胰腺癌靶向治療現(xiàn)狀.ppt

1、2008年11月,NJLWB個人空間,胰 腺 癌靶向治療現(xiàn)狀,2008年11月,NJLWB個人空間,手術(shù)切除目前仍是治療胰腺癌最有效的方法，局部浸潤或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者治療通常選用吉西他濱或5一氟尿嘧啶單藥化療或聯(lián)合放療。吉西他濱療效優(yōu)于5一氟尿嘧啶，但在已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者中位生存期也不超過6個月。因此研究胰腺癌治療的新方法迫在眉睫，有關(guān)分子靶向治療的研究成為研究熱點(diǎn)之一,2008年11月,NJLWB個人空間,分子靶向治療是針對腫瘤細(xì)胞里面的某一蛋白質(zhì)分子、核苷酸片段或基因產(chǎn)物進(jìn)行的治療。它針對腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差異，只攻擊腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞影響非常小。 腫瘤分子靶向治療是近年來最

2、活躍的研究領(lǐng)域。 單獨(dú)使用分子靶向藥物治療胰腺癌尚無臨床獲益報告，但聯(lián)合用藥，尤其是聯(lián)合GEM的臨床研究受到關(guān)注，部分研究已顯示一些肯定的生存益處,2008年11月,NJLWB個人空間,胰腺癌分子靶向治療的研究主要集中于單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑以及腫瘤疫苗等方面。 單克隆抗體cetuximab和bevacizumab分別聯(lián)合化療藥物治療胰腺癌的期l臨床試驗已初見成效。酪氨酸激酶抑制劑erlotinib聯(lián)合吉西他濱療效一般，但Grb7抑制物的l臨床前實驗顯示其能夠抑制胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤疫苗G17DT聯(lián)合吉西他濱用于胰腺癌也已進(jìn)入了期臨床試驗，S

3、S1P的動物實驗也顯示其有一定的療效?？谷~酸代謝藥pemetrexed的期l臨床試驗提示其療效尚可?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑則療效欠佳,2008年11月,NJLWB個人空間,一、 單克隆抗體,主要優(yōu)點(diǎn)是靶向性強(qiáng)，只在病灶處聚集起作用，而不在人體內(nèi)廣泛彌散分布，因而可降低藥物劑量同時減少毒副作用。 1抗表皮生長因子受體單抗cetuximab 1抗血管內(nèi)皮生長因子單抗bevacizumab,2008年11月,NJLWB個人空間,1 抗表皮生長因子受體單抗cetuximab,Xiong等進(jìn)行了cetuximab聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌的期臨床試驗，cetuximab初始劑量400m

4、gin ，每周1次，以后每周250 mgnl 共7周；吉西他濱1 000 mgnl 每周1次，共7周，休息1周。在之后的療程中，cetuximab每周給藥1次不間斷，而吉西他濱每3周后間隔1周，共61例患者入組。結(jié)果聯(lián)合組患者的1年生存率為317，1年無進(jìn)展生存率為12，比吉西他濱單藥治療的18 和9 效果要好。此外，中位疾病進(jìn)展期(38個月)和中位生存期(71個月)也高于吉西他濱(21個月和57個月,2008年11月,NJLWB個人空間,2008年11月,NJLWB個人空間,2 抗血管內(nèi)皮生長因子單抗bevacizumab,bevacizumab用于晚期胰腺癌的期臨床試驗表明，bevaciz

5、umab與吉西他濱兩藥聯(lián)合以及吉西他濱、bevacizumab與erlotinib或cetuximab三藥聯(lián)合療效都比較滿意?？ㄅ嗨麨I與bevacizumab兩藥聯(lián)合以及吉西他濱、小劑量順鉑和bevacizumab三藥聯(lián)合方案用于晚期胰腺癌也取得了一定的效果，值得進(jìn)一步的臨床研究,2008年11月,NJLWB個人空間,貝伐單抗(bevacizumah，avastin)：是首個血管生成抑制劑，是一種重組的人源化單克隆抗體，以血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)為作用靶點(diǎn)，從而阻止腫瘤的生長，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡，大多數(shù)胰腺癌VEGF都呈過度表達(dá)。 GEM1000mg/m2，d1、8、15+Avastin1

