胃癌治療原則和化療方案

1、胃癌治療原則和化療方案選擇,新輔助化療/圍手術(shù)期化療 局部進(jìn)展期胃癌治療新模式,新輔助化療的適應(yīng)征,新輔助化療的目標(biāo)： 實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提高手術(shù)切除率 減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 延長患者生存期 盡量減少對患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥 新輔助化療適用于：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（2A,新輔助化療藥物及方案的選擇,來源于晚期胃癌化療：非單藥！ 高效、低毒：降期、安全 手術(shù)根治性切除率高 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 個(gè)體化,Magic Study: 圍手術(shù)期 ECF化療,R A N D O M I Z E,ECF X3,N = 250,N = 253,可切除的遠(yuǎn)端食道和胃腺癌,ECF X3,手術(shù),手術(shù)

2、,入組時(shí)間: 19947-20024,Cunningham et al NEJM 2006,MAGIC: 術(shù)前ECF化療是否提高切除率,70% (166/240,166,240,14 天,單純手術(shù) N = 253,0.03,P,79% (169/219,R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手術(shù)患者,99 天,中位術(shù)前治療時(shí)間,術(shù)前 ECF N = 250,MAGIC: 無進(jìn)展生存時(shí)間,Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81,Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68

3、,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,包括疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、和任何原因?qū)е碌乃劳?MAGIC: 總體生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.

4、93,CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,可切除的胃和低位食道癌的圍手術(shù)期化療: 明顯提高無進(jìn)展生存時(shí)間 明顯延長總體生存期,MAGIC: 結(jié)論,Cunningham et al NEJM 2006,新輔助化療評價(jià)及手術(shù)時(shí)機(jī),首方案無效的患者不在手術(shù)前再

5、選擇二線化療 新輔助化療盡量及時(shí)評價(jià)，最好不超過6周 新輔助化療有效患者應(yīng)根據(jù)分期和患者對治療的反應(yīng)程度，決定手術(shù)時(shí)機(jī)。如達(dá)到目的，盡早手術(shù)，如患者一般狀況允許，化療停止三周左右手術(shù)為佳,新輔助化療推薦方案及療程,應(yīng)遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有： ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B） 新輔助化療多結(jié)合術(shù)后輔助化療同時(shí)進(jìn)行,術(shù)后輔助化療,術(shù)后輔助化療,目前術(shù)后輔

6、助化療尚未達(dá)成共識 適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵） 國內(nèi)推薦方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?） 卡培他濱、S1單藥,術(shù)后輔助化療基本原則,術(shù)后輔助化療開始時(shí)間： 術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超過8-12周 如超過3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來生存益處 手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。 還

7、需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來進(jìn)行選擇。 如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療,胃癌術(shù)后輔助化療的療程,尚無一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年 由于沒有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn) 以6月為合適? 最長不超過12月,術(shù)后放化療,術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā) D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。 D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會(huì)改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討,列一下常用術(shù)后輔助化療方案,晚期胃癌的姑息化療,晚期胃癌的姑息化療,治療

8、的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長OS 適應(yīng)證：可能從全身化療中受益者 基本條件： KPS評分60 預(yù)期壽命2個(gè)月 重要臟器功能、血液生化學(xué)檢查基本正常 禁忌證： 伴有任何不可控制的內(nèi)科疾病或嚴(yán)重感染需要治療者； 伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動(dòng)性出血、穿孔等； 生化、血液學(xué)檢查存在禁忌癥者,進(jìn)展期胃癌三聯(lián)方案,之前，ECF是治療進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案,REAL-2: 試驗(yàn)設(shè)計(jì),未經(jīng)治療的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002,Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF,Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX,Ep

9、irubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF,Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX,隨機(jī)化,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 療效（Efficacy,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2: 總生存,卡培他濱 非劣效于靜脈 5-FU,奧沙利鉑非劣效于順鉑,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484,10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.

