內(nèi)容。 DMF:藥物主文

42、件，應(yīng)國際藥品注冊相關(guān)法規(guī)要求向出口國政府部門或藥品注冊證（MA)持有人提供注冊的一份反映藥品化學(xué)、生產(chǎn)、控制及管理內(nèi)容的綜合性技術(shù)文件。,2012.8.3,二、 公司的文件結(jié)構(gòu),2012.8.3,二、 公司的文件結(jié)構(gòu),公司文件包含了公司的質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)，產(chǎn)品的工藝規(guī)程、產(chǎn)品的操作指導(dǎo)、產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品的售后追蹤與服務(wù)等個(gè)方面，涵蓋了研發(fā)、生產(chǎn)、采購、貯存、銷售、檢驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)。,2012.8.3,三、文件管理的一般要求,文件應(yīng)該被批準(zhǔn) 文件應(yīng)能夠追溯 現(xiàn)場文件是有效的 文件是受控的,2012.8.3,四、文件管理的內(nèi)容,（1）文件的起草、審核，批準(zhǔn) 文字簡練、明確、易懂

43、，符合企業(yè)活動(dòng)的實(shí)際情況，格式與要求符合文件編寫導(dǎo)則。 QA給定唯一文件號(hào)，規(guī)定分發(fā)范圍、印刷數(shù)量，操作性文件需要規(guī)定生效日期、失效日期。 按照職責(zé)劃分，由相關(guān)單位及人員進(jìn)行審核批準(zhǔn)。與質(zhì)量有關(guān)的文件必須經(jīng)QA審核、批準(zhǔn)。較高層次的文件要由質(zhì)量副總或總經(jīng)理批準(zhǔn)。,2012.8.3,四、文件管理的內(nèi)容,（2）文件的印刷發(fā)放 完成文件的起草和審批，一般由QA負(fù)責(zé)印刷 。印刷完后，操作性文件QA需編制編號(hào)作為受控標(biāo)識(shí)，編號(hào)一律使用蘭色三位數(shù)字，編號(hào)蓋于文件首頁右上角，由001開始編號(hào)。 對(duì)操作性文件，QA負(fù)責(zé)在文件生效日期前及時(shí)下發(fā)到有關(guān)單位，QA和各單位建立“文件收發(fā)記錄”，逐級(jí)登記、記錄、發(fā)放到

44、使用人。,2012.8.3,四、文件管理的內(nèi)容,文件原件及一份復(fù)印件交公司辦檔案室存檔。 文件需要增加發(fā)放數(shù)量時(shí)，申請單位填寫文件復(fù)制審批表，說明增加的原因和數(shù)量，經(jīng)QA分管人員批準(zhǔn)后，由QA復(fù)制并發(fā)放。,2012.8.3,四、文件管理的內(nèi)容,（3）培訓(xùn) 培訓(xùn)應(yīng)在文件批準(zhǔn)后與生效前之間實(shí)施，并做好培訓(xùn)記錄。根據(jù)文件修訂的深度和廣度，確定培訓(xùn)的程度，修改多的由修訂單位和人力資源部組織培訓(xùn)，簡單換版的由各使用單位組織適用人員培訓(xùn) 。,2012.8.3,四、文件管理的內(nèi)容,（4）保管使用 文件持有部門或個(gè)人要保管好文件，做到整潔、不得隨意注釋、涂畫，不缺頁、不丟失、不做未經(jīng)批準(zhǔn)的更改。 各種文件、記

45、錄的填寫應(yīng)及時(shí)、真實(shí)、永久、完整、清晰，并且要有填寫日期和填寫人簽名。記錄要使用不能擦拭的筆，如鋼筆、中性筆等填寫，不能用鉛筆填寫。 記錄要按規(guī)定進(jìn)行修改，并保持原數(shù)據(jù)清晰可見，不準(zhǔn)用刀片刮、修正液等方式修改。保證追蹤性。,2012.8.3,四、文件管理的內(nèi)容,（5）文件變更 年度文件評(píng)審，對(duì)于管理性標(biāo)準(zhǔn)的，QA每年下發(fā)文件評(píng)審表 ，相關(guān)部門對(duì)文件的適用性進(jìn)行審核，以決定是否修改換版。 文件運(yùn)行過程中，如果發(fā)現(xiàn)有缺陷、法律法規(guī)或上級(jí)文件有變化，由QA隨時(shí)組織修訂。對(duì)文件不適宜的條款公司員工可向原起草部門或QA提出修改建議，由QA組織進(jìn)行修改。,2012.8.3,四、文件管理的內(nèi)容,（6）收回和

