中國乳腺癌新輔助治療專家共識

1、中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版）乳腺癌新輔助化療是指對于未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的初治乳腺癌患者，在計(jì)劃中的手術(shù)治療或手術(shù)加放療的局部治療前進(jìn)行的全身系統(tǒng)性化療1-2。新輔助化療作為乳腺癌治療的重要組成部分，目前仍處于不斷發(fā)展的階段，隨著各類臨床試驗(yàn)和新的治療理念不斷涌現(xiàn)，其治療模式也從曾經(jīng)單一的化療，轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)前基于不同乳腺癌分子亞型的新輔助化療、新輔助抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治療聯(lián)合化療、新輔助內(nèi)分泌治療等。隨著新的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)不斷充實(shí)，各種治療理念和臨床實(shí)踐的差異也越發(fā)明顯，如何在臨床實(shí)踐中選

2、擇新輔助治療適應(yīng)證，優(yōu)化患者的治療策略并改善治療結(jié)局仍存在爭議。結(jié)合最新的研究數(shù)據(jù)和理念，中國乳腺癌新輔助治療專家組就新輔助化療、新輔助抗HER2聯(lián)合化療中，新輔助治療目的及適應(yīng)證、手術(shù)治療規(guī)范、新輔助治療前后的評估規(guī)范以及新輔助治療方案和策略等方面的熱點(diǎn)問題、爭議內(nèi)容，進(jìn)行了深入、詳細(xì)的研討，聯(lián)合發(fā)布中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版），旨在更好地指導(dǎo)中國臨床醫(yī)師進(jìn)行乳腺癌新輔助治療的臨床實(shí)踐。1、新輔助治療的目的和適應(yīng)證專家組首先明確了在當(dāng)前臨床實(shí)踐過程中，乳腺癌新輔助治療應(yīng)該從實(shí)際的臨床需求出發(fā)，以治療的目的為導(dǎo)向，主要包括： 將不可手術(shù)的乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌； 將不可保乳的

3、乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌； 獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后。對于美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中提及的新輔助治療潛在目的還包括將不可保腋窩的乳腺癌降期為可保腋窩，中國專家對此持審慎態(tài)度，認(rèn)為實(shí)際操作過程中存在前哨淋巴結(jié)評估假陰性率高、長期安全性數(shù)據(jù)不足等風(fēng)險，并不常規(guī)推薦將對已經(jīng)證實(shí)轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行降期保腋窩作為新輔助治療的目的3-4。當(dāng)前在不同的指南和共識中對于新輔助治療適應(yīng)證的描述存在較大的差異1-2，5-6，在明確新輔助治療目的的基礎(chǔ)上，絕大多數(shù)專家認(rèn)同在臨床實(shí)踐中應(yīng)以

4、上述3點(diǎn)治療目的為導(dǎo)向行新輔助治療，絕大多數(shù)專家認(rèn)為并非所有需要行輔助化療的乳腺癌患者都推薦行新輔助化療。為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐，專家組就不同腫瘤負(fù)荷以及乳腺癌亞型的患者是否優(yōu)選新輔助治療進(jìn)行了逐一討論。在不考慮其他因素（淋巴結(jié)狀態(tài)、分子分型等）的情況下，當(dāng)腫瘤負(fù)荷較大時，中國專家更傾向于推薦優(yōu)選新輔助治療，83%的專家推薦浸潤性病灶大于5 cm的乳腺癌患者優(yōu)選新輔助治療，而其他單一病理學(xué)因素（如腫塊大于3 cm或淋巴結(jié)陽性）并不能作為優(yōu)選新輔助治療的依據(jù)。多數(shù)專家（63%）認(rèn)可病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）是預(yù)后替代的研究終點(diǎn)，對患者采用

5、預(yù)期pCR率高的新輔助治療方案可能改善患者的預(yù)后7-8。在新輔助后輔助治療方面，CREATE-X和KATHERINE臨床試驗(yàn)提出，針對三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌新輔助治療患者，如未達(dá)到pCR，可通過強(qiáng)化輔助治療來改善預(yù)后9-10。在臨床實(shí)踐中，能否基于這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果而對所有三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌患者推薦新輔助治療尚存在爭議。專家組強(qiáng)調(diào)CREATE-X和KATHERINE臨床試驗(yàn)是輔助階段臨床試驗(yàn)，僅提示針對新輔助治療后未達(dá)到pCR的患者可采用輔助階段強(qiáng)化治療的策略，而不能作為全面擴(kuò)大新輔助治療適應(yīng)證（針對全部三陰性和HER2陽性患者）的依據(jù)。因此絕大多數(shù)專家認(rèn)為三陰性乳腺

