藥理學(xué)課件第十六章抗心絞痛藥

1、第十六章 抗心絞痛藥,心絞痛 冠狀A(yù)供血不足引起的暫時性心肌缺血綜合癥，最常見原因是動脈粥樣硬化。 心絞痛類型： 1.穩(wěn)定型心絞痛 （勞累或情緒激動） 2.不穩(wěn)定型心絞痛 （不定時的頻繁發(fā)作） 3.變異型心絞痛 （冠狀動脈痙攣,心絞痛發(fā)作的病生機制,心肌血氧供需失衡,耗氧,供氧,決定心肌供O2與需O2的因素,抗心絞痛藥的作用機制： 心肌供O2， 心肌耗O2 （1）舒張冠狀A(yù) （2）解除冠A狀痙攣 （3）心前、后負荷心室舒張末期壓力心內(nèi)膜下血流 （4）心率冠狀A(yù)血流灌注時間 （5）抑制或消除血栓的生成,常用藥物,1.硝酸酯及亞硝酸酯類：如硝酸甘油 2.受體阻斷藥：如普萘洛爾等 3.鈣通道阻滯藥：

2、如硝苯吡啶、維拉帕米等,第一節(jié) 硝酸酯類,硝酸甘油 硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯類的代表藥，是防治心絞痛最常用的藥物。 【體內(nèi)過程】 1.口服時首關(guān)消除顯著, 生物利用度僅為8 ; 舌下含服極易吸收，生物利用度可達80 ，含服后12min即可起效，療效持續(xù)2030min，t1/2為24min。 2.在肝臟代謝后自尿排出,藥理作用,1. 擴張外周血管，減少心肌耗氧量 舒張V回心血量（前負荷）心室容積 室壁張力耗氧量； 舒張大A 射血阻力(后負荷) 心室腔內(nèi) 壓力耗氧量,硝酸甘油對冠脈血流分布的影響,2.增加缺血區(qū)供血 選擇性擴張心外膜較大輸送血管 開放側(cè)支循環(huán),3. 增加心內(nèi)膜

3、層的血液供應(yīng),冠狀A(yù)從心外膜層垂直穿過心肌f后成網(wǎng)狀分布于心內(nèi)膜層，其血流量易受心室內(nèi)壓力的影響，當(dāng)心室舒張末壓力升高時，則壓迫心內(nèi)膜血管，使血流量減少，導(dǎo)致心肌缺血缺氧而發(fā)生心絞痛。 硝酸甘油通過舒張容量血管，減少回心血量，可降低心室舒張末期心腔內(nèi)壓，從而減輕室內(nèi)壓對心內(nèi)膜下層血管的壓迫，促使血流從心外膜更多地流入易缺血的心內(nèi)膜下層，增加心肌缺血區(qū)灌注量,CGMP,松弛血管機制： 硝酸甘油( ) NO + 鳥苷酸環(huán)化酶 + 抑血小板 Ca2+內(nèi)流 Ca2+外流 激活蛋白激酶 血管平滑肌胞內(nèi)Ca2+ 血管舒張,SH_,NO2_,臨床應(yīng)用,1.各類心絞痛（穩(wěn)定型、變異型及不穩(wěn)定型心絞痛）：速效、

4、高效、方便、經(jīng)濟 一般舌下含0.30.6mg或噴霧劑每次0.4mg，必要時min再給一次 預(yù)防：貼膜片劑或其他長效硝酸酯類 2.急性心肌梗死，宜早、小量及短時靜脈注射。 3.CHF，可增加心肌能量供應(yīng)，降低心臟的前后負荷，用于充血性心力衰竭的聯(lián)合治療,不良反應(yīng)】 1.血管舒張所致不良反應(yīng),2.長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥 3.耐藥性： 持續(xù)給藥23w即可產(chǎn)生耐藥性，短時停藥即可恢復(fù), 短效制劑一般少出現(xiàn)耐藥性，如舌下給藥23次/天2周，療效不 對策 從小劑量開始 ；采用間歇療法：間歇期1012h/天，停藥時間安排在最少發(fā)作的白天（變異性）或晚上（穩(wěn)定性）避免大量、無間歇地使用緩釋劑；聯(lián)合用藥

5、：加用其他抗心肌缺血藥、利尿藥；補充含SH化合物，如卡托普利、N乙酰半胱氨酸等,舌下含服取坐位，既能預(yù)防也應(yīng)急。 劑量過大有征兆，頭痛心悸血壓低。三片無效有問題，急性心梗要考慮。隨身攜帶防不測，藥物失效及時替,硝酸異山梨醇酯 （Isosorbide Dinitrate） 特點： 起效較慢，較弱，較持久 5-單硝酸異山梨醇酯 （Isosorbide-5-mononitrate） 療效與硝酸異山梨醇酯相似,第二節(jié) 腎上腺素受體拮抗藥藥物：普萘洛爾（心得安） 、美托洛爾 、阿替洛爾等,藥理作用】 1.降低心肌耗氧量： 阻斷-R心率及收縮力耗氧； 收縮力射血時間相對、心室容積 耗氧（缺點）。 總耗氧

