MDR-TB診斷與治療

1、耐多藥結核病診斷與治療,煙臺市萊陽中心醫(yī)院 感染科,主 要 內(nèi) 容,概述 診斷 病人發(fā)現(xiàn) 治療策略 藥物分組 治療原則 治療方案 療效評價,概 述,耐 藥 疫 情,耐藥全球結核病疫情回升 耐藥監(jiān)測： 新病人 10.2 % 至少對一種抗結核藥物耐藥 MDR-TB 1.1% 復治病人 18.4 % 至少對一種抗結核藥物耐藥 MDR-TB 7.0%,耐 藥 疫 情,全球每年新出現(xiàn)MDR-TB患者約30-60萬，實際病人數(shù)可能已達100萬。 WHO估計， 全球1/7 結核病人在中國，1/4 MDR-TB在我國。,2000年全國流調(diào),MDR-TB化學治療現(xiàn)狀,治療費用高 毒副反應多 治療周期長 治療效果

2、差 病死率較高,解 決 辦 法,DOTS DOTS-Plus DOTS-Plus +（NTP）,耐多藥結核病診斷,定 義,耐多藥（MDR-TB）：結核桿菌至少對異煙肼、利福平耐藥。 耐多藥結核病的治療對于許多病人來說都是最后的選擇，一旦治療失敗將會引起更大的公共衛(wèi)生問題 XDR-TB。,相 關 概 念,單耐藥（monoresistance）：結核桿菌對一種一線抗結核藥物耐藥。 多耐藥（polyresistance）：結核桿菌對一種以上的一線抗結核藥物耐藥(不包括同時耐異煙肼、利福平)。,相 關 概 念,嚴重耐多藥（XDR）：結核桿菌 耐異煙肼、利福平MDR 對任何氟喹諾酮類藥物耐藥 至少對一種

3、二線抗結核注射劑（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐藥 即：MDR + 一個氟喹諾酮類 + 一個二線注射劑 XXDR： 結核桿菌對所有的抗結核藥物耐藥,耐多藥結核病人確診手段,確診MDR-TB的唯一手段： 痰培養(yǎng)和藥物敏感試驗（DST）,病 人 發(fā) 現(xiàn),原 則,通過有質量保證的藥敏試驗發(fā)現(xiàn)MDRTB病人,WHO提出，從2006-2015年，將發(fā)現(xiàn)130萬耐多藥病人，并對其中的80萬進行治療。,耐多藥結核病發(fā)現(xiàn)對象,資源充足地區(qū)目標人群 所有結核病人 資源有限地區(qū)目標人群 高危人群,耐藥結核病高危人群,復治失敗和慢性結核病人， MDR比例80% 與耐多藥結核病接觸者 初治失敗者 在私人診所抗結

4、核治療失敗者,耐藥結核病高危人群,短程化療2或3個月痰涂片仍陽性者 復發(fā)和返回 MDR-TB爆發(fā)或高流行機構中的暴露者 MDR-TB高流行地區(qū)的居民,耐藥結核病高危人群,使用低質量抗結核藥物 在規(guī)劃執(zhí)行欠佳地區(qū)治療者（特別是最近和/或頻繁發(fā)生藥物供應不足的地方） 伴有吸收不良或急性傳染性腹瀉者 某些地區(qū)的HIV感染者,MDR-TB高危人群（WHO）,復治失敗者 與耐多藥結核病人密切接觸者 初治失敗者,相 關 概 念,初治失?。盒峦筷柣颊咧委煹?個月末或療程結 束時，痰涂片檢查仍為陽性。 復治失?。簭椭瓮筷柣颊咧委煹降?個月末或療 程結束時痰菌仍為陽性。,相 關 概 念,密切接觸者：與新登記的痰

5、涂片陽性肺結核患者（包括初治和復治）直接接觸的人員，包括患者的家庭成員、同事和同學等。 慢性患者（WHO）：在復治方案治療結束時痰涂 片仍然陽性者。 慢性患者（新指南）：經(jīng)多次不規(guī)則治療后痰菌 仍陽性的肺結核患者或復治失敗患者。,MDR-TB可疑者（新指南）,所有的復治涂陽患者，尤其是復治失敗者 3月末痰菌仍陽性的初治患者 與耐多藥肺結核病患者密切接觸的涂陽患者,病 例 納 入 條 件,確診MDR-TB 能夠除外XDR-TB 治療依從性好 項目地區(qū)常駐人口 接受24個月DOT 無嚴重合并癥和并發(fā)癥,治 療 策 略,標準化治療 經(jīng)驗性治療 個體化治療,標 準 化 治 療,治療方案 根據(jù)特定病人分

