關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論

1、關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論,絕經(jīng)后乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療策略,曾經(jīng)的金標(biāo)準(zhǔn)TAM,Reprinted from The Lancet, vol 351, Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1451, 1998,with permission from Elsevier Science,年,100,無復(fù)發(fā)百分比（,90,80,60,40,20,0,5,10,0,淋巴結(jié)陰性：14.9% SD 1.4: 2P0.00001 淋巴結(jié)陽性：15.2% SD 2.5: 2P0.00001,Node -ve,Node +ve,87.4,79.

2、2,74.9,75.6,64.3,59.7,58.3,44.5,70,50,30,10,絕對復(fù)發(fā)降低,他莫昔芬 (5 y,安慰劑,安慰劑,他莫昔芬 (5 y,復(fù)發(fā)作為首發(fā)事件,初始治療策略,ATAC研究設(shè)計,他莫昔芬 (n=3,116,阿那曲唑 (n=3,125,5 年,由于與他莫昔芬治療組相比缺乏療效或耐受性方面的獲益，初始分析后中斷,84% HR 陽性 61% 淋巴結(jié)陰性,1996年7月 2000年3月招募 中位隨訪68 個月（2004年3月31日數(shù)據(jù)截止） 8% 的患者仍繼續(xù)接受試驗(yàn)治療,手術(shù)+/- RT +/- 化療 (20,ATAC100個月結(jié)果,2.0,阿那曲唑組更好,DFS,0.

3、4,1.5,0.6,0.8,1.00,1.2,TTR,他莫昔芬組更好,風(fēng)險比(ANA:TAM) 和 95% CI,至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時間,OS,對側(cè)乳腺癌,所有患者,HR+ 患者,0.90 (P=0.025)0.85 (P=0.003,0.81 (P=0.0004)0.76 (P=0.0001,0.86 (P=0.022)0.84 (P=0.022,1.00 (P=0.99)0.97 (P=0.7,0.68 (P=0.020)0.60 (P=0.004,TEAM實(shí)驗(yàn)設(shè)計,最初，TEAM試驗(yàn)是比較5年TAM與5年EXE（5800+ 患者） 由于IES研究的結(jié)果，TEAM試驗(yàn)修改為比較5年EXE與2.5-

4、3年TAM治療后交叉換藥至（序貫）EXE治療共5年 另外共計4000 pts 聯(lián)合主要終點(diǎn)：2.75年時的DFS和5年時的DFS,0,2,5,依西美坦,他莫昔芬,依西美坦,N = 9775,年,隨機(jī)化分組,Update of Jones et al. SABCS 2008, Abstract 15,1,3,4,IES 陽性結(jié)果,TEAM2.75年結(jié)果,概率,他莫昔芬 依西美坦,HR=0.89 (95% CI 0.77-1.03)校正的時序檢驗(yàn) P=0.12,從隨機(jī)化分組開始的時間（年,累積率,Update of Jones et al. SABCS 2008, Abstract 15,DFS,

5、BIG 1-98研究設(shè)計,A,B,A,B,C,D,Letrozole,N=91,N=917,N=1,548,N=1,546,N=1,548,N=1,540,0,N=1,828,Enrolled,1998-2000,N=6,182,Enrolled,1999-2003,N=8,010,2-Arm,Option,4-Arm,Option,Tamoxifen,Letrozole,2,YEARS,Stratify - Institution - Prior CT,Tamoxifen,Tamoxifen,Letrozole,Letrozole,Tamoxifen,R A N D O M I Z E,S

6、U R G E R Y,5,單藥弗?。▉砬颍┲委煂Ρ葐嗡幩鞣抑委熓欠衲軌颢@得更多的益處？(PCA, MAA)弗?。▉砬颍┪迥?VS 他莫西芬五年 序貫內(nèi)分泌治療【弗?。▉砬颍┗蛘咚鞣摇渴欠衲軌蚪档蛢赡旰蟮膹?fù)發(fā)風(fēng)險？(STA,BIG 1-9826個月的首要核心分析(PCA,0,2,5,Years,TAM,LET,TAM,LET,LET,TAM,A,B,C,D,R A N D O M I Z E,6182 patients,8010 patients,TAM,LET,A,B,R A N D O M I Z E,0,2,5,Years,1828 patients,2-Arm Optio

7、n,Enrolled 1998-2000,Enrolled 1999-2003,Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747,N=911,N=917,N=1548,N=1546,N=1548,N=1540,4-Arm option,第一次分析的中位觀察時間為25.8個月,BIG 1-9826個月的首要核心分析(PCA)結(jié)果,N = 8010,1.0,0.5,0.75,1.33,Hazard Ratio,Time from randomization to invasive regional recurrence, distant metastases