6、癌和HER2陽性乳腺癌并不能作為優(yōu)選新輔助治療的單一依據(jù)，而當(dāng)同時伴有較大腫瘤負(fù)荷（如浸潤性病灶大于3 cm或淋巴結(jié)陽性）時，大多數(shù)專家推薦可優(yōu)選新輔助治療。2、新輔助治療的外科手術(shù)治療規(guī)范新輔助治療的目的之一是將不可手術(shù)的患者降期為可手術(shù)患者，專家組首先明確了可手術(shù)乳腺癌的定義，參考NCCN指南的劃分標(biāo)準(zhǔn)，將期、期、T3N1M0定義為可手術(shù)乳腺癌，將N2和（或）T4及以上定義為不可手術(shù)乳腺癌，后者推薦首選新輔助治療5。新輔助治療前，專家組推薦對所有接受新輔助治療患者原發(fā)灶的范圍采用超聲引導(dǎo)下放置金屬標(biāo)記物或表皮紋身的方式進(jìn)行標(biāo)志，尤其是對于治療目的為降期保乳的患者，97%的專家推薦進(jìn)行原發(fā)灶

7、范圍的標(biāo)記，相關(guān)臨床試驗(yàn)也提示金屬標(biāo)記物有助于保乳術(shù)前評估并使5年局部控制率提高6.9%11。是否所有接受新輔助治療的患者都需要標(biāo)記陽性淋巴結(jié)尚無定論，盡管中國專家對降期保腋窩持審慎觀點(diǎn)，但對于新輔助治療的目的為降期保腋窩的患者，87%的專家推薦行陽性淋巴結(jié)標(biāo)記，以利后續(xù)新輔助治療過程中和術(shù)前的淋巴結(jié)狀態(tài)評估3。陽性淋巴結(jié)標(biāo)記的方式可采用金屬標(biāo)記物。早期乳腺癌臨床試驗(yàn)協(xié)作組（Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group，EBCTCG）的Meta分析對比了新輔助化療和輔助化療患者的保乳率和局部復(fù)發(fā)率，提示新輔助化療的患者有更高的保乳率，但可能

8、面臨更高的局部復(fù)發(fā)率，21%的新輔助化療患者和16%的輔助化療患者在15年后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)12。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌新輔助化療后部分腫塊呈灶性退縮，可能仍有腫瘤病灶殘留于退縮的組織中，給切除范圍判定帶來困難13。當(dāng)前臨床實(shí)踐中的重點(diǎn)是明確保乳手術(shù)切除的范圍以及安全切緣的界定。71%的專家認(rèn)為，無論新輔助治療前患者是否臨床可保乳，在具備完善的影像學(xué)評估的基礎(chǔ)上，只要新輔助治療后臨床可保乳，在保證切緣充足且陰性的情況下，保乳手術(shù)切除的范圍可以根據(jù)治療后病灶的大小來確定。對于新輔助治療后保乳標(biāo)本切緣的界定，推薦將切緣無腫瘤區(qū)域2 mm以上定義為病理切緣陰性，這部分患者相較于無腫瘤區(qū)域2 mm以下

9、的患者5年局灶復(fù)發(fā)率更低14，切緣評估方法推薦采用墨汁染色法并對垂直切緣放射狀取材1。專家組對于新輔助治療前臨床淋巴結(jié)陰性的患者，新輔助治療前還是治療后實(shí)施前哨淋巴結(jié)活檢存在明顯爭議，兩種方式在前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率、準(zhǔn)確性、手術(shù)次數(shù)、對初始疾病分期的確切性上各有利弊。SENTINA臨床試驗(yàn)提示新輔助治療前行淋巴結(jié)活檢的檢出率達(dá)99.1%，病理學(xué)檢查證實(shí)前哨淋巴結(jié)為陰性的患者，專家組認(rèn)為新輔助治療后可考慮不再手術(shù)評估腋窩狀態(tài)；對于新輔助治療前行前哨淋巴結(jié)活檢并且病理學(xué)檢查確認(rèn)為前哨淋巴結(jié)陽性的患者，SENTINA臨床試驗(yàn)提示對這部分患者在新輔助治療后行第2次前哨淋巴結(jié)活檢時檢出率僅為60.8%

