藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理與生產(chǎn)過程控制

1、淺談藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理與過程控制,2015.04.08,主要內(nèi)容,主題1：藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ) 主題2：GMP對生產(chǎn)控制控制的要求 主題3：生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立 主題4：藥品生產(chǎn)過程控制示例,主題1：藥品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ) -現(xiàn)場管理,藥品制造的質(zhì)量保證 產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)和提高工藝穩(wěn)定性 控制不良產(chǎn)品產(chǎn)生 a.原材料 b.設(shè)備 c.生產(chǎn)工藝 d.工藝過程控制 e.質(zhì)量檢驗(yàn) f.質(zhì)量監(jiān)控,人 機(jī) 料 法 環(huán) 測,現(xiàn)場管理屋,實(shí)施GMP的重點(diǎn)：現(xiàn)場管理,強(qiáng)化現(xiàn)場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn) 衛(wèi)生管理 潔具管理：分類、整潔 工衣清洗：按時、區(qū)分 更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)更衣程序 生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄 物料控制

2、 狀態(tài)標(biāo)識明確、信息完整 數(shù)量、帳、卡和實(shí)物一致 放行控制明確，質(zhì)量參與 特殊物料管理（不合格物料、返回產(chǎn)品、樣品等），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識、隔離和記錄 儲存條件是否與物料和產(chǎn)品相一致，記錄完整,標(biāo)識 文件、記錄標(biāo)識：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況 生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識：生產(chǎn)品名批號生產(chǎn)開始時間 公用系統(tǒng)各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向 計(jì)量標(biāo)識：校驗(yàn)合格有效期停用校驗(yàn)不合格等 員工培訓(xùn) SOP的熟悉程度 相關(guān)的記錄填寫（批記錄運(yùn)行記錄等） 現(xiàn)場管理的目標(biāo) 要求：現(xiàn)場整潔、有序 標(biāo)識完整、清晰 記錄

3、填寫完整、清晰、及時 行為符合SOP,主題2：GMP對生產(chǎn)現(xiàn)場控制的要求,第三節(jié)生產(chǎn)操作 第一百九十九條生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工 作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。 第二百條 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。 第二百零一條每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場

4、記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn) 記錄,第四節(jié)包裝操作,第二百零二條包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風(fēng)險(xiǎn)的措施。 第二百零三條包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。 第二百零四條包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。 第二百零五條每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。 第二百零六條有數(shù)條包裝線同時進(jìn)行包裝時，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污

5、染、交叉污染或混淆的措施,第二百零七條待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。 第二百零八條產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時貼簽。未能及時貼簽時，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯標(biāo)簽等差錯。 第二百零九條單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。 第二百一十條使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽，應(yīng)當(dāng)采取專門措施，防止混淆。 第二百一十一條應(yīng)當(dāng)對電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類似裝置的功能進(jìn)行檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。 第二百一十二條包裝材料上印刷或模壓

6、的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰，不易褪色和擦除,第二百一十三條包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少 包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。 第二百一十四條因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。 第二百一十五條在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。 第二百一十六條包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全

7、部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行,主題3：生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)的建立,過程控制的目的： 為了確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素進(jìn)行控制。 過程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程 工藝流程及要求； 各工序所需要的設(shè)備； 工藝參數(shù)； 生產(chǎn)環(huán)境要求； 檢驗(yàn)步驟及標(biāo)準(zhǔn)。 所有工藝規(guī)范必須經(jīng)過工藝驗(yàn)證，合格后 方可用于正式生產(chǎn),過程控制的職責(zé) 生產(chǎn)部門：根據(jù)工藝及設(shè)備規(guī)范，制定作業(yè)規(guī)范，并負(fù)責(zé)實(shí)施。 生產(chǎn)工藝部門：制訂工藝規(guī)范，從技術(shù)角度對作業(yè)規(guī)范進(jìn)行審核。 工程、維修部：負(fù)責(zé)按要求為生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境，負(fù)責(zé)測量設(shè)備校驗(yàn)及設(shè)備的日常及預(yù)防維修管理工