6、0mg/kg，d1、15，q28d，有效率19%，中位生存期8.7月，1年生存率29%，疾病進(jìn)展時間5.8月。但后期的研究未能重現(xiàn)。 （Kindler等，期臨床研究,分子靶向藥物 3,2008年11月,NJLWB個人空間,Kindler 22等開展例一項非隨機(jī)的II 期臨床試驗，旨在評估貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱作為一線用藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的效果。該試驗有52 名患者入組， 吉西他濱1000mg/m2/周，連用3 周，間歇1 周，貝伐單抗10mg/ m2 第一天，15mg/m2 第28 天。結(jié)果顯示：中位無進(jìn)展生存期5.4 個月，中位生存期8.8 個月，與吉西他濱單藥相比1 年生存率29%。與吉西他

7、濱單藥相比，聯(lián)合用藥耐受性較好，盡管4 例發(fā)生了嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥包括腸穿孔和食管撕裂,2008年11月,NJLWB個人空間,一項由602 人參與的III 期臨床試驗隨后進(jìn)行23，該實驗聯(lián)合吉西他濱和安慰劑或貝伐單抗，但是預(yù)實驗結(jié)果顯示聯(lián)合化療較吉西他濱單獨(dú)用藥并無明顯臨床益處。22 Kindler HL, Friberg G, Singh DA et al. () Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients withadvanced pancreatic cancer. J Clin Oncol, 2005,23(4)

8、: 80338040.23 Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D et al. Cancer and Leukemia Group B.A double-blind,placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine (G) plus bevacizumab(B) versus gemcitabine plusplacebo (P) in patients ( pts) with advanced pancreatic cancer (PC): A preliminary analysis

9、 of Cancer and LeukemiaGroup B (CALGB). J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2007,25(3): 4508,2008年11月,NJLWB個人空間,2008年11月,NJLWB個人空間,二、酪氨酸激酶抑制劑,2008年11月,NJLWB個人空間,1 erlotinib,erlotinib是一種小分子的口服表皮生長因子受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于晚期tN,細(xì)胞肺癌二線治療以及胰腺癌的治療。加拿大、澳大利亞等國多中心進(jìn)行了erlotinib聯(lián)合吉西他濱用于晚期胰腺癌的期臨床試驗 J，結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合erloti

10、nib較吉西他濱單藥雖然能夠提高晚期胰腺癌患者的生存期和疾病無進(jìn)展生存期，但加用erlotinib后I、度皮疹、腹瀉、白細(xì)胞毒性發(fā)生率較高。Grubbs等則從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度研究認(rèn)為吉西他濱加erlotinib用于晚期胰腺癌并不能達(dá)到很好的成本收益,2008年11月,NJLWB個人空間,最近發(fā)表的一項里程碑式的期臨床試驗結(jié)果，569 例晚期胰腺癌病人入組，隨機(jī)接受吉西他濱聯(lián)合安慰劑或厄洛替尼10。結(jié)果顯示厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱可以提高中位生存期（6.24 VS 5.91）和1 年總生存率（23 VS 17）。兩組的反應(yīng)率和生活質(zhì)量分析相似。很重要的一點(diǎn)是聯(lián)合吉西他濱和厄洛替尼可以使病人很好的耐受腹瀉

11、和濕疹，而這些并發(fā)癥是應(yīng)用厄洛替尼最常見的。這是首次吉西他濱聯(lián)合其他藥物較單獨(dú)應(yīng)用吉西他濱療效有統(tǒng)計學(xué)差異，因此，厄洛替尼于2005年被FDA 批準(zhǔn)用于胰腺癌的治療。10 Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone inpatients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada ClinicalTrial

12、s Group. J Clin Oncol, 2007,25(4):19601966,2008年11月,NJLWB個人空間,厄羅替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌 由National Cancer Institute of Canada (NCIC)Clincal Trials Group 進(jìn)行的期臨床試驗，用吉西他濱+厄羅替尼 (100mg/d 或50mg/d) 或安慰劑，治療不能手術(shù)切除的局部晚期和晚期胰腺癌。結(jié)果顯示，與吉西他濱+安慰劑治療組相比，吉西他濱+厄羅替尼治療組患者總生存率改善23.5 % (HR 0.81，P=0.025)，PFS延長(HR 0.76，P=0.003)。聯(lián)合組和安慰劑