6、類的有代表性的耐藥監(jiān)測資料，同一組或同一類別的所有病人使用同一治療方案。,標 準 化 治 療 優(yōu) 點,治療更多的病人 治愈率可與個體化治療相當 實施相對簡單 藥物購置簡單 容易培訓 不容易出現(xiàn)管理錯誤 對高技術實驗室依賴性低,經(jīng) 驗 性 治 療,治療方案 根據(jù)病人既往抗結核治療史和有代表性的耐藥監(jiān)測資料進行設計，并根據(jù)隨后獲得的藥敏試驗結果進行調(diào)整。,經(jīng) 驗 性 治 療,經(jīng)驗性治療對于得到藥物敏感試驗結果前病人的治療非常關鍵，可以較早期對耐藥結核病可疑者或確診病人進行治療，并在藥敏結果得到后進行藥物調(diào)整。,個 體 化 治 療,治療方案 根據(jù)每個病人抗結核治療史和藥敏試驗結果而確定。,個 體 化

7、 治 療,對實驗室要求較高，對二線抗結核藥物進行藥敏試驗。 避免使用已經(jīng)耐藥的、毒性大的、價格昂貴的藥物。 適用于二線抗結核藥物耐藥率高、很難找到適合所有病人的標準化治療方案的地區(qū)。,藥 物 分 組,抗結核藥物的組別,口服一線抗生素,H R Z E,注射用藥物,SM KM CM AMK,喹諾酮類藥物,CPX 環(huán)丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加替沙星,口服抑菌二線抗生素,療效不確切的藥物,PAS 對氨水楊酸鈉 CS 環(huán)絲氨酸 Eto 乙硫異煙胺 /Pto 丙硫異煙胺,未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素),一線口服抗結核藥物,第

8、一組：H、R、Z、E 此組藥物最有效、耐受性最好。只要實驗室或臨床提示有效就應使用。 如果INH低濃度耐藥，高濃度敏感，四種核心藥物不應包括INH。,注射用抗結核藥物,第二組：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡那霉素）、Cm（卷曲霉素）、Vi（紫霉素） 從藥物的有效性、不良反應和價格看，第二組藥物應該使用于所有對其敏感或懷疑敏感的病人。 如果菌株敏感，首選鏈霉素?？敲顾丶岸“房敲顾貫榈诙x擇。丁胺卡那霉素和卡那霉素作用相似，幾乎100%交叉耐藥。如果對以上藥物耐藥，使用卷曲霉素。,氟喹諾酮類藥物,第三組：Cfx（環(huán)丙沙星）、Ofx（氧氟沙星）、Lfx（左氧氟沙星）、Mfx（莫西沙星）、G

9、fx（加替沙星） 如果菌株敏感，應該使用第三組藥物。 喹諾酮類藥物藥效從高到低排序： 莫西沙星=加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星=環(huán)丙沙星。,口服抑菌二線抗結核藥物,第四組：Eto（乙硫異煙胺）、Pto（丙硫異煙胺）、Cs（環(huán)絲氨酸）、Trd（特立齊酮）、PAS、Th（氨硫脲） 首選乙硫異煙胺/丙硫異煙胺，因其成本較低且療效確切。,口服抑菌二線抗結核藥物,如果不考慮成本，應首選PAS。 如果需要加用2種藥物，通常使用環(huán)絲氨酸+乙硫異煙胺/丙硫異煙胺或PAS。 乙硫異煙胺/丙硫異煙胺和PAS合用具有很高的胃腸道不良反應發(fā)生率，因此只有當4組內(nèi)的藥物全部需要加用時，才考慮將這兩個藥合用。,口服抑菌二線抗

10、結核藥物,特立齊酮包括2個分子的環(huán)絲氨酸，可替代環(huán)絲氨酸使用。 氨硫脲可引起皮疹，尤其在HIV陽性病人中常見. 氨硫脲與乙硫異煙胺/丙硫異煙胺有交叉耐藥，其抗結核活性相對較弱。,療效不確切的抗結核藥物,第五組：Cfz（氯法齊明）、Amx/Clv（阿莫西林/克拉維酸）、Clr（克拉霉素）、Lzd（利奈唑胺） 由于第五組藥物效果不確切，WHO沒有推薦常規(guī)用于耐多藥結核病的治療。但是當1-4組內(nèi)的藥物無法產(chǎn)生合理方案時可考慮使用。,MDR-TB治療原則,治療方案 建立在本國常用的藥物、方案、耐藥監(jiān)測資料以及病人用藥史基礎上。 藥物選擇 方案應該包括至少4種確定有效、或幾乎確定有效的藥物。 如果對某種