46、銷毀 在新版文件生效的同時(shí)，廢止的文件按原文件的發(fā)放渠道收回，并在文件收發(fā)記錄上登記。 需留作參考的廢止文件須加蓋“作廢”標(biāo)識(shí)，并在文件發(fā)放記錄“備注”欄登記；但留作參考的廢止文件不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。,2012.8.3,四、文件管理的內(nèi)容,總結(jié)： 藥品生產(chǎn)過程中，文件既是規(guī)范及指導(dǎo)生產(chǎn)操做的依據(jù)，也是追蹤及反映藥品生產(chǎn)過程的證據(jù)。 文件是企業(yè)的“法”，質(zhì)量體系對(duì)文件的要求就是有法可依、依法操作、按法記錄。,2012.8.3,二、風(fēng)險(xiǎn)控制的管理,2012.8.3,一、定義 二、管理內(nèi)容與方法 三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,2012.8.3,一 、定義,風(fēng)險(xiǎn) Risk: 傷害（harm）出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性

47、 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 Quality Risk Management:在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對(duì)藥品的的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，控制，交流和評(píng)審的系統(tǒng)程序 產(chǎn)品生命周期Product Lifecycle:產(chǎn)品所經(jīng)歷的所有階段，包括最開始的開發(fā)階段，后來的批準(zhǔn)前階段，批準(zhǔn)后階段，再到產(chǎn)品的終止。 風(fēng)險(xiǎn)接受 Risk Acceptance:接受風(fēng)險(xiǎn)的決定,2012.8.3,一 、定義,風(fēng)險(xiǎn)分析 Risk Analysis:與確定的危害(the identified hazard)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 Risk Assessment:在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決定的信息進(jìn)行組織的系統(tǒng)程序 風(fēng)險(xiǎn)交流 Risk

48、 Communication:在決策者和其它涉眾（stakeholder）之間進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的交流和共享 風(fēng)險(xiǎn)控制 Risk Control:執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施,2012.8.3,一 、定義,風(fēng)險(xiǎn)降低 Risk Reduction: 為了降低傷害（harm）出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性而所采取的措施 風(fēng)險(xiǎn)檢查 Risk Review: 風(fēng)險(xiǎn)管理程序中需要考慮新知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的階段 風(fēng)險(xiǎn)控制 Risk Control:執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施,2012.8.3,二、管理內(nèi)容與方法,1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩大主要原則是： 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估最終都需要和保護(hù)患者聯(lián)系起來。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的努力程度，正

49、式程度和文件化水平應(yīng)當(dāng)和風(fēng)險(xiǎn)的水平相當(dāng)，并要以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)。,2012.8.3,2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序,2012.8.3,二、管理內(nèi)容與方法,（1）啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 定義問題和/或風(fēng)險(xiǎn)問題 收集潛在的危害 定義決策者將如何使用這些信息，評(píng)估和結(jié)論 確定一位領(lǐng)導(dǎo)和必要的資源 指定風(fēng)險(xiǎn)管理程序的時(shí)限和交付日期,2012.8.3,二、管理內(nèi)容與方法,（2）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 什么將會(huì)出現(xiàn)問題？ 將會(huì)出現(xiàn)問題的可能性是什么？ 后果將是什么？,2012.8.3,二、管理內(nèi)容與方法,（3）風(fēng)險(xiǎn)控制 風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？ 可以采取什么措施來降低，控制或消除風(fēng)險(xiǎn)？ 在利益，風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的合適平衡是什么？ 在控

50、制已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新風(fēng)險(xiǎn)的出現(xiàn)？,2012.8.3,二、管理內(nèi)容與方法,（5）風(fēng)險(xiǎn)交流 在決策者及其它有關(guān)方進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)及其管理方面信息的交換和共享 。 （6）風(fēng)險(xiǎn)審查 應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出結(jié)果進(jìn)行審查，以考慮新的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。,2012.8.3,二、管理內(nèi)容與方法,（7）風(fēng)險(xiǎn)管理工具 可應(yīng)用的包括但不限于以下方法： 失敗模式和影響分析（FMEA）； 失敗模式，影響和關(guān)鍵性分析（FMECA）； 失敗樹分析（FTA）； 危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）；,2012.8.3,三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,1 在質(zhì)量管理活動(dòng)中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理 文件編制：評(píng)估法規(guī)符合性，確定SOP是否需要修改，是否適用等。 培