13、組的1年生存率分別為24 %和17 %，中位OS分別為6.4月和5.9月，但兩組有效率無明顯差異(聯(lián)合組9 %，安慰劑組8 %) 。然而，聯(lián)合組皮疹和腹瀉的發(fā)生率較安慰劑組增加(皮疹72%與28%，腹瀉51%與36%) 。這是第一個證實吉西他濱與其他藥物聯(lián)合可以顯著改善患者生存期的期臨床試驗， 也首次證實酪氨酸激酶抑制劑與化療藥物聯(lián)合可以使腫瘤患者受益。這一試驗中，盡管有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，但是事實上厄羅替尼聯(lián)合吉西他濱組患者的中位生存期與安慰劑組相比只延長2周，而且，患者生存期的延長與皮疹的嚴(yán)重程度相關(guān)。皮疹和腹瀉的發(fā)生率增加，患者生活質(zhì)量無明顯改善。因此，吉西他濱聯(lián)合厄羅替尼是否可以代替吉西

14、他濱單藥治療真正成為治療晚期胰腺癌的一線方案目前尚無定論,2008年11月,NJLWB個人空間,2 生長因子受體結(jié)合蛋白7抑制劑,侵襲性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中高表達(dá)的含SH2域的受體蛋白生長因子受體結(jié)合蛋白7(growth factor receptorbound protein 7，Grb7)，并合成了一種能特異性結(jié)合于Grb7 SH2域的Grb7抑制物。發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞株中，Grb7抑制物能夠阻斷Grb7與蛋白酪氨酸激酶的結(jié)合以及Grb7蛋白的酪氨酸磷酸化，但是并不影響其它含有SH2域蛋白的酪氨酸磷酸化。體外試驗顯示，Grb7抑制物能夠完全抑制胰腺癌細(xì)胞的侵襲；在胰腺癌動物模型中，Grb7抑制物也

15、能夠抑制胰腺癌的腹膜轉(zhuǎn)移。但是目前尚無Grb7抑制劑應(yīng)用于臨床的研究,2008年11月,NJLWB個人空間,三、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑,細(xì)胞外基質(zhì)的降解是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一，多種腫瘤包括胰腺癌的侵襲性與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)尤其MMP2和MMP9的分泌密切相關(guān),2008年11月,NJLWB個人空間,1 mafimastat,marimastat是一種人工合成的口服廣譜MMP抑制劑。期臨床試驗結(jié)果表明marimastat無論單藥還是聯(lián)合吉西他濱，用于晚期胰腺癌的療效均不優(yōu)于吉西他濱單藥,2008年11月,NJLWB個人空間,BAY129566,BAY129566在特定的濃度下可分別成為

16、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13的特異性抑制劑。還可間接抑制新生血管形成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。但是加拿大的一項期臨床試驗顯示，BAY129566對晚期胰腺癌患者的療效也不優(yōu)于吉西他濱,2008年11月,NJLWB個人空間,四、腫瘤疫苗,2008年11月,NJLWB個人空間,1 G17DT,G17DT主要由胃泌素-17(G-17)的氨基末端序列和白喉類毒素構(gòu)成，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對胃泌素-17及其前體Gly-G一17的抗體，而研究證實胃泌素對多種胃腸及非胃腸來源的腫瘤都有營養(yǎng)作用，并且胃泌素前體如GlyG一17的營養(yǎng)作用可能更強(qiáng)。體外實驗和動物實驗都表明胃泌素能促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖。

17、G17DT誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗胃泌素抗體能有效地抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。G17DT用于晚期胰腺癌患者的多中心III期臨床試驗顯示，G17DT能夠延長生存期，提高生活質(zhì)量且患者耐受良好。Shapiro等進(jìn)行了G17DT聯(lián)合吉西他濱用于晚期胰腺癌的期臨床試驗，但是統(tǒng)計資料和結(jié)果尚未見報道,2008年11月,NJLWB個人空間,免疫組化顯示CCK/gastrin 受體、胃泌素前體、Ggly、Gamide 在胰腺癌腫瘤中的表達(dá)率分別是95%、91%、55%和23%28。Gastrin 促進(jìn)胰腺腫瘤細(xì)胞的增殖29，gastrin 的反義寡核苷酸多肽后能阻斷此功能30。進(jìn)一步的試驗結(jié)果顯示轉(zhuǎn)基因鼠中CCK-2 的過

