利尿藥及合成降血糖藥物

1、第十章 利尿藥及合成降血糖藥物,從磺酰胺類化合物發(fā)展而來 磺胺類利尿藥 磺胺類降血糖藥,氫氯噻嗪,格列齊特,第一節(jié) 口服降血糖藥 Hypoglycemic Drugs,糖尿病是由于不同病因引起的胰島素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合證。 三多一少：多尿、多飲、多食、消瘦,分類,分類： 一、原發(fā)性糖尿?。阂葝u素依賴性糖尿病 胰島素治療 二、II型糖尿?。悍且葝u素依賴性糖尿病NIDDM 口服降糖藥進(jìn)行治療,NIDDM發(fā)病機(jī)制： 胰島素分泌不足； 胰島素釋放延遲； 胰島素外周組織作用損害； 肝糖的產(chǎn)生。 目前應(yīng)用和在研的藥物作用機(jī)制： 改變營(yíng)

2、養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收； 增加胰島素分泌量和速度； 抑制肝糖的產(chǎn)生； 增加胰島素敏感性； 增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝,口服降糖藥分類,磺酰脲類 非磺酰脲類 雙胍類 -葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增效劑 糖尿病并發(fā)癥治療藥物,磺酰脲類降糖藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展： 二戰(zhàn)期間（1942年）用磺胺類藥物治療傷寒病時(shí)，病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)； 1955年，氨磺丁脲首先用作降糖藥物，因骨髓抑制和肝毒性而停用； 隨后出現(xiàn)第一代安全性口服磺酰脲類降糖藥，如甲苯磺丁脲、氯磺丁脲、醋酸己脲； 70年代出現(xiàn)第二代口服磺酰脲類降糖藥，如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特等； 80年代出現(xiàn)第三代口服磺酰脲類降糖藥，如格列美脲,甲苯磺丁脲Tol

3、butamide,化學(xué)名：4-甲基-N（丁氨基）羧基苯磺酰脲 物理性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，無味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，幾乎不溶于水。mp.126130,化學(xué)性質(zhì)： 本品含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。可采用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定。0.1mol/LNaOH液滴定本品中性乙醇液,2、本品脲結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解,化學(xué)合成路線,正丁醇氯化、胺化、成鹽后與對(duì)甲苯磺酰脲縮合,磺酰脲類降糖作用機(jī)制 刺激胰島素分泌，同時(shí)減少肝臟對(duì)胰島素的清除； 長(zhǎng)期使用磺酰脲類還能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增強(qiáng)胰島素與其受體的結(jié)合； 還能增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖

4、的運(yùn)轉(zhuǎn)和糖原合成酶的活性，減少肝糖的產(chǎn)生,磺酰脲類降糖作用機(jī)制,特異性抑制胰島細(xì)胞上的K-ATP通道，使其關(guān)閉， 細(xì)胞去極化，鉀通道關(guān)閉，鉀離子停止內(nèi)流； 鈣通道打開，鈣離子內(nèi)流； 促進(jìn)胰島素分泌,同類藥物第一代,苯環(huán)及脲基末端不同取代基導(dǎo)致藥物作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間存在差別： 苯環(huán)對(duì)位氯不易代謝失活，半衰期長(zhǎng)； 苯環(huán)對(duì)位羰基在肝臟還原為仲醇，降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)； 苯環(huán)對(duì)位甲基二步氧化為羧基失活，代謝中間體羥基和甲氧基衍生物具有活性，作用時(shí)間延長(zhǎng),氯磺丙脲 醋磺己脲 妥拉磺脲,第二代口服降糖藥,格列齊特 格列波脲 格列苯脲,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 1、苯環(huán)磺酰脲對(duì)位引入較大側(cè)鏈結(jié)構(gòu)； 2、脲基

5、末端帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)； 3、脂環(huán)氧化失活。 降糖作用更強(qiáng)，副作用更少，用量更少,第三代口服降糖藥,特別適用于對(duì)其它藥物無效的糖尿病人 用量更小，安全更好,格列美脲,格列本脲Glibenclamide,化學(xué)名：N-2-4-（環(huán)己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名優(yōu)降糖。 物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末；幾乎無臭，無味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。 mp.170174 ，熔融時(shí)分解。正常貯藏比較穩(wěn)定，但對(duì)濕度比較敏感,作用機(jī)理,1）刺激胰腺胰島b 細(xì)胞分泌胰島素，先決條件是胰島b 細(xì)胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能； （2）通過增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω?/p>