51、訓(xùn)和教育：根據(jù)員工的受教育程度、經(jīng)驗(yàn)和工作習(xí)慣確定培訓(xùn)和后續(xù)培訓(xùn)的需求以及是否需要對(duì)先前的培訓(xùn)進(jìn)行階段性評(píng)估（如，有效性）。判斷員工的培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，資格和體能是否能可靠地完成其操作，是否不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。 質(zhì)量缺陷：為識(shí)別，評(píng)價(jià)和交流可疑的質(zhì)量缺陷，如投訴，不良趨勢，偏差，OOS 結(jié)果等對(duì)質(zhì)量的可能影響等。,2012.8.3,三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,變更管理/變更控制：根據(jù)在藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中積累起來的知識(shí)和信息對(duì)變更進(jìn)行管理。評(píng)估變更對(duì)最終產(chǎn)品有效性的影響。評(píng)估廠房，設(shè)備，物料，生產(chǎn)工藝的變更或進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。確定在實(shí)施變更時(shí)，所要采用的適當(dāng)措施，比如，補(bǔ)充檢測，（再

52、）確認(rèn)，（再）驗(yàn)證以及與法規(guī)部門交流等。,2012.8.3,三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,2 在開發(fā)過程中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 選擇最佳產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì) 評(píng)估在工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí)是否需要進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)（比如，生物等效性，穩(wěn)定性） 3 在設(shè)備、設(shè)施的管理中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 設(shè)備設(shè)施的設(shè)計(jì) 廠房的衛(wèi)生方面,2012.8.3,三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,廠房/設(shè)備/公共系統(tǒng)的確認(rèn) 校準(zhǔn)/預(yù)防性維護(hù) 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和電腦控制設(shè)備 4在物料管理中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 供應(yīng)商和合同制造商的評(píng)估和評(píng)價(jià) 起始物料：評(píng)估起始物料變化的相關(guān)差異和可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（比如：使用年限，合成路線） 輔料的選擇：輔料生產(chǎn)廠家的質(zhì)量保證能力等,2012.

53、8.3,三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,5 在生產(chǎn)過程中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 驗(yàn)證 過程取樣檢測 6在實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究時(shí)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 穩(wěn)定性研究 OOS 結(jié)果 有效期和復(fù)驗(yàn)期,2012.8.3,三、風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,7在包裝和貼簽時(shí)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 包裝的設(shè)計(jì) 標(biāo)簽控制 8 在持續(xù)改進(jìn)時(shí)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 確定，評(píng)價(jià)和再評(píng)價(jià)整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的關(guān)鍵參數(shù)（比如：產(chǎn)品和工藝從研究，到開發(fā)，再到生產(chǎn)）。,2012.8.3,三、驗(yàn)證、偏差、 變更的管理,2012.8.3,驗(yàn)證管理,2012.8.3,一、定義,驗(yàn)證 (validation)：系指能證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的

54、有文件證明的一系列活動(dòng)。 前驗(yàn)證（prospective validation）：亦稱首次驗(yàn)證，系指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料在正式投入使用前進(jìn)行的，按照設(shè)定的驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證 再驗(yàn)證 (revalidation)：系指工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一段時(shí)間后進(jìn)行的，旨在證實(shí)己驗(yàn)證的狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。,2012.8.3,一、定義,回顧性驗(yàn)證 (retrospective validation)：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的旨在證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。 同步驗(yàn)證 (Concurrent validation)：指在生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，

55、既從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動(dòng)。 工藝驗(yàn)證 (process validation)：亦稱過程驗(yàn)證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗(yàn)證。,2012.8.3,一、定義,設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）（Design Qualification）：通常指對(duì)項(xiàng)目設(shè)計(jì)方案的預(yù)審查，包括平面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、待訂購設(shè)備系統(tǒng)設(shè)計(jì)文件（包括圖紙）對(duì)生產(chǎn)工藝、需求、GMP要求的適用性的審查。 安裝確認(rèn) (IQ)(Installation Qualification)：主要指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)行的系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。 運(yùn)行確認(rèn) (OQ)（Operationa