10、，假陰性率為51.6%，因此不推薦新輔助治療后行第2次前哨淋巴結(jié)活檢，絕大多數(shù)專家推薦直接行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)4。并非所有臨床淋巴結(jié)陽性的患者都適合新輔助治療降期后的前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，臨床淋巴結(jié)分期cN2及以上的患者新輔助治療后淋巴結(jié)活檢的有效性尚缺乏大樣本量的研究。鑒于當(dāng)前新輔助治療后降期行前哨淋巴結(jié)活檢的前瞻性臨床試驗(yàn)，如SENTINA、ACOSOG-Z1071、SN-FNAC和GANEA 2等臨床試驗(yàn)所納入的cN2及以上的患者樣本量較少，證據(jù)不夠充分，因此專家組認(rèn)為對于新輔助治療前cN1的患者，更適合通過新輔助治療降期保腋窩。對于臨床淋巴結(jié)陽性且在新輔助治療后臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性的患者，推薦

11、在符合新輔助治療前陽性淋巴結(jié)放置標(biāo)記、采用雙示蹤方式、術(shù)中探及3枚淋巴結(jié)時，可開展新輔助治療后前哨淋巴結(jié)活檢3。若臨床淋巴結(jié)陽性患者經(jīng)新輔助治療后前哨淋巴結(jié)經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)有轉(zhuǎn)移（包括宏轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移），中國專家認(rèn)為這部分患者非前哨腋窩淋巴結(jié)陽性的風(fēng)險較大，應(yīng)考慮行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。多數(shù)專家對這部分患者單純行腋窩放療的有效性持審慎的態(tài)度，暫不支持用腋窩放療替代腋窩清掃術(shù)，有待Alliance A011202臨床試驗(yàn)進(jìn)一步辨析新輔助治療后前哨腋窩淋巴結(jié)陽性患者腋窩放療與腋窩清掃術(shù)的優(yōu)劣性。3、新輔助治療的評估規(guī)范的影像學(xué)和病理學(xué)評估是新輔助治療的基礎(chǔ)及實(shí)施的保障。專家組一致認(rèn)為，在乳腺癌新輔助治療

12、開始前，所有患者均需獲取原發(fā)灶空芯針病理學(xué)診斷和免疫組織化學(xué)分型的結(jié)果。對于區(qū)域淋巴結(jié)臨床可疑陽性者，推薦在超聲引導(dǎo)下行細(xì)針或空芯針穿刺以明確淋巴結(jié)性質(zhì)。詳細(xì)、規(guī)范、完整的病理學(xué)評估結(jié)果能夠幫助臨床醫(yī)師更加準(zhǔn)確地判斷患者病情并制定診療方案，具體的診斷評估規(guī)范可以參考乳腺癌新輔助化療后的病理診斷專家共識等相關(guān)診療共識15。關(guān)于新輔助治療前基線的影像學(xué)評估該采取何種影像學(xué)檢查，以及新輔助治療期間影像學(xué)評估的頻率和規(guī)范，專家組逐一進(jìn)行了討論。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），建議在新輔助治療前后進(jìn)行超聲、

13、乳腺X線及乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的影像學(xué)檢查，乳腺M(fèi)RI是優(yōu)選的評估方式。結(jié)合中國的實(shí)際情況，專家組認(rèn)為對于乳腺癌原發(fā)灶的評估，超聲和乳腺X線檢查是不可或缺的，乳腺M(fèi)RI準(zhǔn)確率可達(dá)84%，但靈敏度較低，僅61%的專家認(rèn)為接受新輔助治療患者需常規(guī)行乳腺M(fèi)RI，但對于需降期保乳的患者，99%的專家認(rèn)為應(yīng)常規(guī)推薦乳腺M(fèi)RI檢查16。相比于胸部平片和胸部增強(qiáng)CT，可以考慮優(yōu)選胸部平掃CT。此外，骨掃描、腦評估或PET/CT等影像學(xué)檢查盡管具有一定的提示意義17-18，但由于影像評價指標(biāo)不統(tǒng)一和臨床可及性欠佳，并非接受新輔助治療患者的常規(guī)推薦檢查項(xiàng)