6、臟直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，使肝生成和輸出葡萄糖減少； （3）也可能增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體后作用），因此，總的作用是降低空腹血糖和餐后血糖,藥物相互作用,1、與酒精同服時(shí)，可以引起腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、面部潮紅和低血糖。 2、與b 受體阻滯劑合用，可增加低血糖的危險(xiǎn)，而且可掩蓋低血糖的癥狀，如脈率增快、血壓升高；小量用選擇性b 受體阻滯劑如阿替洛爾（atenolol）和美托洛爾（metoprolol）造成此種情況的可能性較小。 3、氯霉素、胍乙啶、胰島素、單胺氧化酶抑制劑、保泰松、羥保泰松、丙磺舒、水楊酸鹽、磺胺類與本品同時(shí)用，可加強(qiáng)降血糖

7、作用。 4、腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素、苯妥英鈉、噻嗪類利尿劑、甲狀腺素可增加血糖水平，與本類藥同用時(shí)，可能需增加本類藥的用量。 5、香豆素類抗凝劑與本類藥同用時(shí)，最初彼此血漿濃度皆升高，但以后彼此血漿濃度皆減少，故需要調(diào)整兩者的用量,雙胍類降糖藥物發(fā)現(xiàn)及發(fā)展情況 1918年人們發(fā)現(xiàn)胍降糖作用，因毒性大而不能藥用； 20年代胍衍生物Synthalin A和Synthalin B，因毒性弱而用于臨床；但因作用小，長(zhǎng)期使用會(huì)引起肝損害，在30年代停用； 50年代苯乙雙胍的出現(xiàn)，本類藥物得以發(fā)展；陸續(xù)出現(xiàn)二甲雙胍和丁福明； 二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣的雙胍類化合物,雙胍類降糖作用機(jī)制 增加葡萄糖的無氧酵解

8、和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖； 同時(shí)能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖； 并能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和結(jié)合后作用。 因此，雙胍類降糖藥成為肥胖伴胰島素抵抗II型糖尿病病人的首選藥物,鹽酸二甲雙胍Metformin Hydrochloride,化學(xué)名：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽 物理性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶或晶性粉末，無臭。 mp.220225 。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿,化學(xué)性質(zhì)： 具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性，其pKa值為12.4。鹽酸鹽的1%水溶液pH為6.68，呈中性； 鹽酸二甲雙胍水溶

9、液呈氯化物的鑒別反應(yīng)：鹽酸二甲雙胍水溶液加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘內(nèi)溶液呈紅色；薄層色譜法檢測(cè)。 可能發(fā)生分子內(nèi)重排，分解產(chǎn)生二甲基胍和氰胺,鹽酸二甲雙胍的合成,鹽酸二甲雙胍的體內(nèi)代謝 本品吸收快，半衰期短（1.52.8小時(shí)），很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部以原形由尿排出。故腎功能損害者禁用，老年人慎用 副作用小，僅約20%有輕度胃腸道反應(yīng),由氯化二甲胺與雙氰胺縮合而成,第二節(jié) 利尿藥,常作為抗高血壓用藥,尿液產(chǎn)生過程,腎小管重吸收,利尿藥作用機(jī)理原尿重吸收,按利尿藥效能分類： 高效利尿藥：抑制髓袢升支粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)Na+、Cl-

10、的再吸收，干擾腎臟的稀釋功能和濃縮功能；如呋塞米（速尿） 中效利尿藥：抑制髓袢升支粗段的皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na+、Cl-的再吸收，只影響腎臟的稀釋功能，如氫氯噻嗪； 低效利尿藥：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和作用于遠(yuǎn)曲小管后段和皮質(zhì)集合管，干擾Na+再吸收和K+分泌的保鉀利尿藥，如乙酰唑胺,按作用機(jī)制分類,1、滲透性利尿藥：甘露醇 2、碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺 3、髓袢升支利尿藥：呋噻米、氫氯噻嗪 4、保鉀利尿藥：螺內(nèi)脂,利尿藥作用部位,呋塞米Furossemide,化學(xué)名：2-（2-呋喃甲基）氨基-5-（氨磺?；?4-氯苯甲酸，又名速尿，利尿磺胺。 物理性質(zhì)： 白色或類白色結(jié)晶性粉末