6、2.改善缺血區(qū)血供:心率、舒張期延長，利于冠脈灌注和血流向內(nèi)膜缺血區(qū)。 3.促進氧合血紅蛋白解離組織供氧,用途,抗心絞痛、降血壓、抗心律失常、抗甲亢（一藥多效。硝酸甘油和受體阻斷藥合用抗心絞痛優(yōu)點！變異型心絞痛禁用） 心收縮力 心室容積 射血時間 心率 硝酸酯類 普萘洛爾 互為對抗彌補，使耗氧,注意事項,注意對心血管方面的抑制作用。本藥個體差異大，宜從小劑量開始，不宜突然停藥。心動過緩、嚴重心功能不全、房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘者禁用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥藥物：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫、普尼拉明、 哌克昔林等,藥理作用】 1. 降低心肌耗氧量： 減慢心率，抑制心肌收縮力；擴張外周血管，降低心臟

7、前后負荷。 2. 增加缺血區(qū)血流量：擴張冠脈、增加側(cè)支循環(huán)，解除冠脈血管痙攣，增加冠脈和缺血區(qū)血流量，改善供氧。 3. 對缺血心肌的保護作用：降低胞內(nèi)Ca2+超負荷,臨床應(yīng)用,1抗心絞痛：對各型心絞痛有效，對變異型心絞痛療效尤佳（首選） 2急性心肌梗塞：用地爾硫卓，可阻止梗死區(qū)擴大，死亡率 注意：硝苯地平可致反射性心臟興奮，治療心絞痛時，應(yīng)與-受體阻斷藥合用,臨床上鈣拮抗藥與 受體阻斷藥合用可以治療心絞痛，特別是硝苯地平與普萘洛爾合用更為安全，對心絞痛伴高血壓及心率加快者最為適宜,原因是： 1. 兩者合用對降低心肌耗氧量起協(xié)同作用； 2. 普萘洛爾可消除硝苯地平引起的反射性心動過速； 3. 硝

8、苯地平可抵消普萘洛爾收縮血管的作用,常用抗心絞痛藥比較,信使體系 榮獲年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的位美國藥理學(xué)家，因揭示出血管內(nèi)皮松弛因子的化學(xué)本質(zhì)是一氧化氮，從而創(chuàng)建了第三類“第二信使”信使體系。 年，弗里德默拉德發(fā)現(xiàn)，硝酸酯類藥物的擴張血管作用，是通過釋放一氧化氮，使血管平滑肌松馳產(chǎn)生的；年，羅伯特弗奇戈特發(fā)現(xiàn)，血管之所以擴張，是因為其內(nèi)皮細胞能產(chǎn)生一種未知的分子；年，路易斯伊格納羅確認，這種血管內(nèi)皮松馳因子就是。 他們的研究證實，可作為鳥苷酸環(huán)化酶的激活物，催化三磷酸鳥苷生成。是一種不典型遞質(zhì)和理想的時空信使，在舒張血管、促進吞噬細胞的免疫功能，以及維護神經(jīng)細胞的傳遞功能等方面發(fā)揮著重要作用。既可作

9、為“第一信使”，又有“第二信使”的作用。體系在人類和動物的多種組織及細胞中廣泛存在，代表了一種細胞間和細胞內(nèi)的信息傳遞，以及細胞功能調(diào)節(jié)的新的信息傳導(dǎo)機制。 人體的各種不同細胞幾乎都可以產(chǎn)生，這種信息傳遞媒介的基本藥理功能是擴張血管。鑒于這一原理，世界西醫(yī)藥領(lǐng)域制造出可使男性活血壯陽的新藥偉哥。偉哥是心血管疾病藥物研究的產(chǎn)物，目前已由美國輝瑞公司生產(chǎn)，成為治療男性陽痿的有效藥物。這種藥物的作用機制，是通過與受體結(jié)合的方式，激活腹腔陰莖背動脈血管內(nèi)皮細胞的信號分子，經(jīng)鳥苷酸環(huán)化酶蛋白激酶的信息傳導(dǎo)體系，引發(fā)肌球蛋白輕鏈脫磷酸化，從而使男性生殖器動脈的平滑肌松馳，引起陰莖血管擴張，達到治療陽痿的目的。 獲獎?wù)叩难芯恐该鳎菏茄鬟M入不同器官的“看管人”，在控制機體各個組織器官血液流量方面起著關(guān)鍵作用。在這一理論的指導(dǎo)下，藥理學(xué)家可以通過選擇性地擴張冠狀動脈，制造出治療冠心病的藥物；可以通過選擇性地擴張腦血管，研制出治療腦血栓的藥物，可以通過選擇性地擴張外周血管，制造出有效的降血壓藥物,臨床用藥實例,徐先生，54歲，某公司經(jīng)理。6個月來，勞累后及情緒激動后反復(fù)發(fā)作胸骨后壓榨性疼痛，并向左肩放射，休息后有所緩解。查體心率75次/min，體態(tài)肥胖，體重90kg。心電圖S-T段壓低，提示有心肌缺血，心臟彩色多普勒顯示有冠狀動脈粥樣硬化斑塊。無支氣管哮喘病史，有三十年