8、, or death from any cause. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747,弗隆降低早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,BIG 1-98 76個月單藥治療組對照分析,0,2,5,Years,Tamoxifen,Letrozole,Tamoxifen,Letrozole,Letrozole,Tamoxifen,A,B,C,D,R A N D O M I Z E,n=4922,4-Arm option (enrolled 1999-2003,Tamoxifen,Letrozole,A,B,R A N D O M I Z E,0,2,5,Years,

9、2-Arm option (enrolled 1998-2000,N=911,N=917,N=1548,N=1546,N=1548,N=1540,交叉換藥研究,復(fù)方新諾明 vs 噴他脒,依維莫司 vs 安慰劑,來曲唑 vs 他莫昔芬,研究藥物,IPCW,7,310,ACTG-021,AIDS1,IPCW,27,416,RECORD-1,腫瘤(腎癌,刪失 56:779-788; 2. Delaney JAC, et al. Pharmepid Drug Saf. 2009;18:545-553; 3. Yoshida M, et al. Clinical Trials. 2007;4:318-3

10、28; 4. Matsuyama Y, et al. Pharm Stat. 2008;7:202-214; 5. Matsuyama Y. Stat Med. 2003;22:811-827,刪失概率倒數(shù)加權(quán)分析（IPCW,IPCW：在一些臨床試驗(yàn)中所使用的一種有效的方法,方法：計算仍留在他莫昔芬治療組的患者的隨訪數(shù)據(jù)權(quán)重值，這樣不僅考慮到他們自己，也考慮到那些匹配的交叉換藥的患者的刪失隨訪數(shù)據(jù)1,BIG 1-98 IPCW分析用于校正選擇性換藥,在PCA分析中LET的優(yōu)勢導(dǎo)致他莫昔芬單藥治療組揭盲 619 (25.2%) 患者選擇交叉換藥至LET 幾乎均在35年 交叉換藥后LET治療的中位

11、持續(xù)時間為18個月 該交叉換藥使得與TAM單藥治療之間的比較變得復(fù)雜 通過以下方法對TAM vs LET 進(jìn)行比較： ITT 交叉換藥時刪失 IPCW,他莫昔芬,來曲唑,他莫昔芬,來曲唑,隨機(jī)化分組,隨機(jī)化分組,A,A,B,B,2-組方案,4-組方案單藥治療,N=911,N=917,N=1548,N=1546,0,2,5,年,N=1828 19982000年 入組,N=3094 19992003年 入組,N=4922,BIG 1-98 單藥治療更新 中位隨訪76個月,Regan M. SABCS 2009. Abstract 16,ITT,刪失交叉換藥,ITT 和刪失分析均可能造成偏倚,ITT

12、： 可能產(chǎn)生不利于LET的偏倚,刪失： 可能產(chǎn)生不利于LET的偏倚（在選擇性換藥的患者中更多侵襲性腫瘤特征） 可能產(chǎn)生不利于TAM的偏倚（生存、復(fù)發(fā)事件） 可能產(chǎn)生不利于TAM的偏倚（接受TAM治療出現(xiàn)毒性的患者更可能選擇換藥，并且更可能從TAM治療中獲益,Regan M. SABCS 2009. Abstract 16,BIG 1-98 IPCW分析用于校正選擇性換藥,BIG 1-98 76個月單藥治療組對照分析結(jié)果,風(fēng)險比,風(fēng)險比 (95% CI,無病生存率,ITT,刪失分析,0.88 (0.780.99,0.84 (0.740.95,IPCW,至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時間,0.85 (0.721.00

13、,0.81 (0.680.96,ITT,刪失分析,IPCW,0.85 (0.760.96,0.81 (0.690.96,Regan M. SABCS 2009. Abstract 16,序貫治療策略,IES實(shí)驗(yàn)設(shè)計,主要終點(diǎn)：局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、新發(fā)的原發(fā)乳腺癌（同側(cè)和對側(cè)）、無疾病復(fù)發(fā)的死亡,EXE 25 mg/d, 3-2 年 (n=2352,TAM 2-3 年,TAM 20 mg/d, 3-2 年(n=2372,Coombes et al. N Engl J Med. 2004;350:1081.Coombes et al. Lancet. 2007;369:559,絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌，