56、l Qualification）：是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的各種運(yùn)行試驗(yàn)及文件化工作。,2012.8.3,一、定義,性能確認(rèn) (PQ)(Performance Qualification)：是為了證明設(shè)備、系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和試驗(yàn)。 最差狀況（Worst Case）：系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。如純化水系統(tǒng)中，當(dāng)數(shù)個(gè)使用點(diǎn)同時(shí)大量用水時(shí)對(duì)系統(tǒng)的壓力最大，故可以此作為最差狀況來考察系統(tǒng)的供水能力。,2012.8.3,一、定義,驗(yàn)證方案 (Validation Protocol)：指

57、為實(shí)施驗(yàn)證而制定的一套包括待驗(yàn)的科目(系統(tǒng)、設(shè)備或工藝)、目的、范圍、標(biāo)準(zhǔn)、步驟、記錄、結(jié)果、評(píng)價(jià)及最終結(jié)論在內(nèi)的文件。 驗(yàn)證總計(jì)劃（Validation Master Plan）也稱驗(yàn)證主計(jì)劃或項(xiàng)目驗(yàn)證規(guī)劃，是項(xiàng)目工程或某車間/產(chǎn)品整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃的概述，使整個(gè)項(xiàng)目、車間/產(chǎn)品各個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目有組織，有計(jì)劃，有步驟的進(jìn)行，依據(jù)預(yù)先規(guī)劃進(jìn)行起草、審批和實(shí)施。 產(chǎn)品生命周期：產(chǎn)品從最初的研發(fā)、上市直至退市的所有階段。,2012.8.3,二、驗(yàn)證的基本原則,基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則 廠房、倉庫、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器以及與質(zhì)量有關(guān)的事宜應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證，應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)

58、，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量安全性的因素變更時(shí)，應(yīng)評(píng)估變更可能引發(fā)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、藥效、安全性等方面所造成的潛在影響，進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。 定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定符合預(yù)期用途和注冊要求，以及GMP要求。,2012.8.3,三、驗(yàn)證組織,每一個(gè)驗(yàn)證要成立驗(yàn)證小組，驗(yàn)證小組設(shè)組長一名或兩名，其中一人由質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人擔(dān)任，其余來自驗(yàn)證相關(guān)部門人員（如QA、QC、設(shè)備、車間等部門）組成一個(gè)驗(yàn)證小組。主要負(fù)責(zé)驗(yàn)證的總體策劃與協(xié)調(diào)，驗(yàn)證文件的審核與批準(zhǔn)，并為驗(yàn)證提供足夠的資源。,2012.8.3,四、驗(yàn)證總計(jì)劃,驗(yàn)證總計(jì)劃規(guī)定了某個(gè)階段與某藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制相關(guān)的各個(gè)方面的驗(yàn)證工作安排。

59、新建項(xiàng)目或新建生產(chǎn)線需由QA和項(xiàng)目組組織編制驗(yàn)證總計(jì)劃 對(duì)于常規(guī)產(chǎn)品或單位，一般每年年初QA編制驗(yàn)證總計(jì)劃,2012.8.3,四、驗(yàn)證總計(jì)劃,驗(yàn)證總計(jì)劃內(nèi)容： 簡介 驗(yàn)證的目標(biāo)及接受/合格標(biāo)準(zhǔn) 組織機(jī)構(gòu)及其職責(zé) 驗(yàn)證的原則要求 驗(yàn)證范圍 相關(guān)文件 驗(yàn)證所需要的培訓(xùn)各項(xiàng)驗(yàn)證要求的時(shí)間進(jìn)度計(jì)劃,2012.8.3,五、設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）,根據(jù)GMP要求、設(shè)定的目標(biāo)等全面審查設(shè)計(jì)的合理性，審查廠房布局、設(shè)計(jì)中所選用的設(shè)備和系統(tǒng)的性能及設(shè)定的技術(shù)參數(shù)、計(jì)量儀表等是否符合GMP要求，是否適合產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、維護(hù)保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求。 設(shè)計(jì)確認(rèn)后如發(fā)生變更，則需要由機(jī)動(dòng)部或項(xiàng)目組組織進(jìn)行再確認(rèn)，并保留相關(guān)記錄。,2012.8.3,六、設(shè)備/設(shè)施的安裝和運(yùn)行確認(rèn)（IQ、OQ）以及性能確認(rèn)（PQ）,對(duì)于新安裝的制劑生產(chǎn)的主要設(shè)備，原料藥生產(chǎn)的主要設(shè)備，要進(jìn)行相應(yīng)的IQ、OQ、PQ 對(duì)新安裝或改造的空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、以及與物料直接接觸