11、藥物的有效性不清楚，此藥也可以包含在方案中，但治療的成功不能依賴這種藥物。,用藥方法 藥物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹諾酮類盡量每天給藥，因為高的藥物血清濃度可能達到更好的療效。根據(jù)病人的耐受性，其他二線抗結核藥物也可以每天使用一次，但是習慣上還是將乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和PAS每天分次服用。,治療階段 第一階段 注射期，包括5種藥物，每天用藥，持續(xù)時間至 少6個月，或痰菌陰轉后至少4月； 第二階段 非注射期，包括4種藥物，每周用藥6次，時間為 1218個月。,藥物劑量 根據(jù)體重而定 注射劑 至少使用6個月或痰菌陰轉后至少4個月 治療療程 痰涂片和培養(yǎng)陰轉后至少18個月

12、,治療全程DOT，強化期有條件患者可考慮住院治療，便于督導、觀察和處理藥物不良反應。 及時發(fā)現(xiàn)并正確處理藥物不良反應。 若實驗室質量可靠，盡量用藥敏試驗結果指導治療。,盡量全程使用吡嗪酰胺。多數(shù)MDR-TB病人伴有肺部慢性炎癥，理論上可產(chǎn)生利于吡嗪酰胺發(fā)揮作用的酸性環(huán)境。 加強健康促進和與患者溝通，保障患者的治療依從性。 MDR-TB的早期診斷和及時治療是取得良好療效的重要因素。,MDR-TB可疑者確診前的治療原則,復治病人 繼續(xù)復治方案的治療；完成復治方案后由地市專家小組確定給予經(jīng)驗治療 治療3月末痰菌仍陽性的初治病人 繼續(xù)初治方案治療；初治方案治療療程結束后轉為復治方案治療 耐多藥結核病人

13、密切接觸者 由專家小組討論確定是否給予耐多藥結核病方案治療,治 療 方 案,方案設計應考慮的因素,既往用藥史 藥物敏感試驗 與耐藥病人密切接觸史 當?shù)啬退幈O(jiān)測資料 交叉耐藥性 耐受性與不良反應 藥物功效,標準化治療方案,全球基金項目 6 Z Km Ofx Pto Cs /18 Z Ofx Pto Cs （吡嗪酰胺、卡那霉素、 氧氟星沙、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸）,藥 物 劑 量,藥物 體重 70 kg 乙胺丁醇 25 mg/kg/日 8001200 mg/日 1200 1600 mg/日 16002000 mg/日 (100, 400 mg) 吡嗪酰胺 3040 mg/kg日 10001750 m

14、g日 17502000mg/日 20002500 mg/日 (500 mg) 鏈霉素 (S) 1520 mg/kg日 500750 mg日 1000 mg日 1000 mg日 (1 g /瓶) 卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同鏈霉素 氧氟沙星 (Ofx) 800mg 800 mg/日 800 mg/日 8001000 mg/日 (200, 300, 400 mg),藥 物 劑 量,藥物 體重 70 kg 左氧氟沙星 (Lfx) 750 mg /日 750 mg /日 750 mg 7501000 mg/日(250, 500 mg) 乙硫異煙胺 (Eto) 1520 mg/kg日 500 mg 日 7

15、50 7501000 mg日(250 mg) 丙硫異煙胺(Pto) 1520 mg/kg 日 500 mg日 750 7501000 mg日(250 mg) 環(huán)絲氨酸 (Cs) 1520 mg/kg日 500 mg 日 750 7501000 mg日(250 mg) 對氨基水楊酸 150 mg/kg日 8 g 日 8 g日 8 g日 (PAS) (4 g 每袋),給 藥 方 法,Km、Ofx為每日用藥1次；Z、 CS、 Pto每日用藥3次。 Pto應從小劑量（250mg）開始使用，35天后逐漸加大至足量（750mg）。 鏈霉素使用前應皮試 。,藥 物 替 代,標準方案中的口服藥物需替代時，在項

16、目提供的藥物中選擇敏感或可能敏感的藥物，如乙胺丁醇和對氨基水楊酸(PAS)。 卡那霉素需替代時，使用卷曲霉素。 藥物的替代需經(jīng)地市專家小組討論確定。,綜 合 治 療,手術治療 免疫治療 介入治療,特殊人群MDR-TB治療,妊 娠,治療時機與方案 應在妊娠三個月后開始抗結核治療，如果病情嚴重立即開始治療。 避免使用注射劑 對胎兒聽力有毒性，卷曲霉素同樣可能有耳毒性的風險，但如果必須使用注射劑，卷曲霉素是一種選擇。 避免使用乙硫異煙胺 加劇惡心嘔吐；動物實驗中有致畸作用。,哺 乳,及時適當?shù)幕熓潜苊鈱⒔Y核菌傳染給嬰兒的最好方法 推薦使用嬰兒配方奶粉替代母乳 母親和嬰兒不應該被完全隔離。但是如果母