11、， 無臭無味，易溶于二甲基甲酰胺，稍易溶于甲醇及丙酮，稍難溶于乙醇，難溶于乙醚，幾乎不溶于水。 mp.200 。溶解于氫氧化鈉試液中。遇光漸漸變色,化學(xué)性質(zhì),1、酸性：磺酰胺基和羧基pKa=3.9。 2、本品的鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀； 3、水解后產(chǎn)生芳伯胺基，可發(fā)生重氮偶合反應(yīng),藥理作用,1、呋塞米等髓袢利尿藥存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。隨著劑量加大，利尿效果明顯增強(qiáng)，且藥物劑量范圍較大。本類藥物主要通過抑制腎小管髓袢厚壁段對(duì)NaCl的主動(dòng)重吸收，結(jié)果管腔液Na、C1-濃度升高，而髓質(zhì)間液Na、Cl-濃度降低，使?jié)B透壓梯度差降低，腎小管濃縮功能下降，從而導(dǎo)致水、Na、Cl-排泄

12、增多。起效快，作用時(shí)間短,2)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量升高，從而具有擴(kuò)張血管作用。擴(kuò)張腎血管，降低腎血管阻力，使腎血流量尤其是腎皮質(zhì)深部血流量增加，在呋塞米的利尿作用中具有重要意義，也是其用于預(yù)防急性腎功能衰竭的理論基礎(chǔ),化學(xué)合成路線,臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),臨床作用 有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水和腎性浮腫；有溫和的降血壓作用。 不良反應(yīng) 體液和電解質(zhì)失衡； 高尿酸癥； 胃腸道反應(yīng),氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide,化學(xué)名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。又名雙氫克尿噻 物理性質(zhì)

13、：本品為白色結(jié)晶，無臭，略帶苦味，因磺?；奈娮有?yīng)，本品具有酸性，易溶于無機(jī)堿溶液，如氫氧化鈉、氨水，有機(jī)堿和正丁醇，中性、酸性液中溶解度很小。難溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮,化學(xué)性質(zhì)： 固體氫氯噻嗪室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解，加熱至2302小時(shí)，僅見顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)無明顯變化，歲日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下爆曬。 磺?；奈娮有?，使本品具有酸性，溶解于NaOH，氨水，有機(jī)堿和正丁胺,3、本品水溶液發(fā)生水解，生成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺。該反應(yīng)受溫度和溶液pH值影響。水解產(chǎn)生的芳伯氨基，可以發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)，生成穩(wěn)定的偶氮染料,作用與用途,主要

14、抑制髓拌升支皮質(zhì)部對(duì)Na+和C1-的再吸收，從而促進(jìn)腎臟對(duì)氯化鈉的排泄而產(chǎn)生利尿作用。為一中效利尿藥。本品還有微弱的抑制碳酸酐酶的作用，因此尿中HCO3-丟失較輕?？诜?小時(shí)出現(xiàn)作用，約2小時(shí)達(dá)高峰，維持12一18小時(shí)。 本品還有降壓作用，并能增強(qiáng)其他降壓藥的降壓作用。降壓效應(yīng)弱但確實(shí)，臨床上作為基礎(chǔ)降壓藥與其他降壓藥配伍應(yīng)用。還有抗利尿作用，減少尿崩癥病人的尿量，但療效不及腦垂體后葉素，作用機(jī)制不詳,體內(nèi)代謝和藥理作用 本品很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原形從腎小管排泄； 本品對(duì)碳酸酐酶抑制作用很弱，產(chǎn)生利尿作用主要是通過抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na+、Cl-和水的再吸收而發(fā)揮作用。