18、表達(dá)使胰腺重量增加40%，與Gamide 交叉表達(dá)時可以使15%的胰腺細(xì)胞發(fā)生惡變。 Gastrin 受體拮抗劑gastrazole 最近用于胰腺癌的兩個試驗研究，第一個研究有18 例病人入組，比較gastrazole 與安慰劑31。Gastrazole 顯著的改善了中位生存期（7.9 VS 4.5 個月）和1 年生存率（33% VS 11%）,而毒性最小。第二個試驗比較gastrazole 與5-FU，盡管毒性較小，但是結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異31,2008年11月,NJLWB個人空間,2 SS1P,間皮素(mesothelin)是一種細(xì)胞表面糖蛋白，它在胸膜間皮瘤、卵巢癌和胰腺癌中高表達(dá)，而在正常

19、間皮組織中表達(dá)十分有限。SS1P是美國國家癌癥研究所和芝加哥大學(xué)等單位聯(lián)合研制的一種針對間皮素的免疫毒素，由一個抗間皮素的Fv段連接于變異的假單孢菌外毒素形成。臨床前研究證明，SS1P有抗腫瘤作用。SS1P用于20例表達(dá)間皮素的胸膜間皮瘤、卵巢癌和胰腺癌(胰腺癌1例)復(fù)治患者的I期臨床試驗顯示，SS1 P可使部分患者病情穩(wěn)定，腹水減少，有一定的抗腫瘤作用；不良反應(yīng)包括皮疹、血管滲漏綜合征、腹痛、心包滲出等，大多可經(jīng)對癥治療緩解。Zhang等用表達(dá)問皮素的A431-K5腫瘤細(xì)胞建立小鼠移植瘤模型，分別用SS1P、紫杉醇以及SS1P聯(lián)合紫杉醇干預(yù)小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單藥組病情都達(dá)到穩(wěn)定，而兩藥聯(lián)合似有協(xié)

20、同作用,2008年11月,NJLWB個人空間,五、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,法呢基轉(zhuǎn)移酶(FPT)催化一系列蛋白包括Ras相關(guān)蛋白的異戊二烯基化，而Ras蛋白的法呢基化是Ras蛋白錨定細(xì)胞膜發(fā)揮活性的關(guān)鍵步驟，法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可競爭性地抑制這種作用。在胰腺癌患者K-ras基因有7590的突變率，因此通過抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶從而抑制K-ras基因的活性似乎可以用于胰腺癌的治療。tipifamib為一種法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。北美、歐洲和亞洲共14個國家開展了tipifamib用于晚期胰腺癌患者的大型期臨床試驗引，共688例患者人組。結(jié)果顯示，雖然tipifarnib聯(lián)合吉西他濱毒性反應(yīng)可以接受，但是與吉西他

21、濱單藥相比，加用tipifarnib并不能延長生存期,2008年11月,NJLWB個人空間,六、抗葉酸代謝藥,抗葉酸代謝藥pemetrexed(Mimta)已獲得美國食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)上市作為胸膜間皮瘤一線治療和非小細(xì)胞肺癌二線治療藥物。它通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸依賴性代謝過程而發(fā)揮作用。體外試驗顯示，pemetrexed可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶，這些酶參與胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。美國多中心進(jìn)行了pemetrexed聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥用于不可手術(shù)或已有轉(zhuǎn)移的晚期初治胰腺癌的期臨床試驗，結(jié)果pemetrexe

22、d聯(lián)合吉西他濱并不比吉西他濱單用更優(yōu)。德國Boeck等進(jìn)行了pemetrexed用于不可切除或已有轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者的期臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于吉西他濱治療失敗的晚期胰腺癌患者，pemetrexed仍能發(fā)揮抗腫瘤作用，并且毒性低，提示pemetrexed可成為晚期胰腺癌的二線選擇藥物之一,2008年11月,NJLWB個人空間,西樂葆(Celecoxib)：為COX-2抑制劑,COX-2(環(huán)氧合酶-2)在胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)為67%-90%，COX-2與腫瘤的生長和血管的形成具有密切關(guān)系，選擇性抑制COX-2可抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖。 2005年ASCO年會報道GEM第1,8,15天650mg/m2，每4周重復(fù)；西樂葆400mg，po bid，MST6.2月，不良反應(yīng)可耐受。 另一個報道GEM聯(lián)合伊立替康和西樂葆治療晚期胰腺癌，RR18%，SD70%，69%患者疼痛減輕，76%的患者生活質(zhì)量改善，TTP8個月，MST13個月，1年生存率64%，2年生存率31,分子靶向藥物 1,2008年11月,NJLWB個人空間,厄羅替尼(Tarceva，erlotinib)