14、目?？紤]到中國當(dāng)前臨床實(shí)踐的可操作性，新輔助治療期間，專家組強(qiáng)烈推薦每2個療程通過超聲評估原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)，62%的專家推薦乳腺M(fèi)RI評估間期同樣為每2個療程。4、新輔助治療的方案和策略近年來，乳腺癌新輔助治療臨床試驗(yàn)不斷涌現(xiàn)，也為新輔助治療方案和策略的更新與發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。多數(shù)專家認(rèn)為，規(guī)范的輔助治療（包括抗HER2治療）方案可以作為新輔助治療的可選方案，但并非一定為優(yōu)選方案。結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，專家組就不同亞型乳腺癌新輔助治療優(yōu)選的初始治療策略進(jìn)行了詳盡的討論。針對HER2陽性的乳腺癌，NOAH臨床試驗(yàn)提示相比于單純化療，聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療能夠使pCR率提高19.0%，且3年無事

15、件生存率提高15.0%7。而在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，能夠進(jìn)一步使pCR率提高16.8%17.8%，且5年無進(jìn)展生存率提高5.0%8，19-20。在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上加用拉帕替尼能夠使pCR率提高21.8%，但3年無事件生存率無顯著差異21-22。雙靶向藥物治療，包括不含化療的曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方案和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼方案未能顯著提高患者pCR率，且有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險19，23。據(jù)此，71%的專家認(rèn)同曲妥珠單抗+化療應(yīng)作為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的初始方案，同時在藥物可及的情況下，初始治療方案也可優(yōu)選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療7-8，20?；谳o助臨床

16、試驗(yàn)中BCIRG006的10年無病生存率風(fēng)險比評估，相比于單純化療，AC序貫T+靶向藥物和TCb+靶向藥物方案患者長期生存的預(yù)后相近（A：蒽環(huán)類藥物；T：紫杉類藥物；Cb：卡鉑；C：環(huán)磷酰胺，下文同）24，且新輔助治療中ACOSOG Z1041試驗(yàn)也提示接受AC序貫T+靶向藥物和TCb+靶向藥物治療的患者的無病生存率相近（P=0.96）。因此，專家組認(rèn)為HER2陽性乳腺癌新輔助治療在化療配伍方面，AC序貫T+抗HER2靶向藥物和TCb+抗HER2靶向藥物均為可選的初始治療策略25。針對HER2陰性乳腺癌，BCIRG005輔助化療臨床試驗(yàn)提示，接受AC序貫T方案與TAC方案的患者5年無病生存率均

17、為79.0%，5年總生存率分別為89.0%和88.0%，兩種方案生存獲益相近，且序貫方案血液系統(tǒng)3/4級不良事件發(fā)生率更低26。而在新輔助化療中，INTENS臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AC序貫T方案相比于TAC方案提高9%的pCR率，可顯著提高5年無病生存率（10%），且DFS分層分析顯示，激素受體（hormone receptor，HR）陽性且HER2陰性患者生存獲益更為顯著27。據(jù)此，專家組建議三陰性乳腺癌新輔助化療初始方案可優(yōu)選AC（F）序貫T（F：氟尿嘧啶，下文同），Luminal型（指HR陽性且HER2陰性，下文同）乳腺癌新輔助化療初始方案亦可優(yōu)選AC（F）序貫T27。而對于BRCA基因突變的乳

18、腺癌患者，一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析納入GeparSixto和BrighTNess臨床試驗(yàn)中BRCA基因突變的患者，提示含鉑類藥物的新輔助化療方案可能提高BRCA基因突變患者的pCR率。因此，中國專家認(rèn)為BRCA基因突變可能從鉑類藥物治療中獲益，對已知攜帶BRCA基因突變患者如行新輔助治療時，新輔助化療階段可優(yōu)選TP（紫杉類藥物聯(lián)合鉑類藥物）方案28。多數(shù)專家認(rèn)可，新輔助治療方案周期推薦需至少包含6個療程，當(dāng)新輔助治療有效包括完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）時，專家組推薦術(shù)前應(yīng)完成擬定方案全部療程。對于三陰性乳腺癌和Luminal