8、作。 Q A： 對生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行監(jiān)控，及時發(fā)現(xiàn)、調(diào)查和處理影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的問題和不良趨勢，不斷完善質(zhì)量保證體系。 Q C： 負(fù)責(zé)物料、中間體、半成品及成品的檢驗(yàn)工作及環(huán)境確認(rèn)工作,過程控制的時機(jī)與控制重點(diǎn) 生產(chǎn)前： 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 生產(chǎn)現(xiàn)場已按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序進(jìn)行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產(chǎn)的產(chǎn)品無關(guān)的物料。 生產(chǎn)環(huán)境檢查 生產(chǎn)環(huán)境（如：溫度、濕度、潔凈度等）應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。 生產(chǎn)設(shè)備檢查 生產(chǎn)設(shè)備的各項(xiàng)功能符合生產(chǎn)要求， 生產(chǎn)物料檢查 生產(chǎn)所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類及數(shù)量應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。 生產(chǎn)參數(shù)檢查 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合工藝文件規(guī)定。

9、生產(chǎn)文件的檢查,生產(chǎn)期間： 應(yīng)定期對生產(chǎn)現(xiàn)場、環(huán)境、物料、生產(chǎn)設(shè)備及 工藝參數(shù)設(shè)置進(jìn)行再確認(rèn)，已確保以上生產(chǎn)條 件始終符合生產(chǎn)工藝要求。 產(chǎn)品質(zhì)量檢查。生產(chǎn)過程中應(yīng)定期對所生產(chǎn)的 產(chǎn)品質(zhì)量特性進(jìn)行檢查和監(jiān)控。檢查結(jié)果應(yīng)符 合過程控制標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對于一些特 殊的質(zhì)量特性（ 如：片重、灌裝量等）應(yīng)采用XR 控制圖的形式對其波動情況進(jìn)行監(jiān)控， 以確保工序始終處于穩(wěn)定狀態(tài),生產(chǎn)過程結(jié)束后： 應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序?qū)ιa(chǎn)現(xiàn)場及設(shè)備及時進(jìn) 行清潔，剩余物料及廢棄物料按規(guī)定移出生 產(chǎn)現(xiàn)場。 保證生產(chǎn)所使用的物料流向正確，生產(chǎn)結(jié)束 后應(yīng)對所使用的原輔料、中間體、半成品、成品及有印刷文字的包裝材料數(shù)量進(jìn)行平衡

10、，平衡結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定要求,特殊過程的過程控制 對于非固體制造、固體造粒工藝，滅菌等工藝由于封閉型生產(chǎn)，其中每一工序的制造結(jié)果無法及時通過隨后的檢驗(yàn)來確認(rèn)，只能等到整個制備過程結(jié)束后才能進(jìn)行檢驗(yàn)，故這些制造工藝過程屬于特殊過程。 這些過程必須由具備相應(yīng)資格的操作者來完成； 控制整個制備工藝的設(shè)備及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證； 生產(chǎn)過程中操作者必須對工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)視和控制，以確保滿足規(guī)定要求。過程打印數(shù)據(jù)應(yīng)附在批記錄上,過程控制異常情況的處理,偏差處理 現(xiàn)狀調(diào)查 物料隔離、標(biāo)識 報(bào)告 糾正措施執(zhí)行 記錄 釋放控制,緊急程序處理 預(yù)案 培訓(xùn) 執(zhí)行 記錄 釋放控制,主題4：藥品生產(chǎn)過程控制示例,控制1：環(huán)

11、境與人員監(jiān)控 塵粒監(jiān)測： 靜態(tài) 規(guī)定頻次 所有潔凈區(qū) 動態(tài) 每班生產(chǎn) 關(guān)鍵操作區(qū)域（精濾、灌裝A級區(qū)開口暴露工序附近1m內(nèi)） 微生物監(jiān)測 沉降菌/浮游菌監(jiān)測監(jiān)測 靜態(tài)：分潔凈級別、規(guī)定的頻次 動態(tài)：關(guān)鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域(A級、無菌B級區(qū),每班生產(chǎn) 被動采樣對環(huán)境中微生物的含量敏感性較差 表面微生物監(jiān)測 定期監(jiān)測，分級分區(qū)進(jìn)行 人員更衣確認(rèn) 定期監(jiān)測，特別關(guān)注新進(jìn)人員 監(jiān)測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 關(guān)鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級、無菌萬級區(qū)）廠房設(shè)施、設(shè)備表面每班生產(chǎn) 人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接 接觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）每班生產(chǎn),溫濕度監(jiān)測 關(guān)鍵操