17、親是涂陽病人，最好由其他家庭成員照顧嬰兒，直至母親痰菌陰轉。母親和嬰兒在一起時，應在通風良好的環(huán)境下或者室外。,兒 童,氟喹諾酮帶來的好處大于任何風險。但是，考慮到我國的現(xiàn)狀，兒童使用氟喹諾酮應慎重。 乙硫異煙胺、PAS和環(huán)絲氨酸用于兒童療效很好，且兒童易耐受。 應參考病人體重決定抗結核藥物劑量。每月監(jiān)測兒童病人的體重。除乙胺丁醇外，包括氟喹諾酮在內(nèi)的所有藥物劑量應為推薦范圍的上限。,兒童二線抗結核藥物劑量,糖 尿 病,合并糖尿病的耐多藥結核病人療效很差。 糖尿病會加重抗結核藥物的不良反應，特別是腎功能不全和外周神經(jīng)炎。 嚴格控制血糖 必要時加大口服降糖藥物劑量。 使用乙硫異煙胺或丙硫異煙胺可

18、能會加大控制胰島素水平的難度。 密切監(jiān)測肌酐和血清鉀，在第一個月內(nèi)每周一次，之后至少每月一次。,腎 功 能 不 全,腎功能不全的病人使用二線抗結核藥物應更加慎重，劑量和服藥間隔應根據(jù)情況進行調(diào)整,腎功能不全病人抗結核藥物劑量的調(diào)整,肝 功 能 異 常,吡嗪酰胺是最具肝毒性的藥物。 乙硫異煙胺、丙硫異煙胺和PAS也具有肝毒性。 應用氟喹諾酮極少引起肝炎。,肝 功 能 異 常,如果病人有肝病史（如慢性肝病、肝炎病毒攜帶者、急性肝炎病史、過量飲酒），但沒有臨床癥狀，可以接受抗結核治療，但這些病人出現(xiàn)抗結核藥物肝毒性的可能性會更高。 有些病人可推遲抗結核治療，直至急性肝炎得以控制。,肝 功 能 異 常

19、,慢性肝炎病人可以使用除吡嗪酰胺外的其他所有藥物，但應密切監(jiān)視肝酶變化。一旦出現(xiàn)明顯的肝臟炎性反應，必須停用相應的藥物。 急性肝炎期間需要進行抗結核治療的病人，聯(lián)合應用四種無肝毒性的藥物是最安全的辦法。,驚 厥,首先確定驚厥是否被有效控制，以及病人是否正在服用抗驚厥藥物。如果驚厥未被控制，在抗結核治療前應該開始或調(diào)整抗驚厥藥物。另外，如果存在誘發(fā)驚厥的因素，應立即糾正。 處于驚厥活動期的病人，在藥物治療尚未有效控制的情況下，應避免使用環(huán)絲氨酸。如果環(huán)絲氨酸是治療方案中的重要部分，則應調(diào)整抗驚厥方案，在能控制驚厥發(fā)作的情況下給與環(huán)絲氨酸。,精 神 異 常,耐多藥結核病人中抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病率很

20、高，與疾病的遷延性和社會經(jīng)濟壓力過大有關。 對于精神病病人，在耐藥結核病治療開始前，由?？漆t(yī)生對其進行評估。在治療開始或治療期間診斷的精神疾病應給予詳細記錄。,精 神 異 常,環(huán)絲氨酸并非絕對禁忌，應權衡利弊。 如使用環(huán)絲氨酸，應密切監(jiān)測。 提倡學科間合作，組織精神疾患應急體系，以應對精神病、自殺傾向及其他對病人自身或他人造成危險的緊急事件。,藥 物 成 癮,使用依賴性藥物不是抗結核治療的禁忌，但應盡可能鼓勵病人完全戒除酒精或其他成癮藥物。 如果抗結核治療因病人的藥物成癮而中斷，應暫?？菇Y核治療，直至有成功的治療或手段能夠保證病人的依從性。,藥 物 成 癮,良好的DOT有助于藥物成癮的病人順利完成治療。 對酒精或其他物質依賴的病人應用環(huán)絲氨酸時，出現(xiàn)不良反應的幾率較高。但若環(huán)絲氨酸是治療方案中的重要組成部分必須使用時，應密切監(jiān)測不良反應，并對不良反應給予正確的治療。,療 效 評 價,項目病人療效分類,治愈：符合下列條件之一者 1、病人完成了療程，在療程的后12個月，至少5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30天。 2、病人完成了療程，在療程的后12個月，僅有一次痰培養(yǎng)