14、局部治療 (N=4724,5年內(nèi)分泌治療,IES56個月分析,a校正了預(yù)先指定的預(yù)后因素：HR=0.83; P=0.04. Coombes et al. Lancet. 2007;369:559,BIG 1-98 序貫治療分析,3 個未揭盲的組 序貫治療 VS 單藥弗隆（來曲唑）治療 隨機(jī)進(jìn)行評價 多項(xiàng)目的比較采用99% 的置信區(qū)間,N = 3094,N = 3086,Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13,Letrozole,Tamoxifen,Letroz

15、ole,Letrozole,Tamoxifen,B,C,0,2,Years,5,Letrozole,D,B,0,2,Years,5,乳腺癌事件他莫西芬序貫弗隆 VS 弗隆,Overall,Percent breast cancer recurrence,Letrozole,TAM LET,4.1,9.1,7.3,2.5,Years from randomization,By Nodal Status,Percent breast cancer recurrence,Letrozole,TAM LET,Years from randomization,Node Positive,Node Neg

16、ative,14.7,12.4,4.9,3.5,7.9,4.7,1.3,0.9,42% of the population is node positive; 58% node negative. Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13,Letrozole,LET TAM,Percent breast cancer recurrence,Years from randomization,2.5,7.3,7.3,2.5,Letrozole,LET TAM,12.

17、5,12.4,3.9,3.5,4.7,1.5,0.9,Percent breast cancer recurrence,Node Positive,Node Negative,Years from randomization,3.9,42% of the population is node positive; 58% node negative. Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13,Overall,By Nodal Status,乳腺癌事件他莫西芬序貫弗

18、隆 VS 弗隆,AI取代TAM作為輔助內(nèi)分泌治療的首選,ASCO (2005)1 和NCCN (2009)2 5年AI治療或序貫 TAM AI St Gallen 共識推薦 (2007)3 專家組成員表示更贊成序貫治療 St Gallen共識推薦 (2009)4 專家組成員表示更贊成初始AI治療 鑒于BIG 1-98 研究結(jié)果，5 絕大多數(shù)(70%) 專家組成員贊成初始AI治療，尤其是對于那些早期復(fù)發(fā)高危患者,1. Winer EP et al. J Clin Oncol 2005;23:111. 2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN C

19、linical Practice Guidelines in Oncology; Breast Cancer, v.1.2009. 3. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2007;18:11331144. 4. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2009;20:13191329. 5. Mouridsen H et al. NEJM 2009;361:76676,輔助治療最佳AI,間接比較AIs vs 他莫昔芬作為ABC一線治療,1. Mouridsen et al. J Clin Oncology 2003; 21: 21019 2. B

20、onneterre et al. Cancer 2001; 92: 224758 3. Paridaens et al. Proc ASCO 2004; 23: 6 (Abstract 575,間接比較AIs vs 他莫昔芬作為BC新輔助治療,超聲,1. Eiermann et al. Ann Oncol 2001; 12: 152732 2. Smith 82: S22 (abstract 111,ER+ PMW II 期和 III期 目標(biāo)：375 pts,ACOSOG Z1031隨機(jī)化新輔助AI方案,依西美坦,來曲唑,4 個月,在研究者的謹(jǐn)慎考慮下進(jìn)行術(shù)后管理,阿那曲唑,ACOSOG =

21、美國外科醫(yī)生協(xié)會腫瘤學(xué)研究組,手術(shù),隨機(jī)化分組,依西美坦 5 年,阿那曲唑 5 年,NCIC = 加拿大國立癌癥研究院 Goss. Protocol CAN-NCIC-MA27. At: . Accessed August 2006,絕經(jīng)后女性，HR+ 乳腺癌，全切 化療(計劃 N=6840,主要終點(diǎn)：無事件生存次要終點(diǎn)：OS、至復(fù)發(fā)時間、新發(fā)對側(cè)乳腺癌、安全性（骨折、心血管發(fā)病率/死亡率,NCIC MA.27輔助阿那曲唑與依西美坦比較的組間試驗(yàn),隨機(jī)化分組,FACE 試驗(yàn)弗隆 vs. 阿那曲唑臨床評價,早期乳腺癌 激素受體+ 絕經(jīng)后 淋巴結(jié)陽性 術(shù)后或化療12 周,阿那曲唑 1 mg/d 5年,隨機(jī)化分組,來曲唑 2.5 mg/d 5年,分層因素 淋巴結(jié)數(shù) (1-3, 4-9, 10) HER2 狀態(tài)（陽性 FISH+ 或 IHC 3+、陰性、或未知,4000名患者來自250個國際研究中心 （目前招募 804名患者,DeBoer R e