12、作區(qū)域溫濕度 粉針生產(chǎn) 生物制品灌裝 壓差 關(guān)鍵區(qū)域的壓差指示 抽查工程部壓差記錄的及時性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性 復(fù)核關(guān)鍵操作區(qū)域廳百級層流高效前后壓差情況 風(fēng)速測定 關(guān)鍵操作區(qū)域是重點(diǎn) 定期進(jìn)行 百級區(qū)域：操作面0.45m/s20,控制2：工藝控制 IPC人員： 抽查復(fù)核質(zhì)量控制點(diǎn)，檢查操作人員是否按照文件規(guī)定執(zhí)行 質(zhì)量控制點(diǎn)：主要的工藝參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù) 統(tǒng)計(jì)技術(shù)的運(yùn)用：控制圖和涉及裝量的生產(chǎn)工序 特殊生產(chǎn)工序的工藝參數(shù)執(zhí)行結(jié)果的確認(rèn) 配制工序: 原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復(fù)核,包括品名、批號、檢驗(yàn)編號、合格狀態(tài)標(biāo)識、效價(jià)、實(shí)際投料量（體積、重量）等 稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強(qiáng)度、頻率、時

13、間、均均性）等,配灌工序 總配料體積 從配制到過濾的時間 濾器完整性測試：檢查操作人員是否認(rèn)真按照規(guī)定在過濾前后進(jìn)行完整性測試；起泡點(diǎn)有無異常情況 稀配液狀態(tài)標(biāo)識是否及時、正確。 洗瓶工序 設(shè)備參數(shù)： a.壓縮空氣壓力、 b.循環(huán)水壓力、 c.新鮮注射用水壓力、 d.滅菌溫度、時間、隧道網(wǎng)帶速度 操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度,灌裝工序 直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行 裝量的抽查與復(fù)核，每班至少一次 灌裝機(jī)的運(yùn)行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時的運(yùn)行速度 灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次 尾數(shù)膠塞的處理是否恰當(dāng)：及時封口、標(biāo)識、存放地點(diǎn) 滅菌工序 檢查各滅菌柜

14、定期校驗(yàn)、驗(yàn)證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況 直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行,燈檢工序 燈檢合格品的抽查,每班至少一次 不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查 不合格品是否按規(guī)定及時標(biāo)識、處理 清場檢查 狀態(tài)標(biāo)識 物料平衡情況 包材準(zhǔn)備工序 物料平衡：標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱、待包品 物料領(lǐng)用車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況 a.復(fù)核內(nèi)容：品名、入庫編號、檢驗(yàn)編號、狀態(tài)標(biāo)識、數(shù)量、包材版本號 b.QA復(fù)核品名、入庫編號、檢驗(yàn)編號、狀態(tài)標(biāo)識、包材版本號,標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱批號、生產(chǎn)日期、有效期首印前車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況及QA首

15、印復(fù)核 清場確認(rèn) 包裝打碼 物料平衡 清場管理 待包品交接情況,控制3：人員控制 新上崗人員是重點(diǎn) 操作再確認(rèn)： a.關(guān)注每一位在崗人員其行為與SOP的符合性 b.記錄填寫 生產(chǎn)人員清單 必要時向車間管理人員提出建議 控制4：清場確認(rèn) 四清：清潔、清物料、清文件（清記錄）、清狀態(tài) 重點(diǎn)工序：配灌、軋蓋、燈檢、包材準(zhǔn)備、包裝、打碼 周期結(jié)束之大清潔及換品種清潔,控制5：現(xiàn)場物料控制 現(xiàn)場物料：原輔料、內(nèi)包材、印刷性包材、稀配液、待燈檢品、待包裝品、成品 控制內(nèi)容：品名、批號、數(shù)量、狀態(tài)標(biāo)識 關(guān)注各工序?qū)μ厥馕锪系奶幚恚?a.不合格品、 b.尾數(shù) c.取樣 控制6：狀態(tài)標(biāo)識 文件、記錄標(biāo)識：有效版本控制 設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識：完好運(yùn)行待修停用 各種容器標(biāo)識：已清潔待清潔有效期限 生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域 使