10、0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99,Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1,60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin(n=474) Cisplatin(n=490,Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 生存獲益* ECF vs EOX,ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0

11、.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL 2: 安全性,綜合各項(xiàng)安全指標(biāo)，EOX相對最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2結(jié)論,奧沙利鉑可以替代順鉑 卡培他濱可替代5-FU EOX較ECF提高生存 EOX 是治療進(jìn)展期胃癌的新標(biāo)準(zhǔn),Cunningham et al. NEJM 2008,晚期姑息化療,與最佳支持治療相比化療可改善生存 聯(lián)合化

12、療優(yōu)于單藥 三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性明顯增加 對于老年體弱患者可選擇單藥希羅達(dá)或S1 腫瘤全身播散、惡液質(zhì)，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無法耐受常規(guī)的聯(lián)合化療，臨床上可給予個(gè)體化的單藥化療，如化療有效，一般情況改善后可獲得聯(lián)合化療的機(jī)會(huì) 療程尚未達(dá)成共識,胃癌常規(guī)方案的選擇,所有的選擇: 1.5FU/CAPE/S-1 2.DDP+5FU 3.OXA+CAPE/5FU 4.ECF（ECX/EOX/EOF？) 5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ） 6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP 7.分子靶點(diǎn)藥物,生物標(biāo)志物的療效預(yù)測,個(gè)體化化療,通過藥物基因組學(xué)對患者

13、的基因進(jìn)行檢測，如對一些疾病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP) 檢測，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)對特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差異，指導(dǎo)臨床開出適合每個(gè)個(gè)體治療的“基因處方”。不僅患者能獲得最佳治療效果，而且能避免藥物不良反應(yīng)，真正達(dá)到“用藥個(gè)體化”的目的,胃癌常用藥物,氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1） 鉑類（順鉑、草酸鉑） 紫杉類（紫杉醇、多西他賽） 蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素） 伊立替康 靶向藥物,5-Fu TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS) DNA 合成途徑中的一種限速酶。 TS 基因位于18 號染色體p11. 32 ，有7 個(gè)外顯子、6 個(gè)內(nèi)含子

14、，長16kb 。 5-FU 通過尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷 ( FdUMP) ，F(xiàn)dUMP 抑制TS 而阻止腫瘤細(xì)胞DNA 的合成。TS 的高表達(dá)因?yàn)樾枰尫抛銐蚨嗟?-FU 來抑制TS的活性，這就導(dǎo)致了對5-FU 的耐藥。 TS 蛋白和基因的表達(dá)水平與5-FU 為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈負(fù)相關(guān),5-Fu二氫嘧啶脫氫酶,DPD,二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 1. DPD 是一種內(nèi)生嘧啶，是5-FU 分解代謝的限速酶。 2. DPD 活性缺乏可導(dǎo)致5-FU 體內(nèi)清除受阻，半衰期顯著延長，分解減弱而合成增加，細(xì)胞毒性也相應(yīng)增

15、強(qiáng)；相反，當(dāng)DPD 高表達(dá)即活性增加時(shí)，5-FU 分解增加而合成減少這樣就導(dǎo)致了耐藥,胃癌的應(yīng)用（2）鉑類藥物,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類DNA 損傷修復(fù)基因，位于19號染色體長臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參與DNA鏈的切割和損傷識別。 臨床研究已證實(shí)ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生，其表達(dá)水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負(fù)相關(guān)，即表達(dá)水平低的患者對鉑類藥物敏感，反之表達(dá)水平高的患者表現(xiàn)耐藥。 ERCC1 基因高表達(dá)與順鉑為基礎(chǔ)的對胃癌化療的療效和生存率呈負(fù)相關(guān),紫杉醇類藥物- -微管蛋白III,紫杉醇類藥物如紫杉醇(paclitaxel) 能促進(jìn)微管的聚合，抑制微管解聚，使細(xì)胞的有絲分裂停止，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。 -微管蛋白III(-tubulin III) H4 基因編碼的亞基 -微管蛋白同型物的表達(dá)增加可能是耐藥性產(chǎn)生的一個(gè)機(jī)制。 水平的增高同細(xì)胞對紫杉醇類藥物的耐藥性呈正相關(guān),伊立替康 -UGT1A1,尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性產(chǎn)物SN38在體內(nèi)代謝失活的主要代謝酶, 在CPT-11治療中，UGT1A1*28等位基因的存在導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物SN-38的顯著增加，