15、 臨床主要用于慢性心功能不全、遠(yuǎn)發(fā)性高血壓病、尿崩癥、高尿鈣癥和腎結(jié)石等,合成路線,構(gòu)效關(guān)系,乙酰唑胺Acetazolamide,化學(xué)名：N-5-（氨磺?；?1，2，4-噻二唑-2-基乙酰胺。醋唑磺胺，醋氨酰胺，DIAMOX 物理性質(zhì)：白色針狀結(jié)晶或晶性粉末， mp.258- 259，無臭，味微苦，易溶于堿性溶液如氨水，微溶于水和乙醇中，不溶于乙醚和氯仿,化學(xué)性質(zhì)： 本品磺酰氨基的氫離子能解離，呈現(xiàn)弱酸性，pKa值7.2，可形成鈉鹽并能與重金屬鹽形成沉淀，如與硝酸汞試液生成白色沉淀； 本品與硫酸銅試液生成藍(lán)綠色沉淀； 本品與乙醇和硫酸共熱，有乙酸乙酯特殊香味生成,藥理作用 碳酸酐酶將體內(nèi)二氧

16、化碳和水催化為碳酸，碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收，當(dāng)碳酸酐酶被抑制后，勢(shì)必影響尿的pH值和離子成分，由此導(dǎo)致鈉離子濃度增加，機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量。 服用磺胺藥物的母雞產(chǎn)軟殼蛋的原因：磺胺化合物抑制碳酸酐酶，導(dǎo)致碳酸生成受阻，蛋殼中碳酸鈣不能形成,合成路線,主要作用為抑制體內(nèi)的碳酸酐酶，使碳酸的形成減少，近曲及遠(yuǎn)曲腎小管處氫、鈉離子的交換大為減慢，腎臟排出大量堿性尿、鈉、鉀、重碳酸離子的排出均增加，同時(shí)攜帶大量水分，產(chǎn)生利尿作用。 口服30分鐘后產(chǎn)生作用，持續(xù)時(shí)間8一12小時(shí)，利尿作用較弱；還能使房水的生成速度減慢，因而降低眼內(nèi)壓。用于輕度心臟性水腫、腦水

17、腫、青光眼等,螺內(nèi)酯Spironolactone,化學(xué)名：17-羥基-3-氧-7-孕甾-4-烯-21-羧酸-內(nèi)酯，又名安體舒通。 物理性質(zhì)：略黃白色結(jié)晶粉末，mp.258-259，熔融時(shí)分解，有少許硫醇?xì)馕?。有旋光性，比旋?33.5（CHCl3），難溶于水易溶于氯仿、乙醇,化學(xué)性質(zhì)： 本品在空氣中穩(wěn)定，室溫放置7天未見變色，降解在一般制劑中和純品中很少見，46 放置5年，只有1%或更少的坎利酮生成； 本品中加入一定量濃硫酸，呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫氣體產(chǎn)生，顏色的產(chǎn)生與硫酸對(duì)甾核氧化而形成大的共軛體系有關(guān)； 異煙肼與本品在甲酸溶液中反應(yīng)生成可溶性黃色產(chǎn)物； 本品在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵反應(yīng)

18、產(chǎn)生紅色絡(luò)合物?？怖獰o此反應(yīng),藥理作用： 螺內(nèi)酯代謝物坎利酮是其體內(nèi)活性形式； 螺內(nèi)酯代謝物是鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑，有抑制排鉀和重吸收鈉的作用，從而具有利尿作用。醛固酮的蛋白受體有兩種構(gòu)象形式，僅有一種構(gòu)象能與醛固酮分子結(jié)合而有活性；螺內(nèi)酯能與非活性構(gòu)象形式的醛固酮受體鍵合，而阻止受體向活性構(gòu)象翻轉(zhuǎn)，從而抑制鈉離子和氯離子的重吸收，同時(shí)大大減少水的重吸收； 本品主要作用部位在遠(yuǎn)曲小管和集尿管,螺內(nèi)酯的副作用： 引起高血鉀癥，所以有時(shí)與固定量的氫氯噻嗪合用； 抗雄性激素作用，引起陽痿和男性女性化，同時(shí)有 微弱孕激素作用，導(dǎo)致婦女月經(jīng)不調(diào)； 在1，2位引入雙鍵，可以降低對(duì)雄性激素、孕激素受體的親和力，減少副作用,適應(yīng)癥,1）水腫性疾病與其他利尿藥合用，治療充血性水腫、肝硬化腹水、腎性水腫等水腫性疾病，其目的在于糾正上述疾病時(shí)伴發(fā)的繼發(fā)性醛固酮分泌增多，并對(duì)抗其他利尿藥的排鉀作用。也用于特發(fā)性水腫的治療。 （2）高血壓作為治