19、型乳腺癌若擬定給予序貫的新輔助治療方案（蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物）時，在治療24個療程有效（評估為CR或PR）時70%專家建議按既定計(jì)劃序貫為后續(xù)的方案完成新輔助治療。專家組著重指出，在新輔助治療進(jìn)行期間應(yīng)重視療效判斷和預(yù)測，特別是早期療效的評估和判斷，推薦以療效為導(dǎo)向制定后續(xù)治療的決策，而不同亞型在新輔助治療階段和輔助治療階段也有不同的治療策略。對于新輔助治療期間療效欠佳的患者，規(guī)范的早期療效評估尤為重要，需盡早發(fā)現(xiàn)這部分患者，進(jìn)而調(diào)整相應(yīng)的治療策略。對于在新輔助治療24個療程后療效欠佳但腫塊并未增大，評估為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）且仍為可手術(shù)乳腺癌的患者，專家組持不同

20、的意見。專家組認(rèn)為，不同分子分型、不同新輔助治療方案和不同評估時間都有可能對后續(xù)治療策略的改變有所影響。以三陰性乳腺癌為例，在應(yīng)用TAC方案（或TA方案）新輔助化療24個療程后療效欠佳但腫塊并未增大（評估為SD），49%的專家建議可以考慮盡早行手術(shù)治療，35%的專家認(rèn)為更改全身治療方案繼續(xù)新輔助治療可能有潛在的生存獲益29。而對于在新輔助治療24個療程后腫瘤增大，評估為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）且仍為可手術(shù)乳腺癌的患者，多數(shù)專家建議可以考慮盡早行手術(shù)治療。尤其對于Luminal型乳腺癌，由于其對新輔助化療的敏感性較低，從更換新輔助化療方案中獲益的可能性較低，94%

21、的中國專家推薦這部分早期療效不佳的患者應(yīng)盡早予以手術(shù)治療。對于三陰性乳腺癌患者療效評估為PD時，57%的專家建議選擇手術(shù)，33%的專家建議更換新輔助化療方案繼續(xù)新輔助治療。近期相關(guān)基礎(chǔ)研究的結(jié)果也進(jìn)一步佐證了中國專家的選擇。Karagiannis等30研究發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療作用下腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境（tumor microenvironment of metastasis，TMEM）結(jié)構(gòu)增加，提示新輔助化療后殘留腫瘤有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險。Keklikoglou等31的研究結(jié)果顯示，化療可引發(fā)轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞外囊泡分泌，這些囊泡尤其在新輔助化療患者血液循環(huán)內(nèi)富集，可引起腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。以上幾項(xiàng)研究提示新

22、輔助化療可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其新輔助化療效果欠佳的患者潛在的轉(zhuǎn)移風(fēng)險可能增加，雖然這些研究尚未經(jīng)過臨床證實(shí)，但是出于慎重考慮，專家組強(qiáng)調(diào)新輔助化療早期療效評估的重要性（2個療程），2個療程后腫瘤療效不佳時，應(yīng)及時調(diào)整治療策略，謹(jǐn)慎更換化療方案或可以盡早改行手術(shù)治療，以避免無效治療致腫瘤進(jìn)展。不同分子分型的患者由于對化療和靶向治療的敏感性不同，在新輔助治療后的輔助階段強(qiáng)化治療的策略也有所不同。CREATE-X臨床試驗(yàn)提示對于新輔助治療后未達(dá)到pCR的HER2陰性乳腺癌患者，加用卡培他濱可改善患者的預(yù)后，尤其對于三陰性乳腺癌患者，可使5年無病生存率提高13.7%，但對于Luminal型患者預(yù)后的改善不明顯9。據(jù)此，三陰性乳腺癌患者在采用了標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案68個療程包括AC（F）序貫T或TAC方案后，手術(shù)后病理學(xué)評估未達(dá)到pCR，中國專家推薦輔助階段應(yīng)加用卡培他濱68個療程。對于Luminal型乳腺癌患者，在采用了標(biāo)準(zhǔn)方案68個療程包括AC（F）序貫T或TAC方案后，手術(shù)后病理學(xué)評估未達(dá)到pCR，專家組認(rèn)為卡培他濱對Luminal型的絕對獲益較低，但并不排除對某些高危Luminal型患者行輔助卡培他濱的治療。中國專家認(rèn)可CREATE-X臨床試驗(yàn)對三陰