轉(zhuǎn)藥理學(xué)心血管部分知識(shí)點(diǎn)總結(jié)

1、轉(zhuǎn) 藥理學(xué)心血管部分知識(shí)點(diǎn)總結(jié)第21章鈣拮抗藥又稱(chēng)鈣通道阻滯藥，選擇性阻滯電壓依賴(lài)性外鈣流入細(xì)胞內(nèi)，治療心血管重要藥。第一節(jié)鈣離子和鈣通道(一)鈣離子的生理意義心臟：竇房結(jié)、房室結(jié)起搏；工作肌的興奮收縮，需Ca+。血管：動(dòng)、靜脈的收縮。平滑?。何改c、支氣管、泌尿道、子宮收縮。血小板：激活、集聚。神經(jīng)細(xì)胞：釋放遞質(zhì)。肥大細(xì)胞：脫顆粒，釋放組胺。肌肉收縮、血液凝固、腺體分泌等。(二)鈣通道的類(lèi)型鈣通道為細(xì)胞膜上蛋白小孔，通過(guò)Ca+、Ba+，膜電位-40mV開(kāi)放。電壓依賴(lài)性通道(VDC)：開(kāi)放受膜電位控制，據(jù)點(diǎn)導(dǎo)值和動(dòng)力學(xué)分類(lèi)：L型：開(kāi)放時(shí)間長(zhǎng)10-20ms(心血管系統(tǒng))T型：開(kāi)放時(shí)間短(傳導(dǎo)系統(tǒng)，

2、特別竇房結(jié))N型：非L、T型(神經(jīng)元，調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放)P型：小腦蒲肯野細(xì)胞，失活慢。受體依賴(lài)(調(diào)控)型(ROC)：與膜受體偶聯(lián)，經(jīng)配體(NA)激活。鈣拮抗藥阻滯二類(lèi)通道，對(duì)VDC阻滯強(qiáng)。藥物分類(lèi)：(一)選擇性鈣拮抗藥：心血管劑量不阻滯Na+通道。1.苯烷胺類(lèi)：維拉帕米、加洛帕米等。2.二氫吡啶類(lèi)：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平等。3.地爾硫卓類(lèi)：地爾硫卓(二非選擇性鈣拮抗藥：兼阻滯Na+通道4.二苯哌嗪類(lèi)：桂利嗪、氟桂利嗪等。5.普尼拉明類(lèi)：普尼拉明6.其他類(lèi)：哌克西林第二節(jié)藥理作用與應(yīng)用【藥理作用】主要為心血管作用1.心臟(1)負(fù)性肌力作用：心收縮力維拉帕米地爾硫卓硝本地平(在位心臟)(2)負(fù)性

3、頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用：阻滯Ca+內(nèi)流，竇房結(jié)和房室結(jié)(0、4相)自律性傳導(dǎo)性不應(yīng)期，有利抗心律失常。維拉帕米地爾硫卓硝本地平(療效差)。(3)缺血心肌的保護(hù)作用心肌缺血能量代謝障礙各種功能(鈣泵)胞內(nèi)鈣超載沉積線粒體ATP細(xì)胞死亡(凋亡、壞死)。鈣拮抗藥(1)阻滯Ca+內(nèi)流-保護(hù)心肌細(xì)胞。(2)擴(kuò)血管、抑制心臟-改善心功能，降低心肌耗氧。(3)抗氧化作用(脂質(zhì)過(guò)氧化)保護(hù)細(xì)胞膜2.舒張血管：對(duì)動(dòng)脈強(qiáng)，靜脈弱。(1)舒張冠脈(輸送、側(cè)枝、阻力血管)-改善心肌供血，治療各型心絞痛。(2)舒張外周血管-治療高血壓、外周血管痙攣病(硝本地平等)(3)舒張腦血管-治療缺血性腦病(尼莫地平、桂利嗪)3.松弛

4、平滑肌：胃腸道、輸尿管、子宮、支氣管。4.善組織血流(1)抗血小板集聚(I相可逆行、II相不可逆行集聚需Ca+)。(2)增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，降低血粘滯度紅細(xì)胞內(nèi)Ca+變形能力粘滯度血流障礙。鈣拮抗劑阻滯Ca+內(nèi)流，改善血液流變學(xué)。5.抗動(dòng)脈粥樣硬化(1)Ca+內(nèi)流減輕鈣超載所致動(dòng)脈壁損傷(2)抑制平滑肌增殖，動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，血管順應(yīng)性。(3)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。(4)增強(qiáng)LDL受體基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，膽固醇。6.抑制內(nèi)分泌：較大劑量抑制縮宮素、促性腺激素、促皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、胰島素、醛固酮等分泌。三種鈣拮抗藥對(duì)心血管作用的比較硝本地平維拉帕米地爾硫卓冠脈張力-冠脈流量+擴(kuò)外周血管

5、+心率0，+-心收縮力0，+0，-0，-房室結(jié)傳導(dǎo)0-房室結(jié)ERP 0-+增加-減少0無(wú)影響【對(duì)鈣通道的作用方式】鈣通道有三種功能狀態(tài)，通道有雙重門(mén)控系統(tǒng)。靜息態(tài)：激活門(mén)(A)閉，失活門(mén)開(kāi)，CA+不能通過(guò)。硝本地平主要作用于開(kāi)放態(tài)。開(kāi)放態(tài)：興奮去極(0相)由靜息轉(zhuǎn)開(kāi)放態(tài)，CA+內(nèi)流。維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)。失活態(tài)：0相末期由開(kāi)放轉(zhuǎn)失活態(tài)，失活門(mén)關(guān)閉靜息態(tài)地爾硫卓作用于失活態(tài)。頻率依賴(lài)性：通道開(kāi)放頻繁，阻滯作用強(qiáng)。維拉帕米、地爾硫卓有明顯頻率依賴(lài)性，硝本地平無(wú)。受體間的相互影響：二氫吡啶類(lèi)與地爾硫卓類(lèi)彼此提高對(duì)受體的親和力：維拉帕米結(jié)合受體則減弱另二類(lèi)藥物與受體結(jié)合?！九R床應(yīng)用】1.高血壓：各期高

6、血壓，常用硝本地平,其他藥也有效。2.心絞痛(1)穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓、硝本地平均有效。發(fā)作次數(shù)硝酸甘油量運(yùn)動(dòng)耐量，改善心電圖。(2)不穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓，硝本地平(不單用)+阻斷藥。(3)變異型：擴(kuò)血管強(qiáng)，三藥均有效，首選。3.心律失常：用維拉帕米、地爾硫卓，不用硝本地平(心率)。室上性心動(dòng)過(guò)速-療效好房顫、房撲-有效(少數(shù)轉(zhuǎn)竇性心律)。4.肥厚性心肌病：維拉帕米、氨氯地平逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善左室舒張功能，減輕流出道狹窄。5.腦血管疾?。耗崮仄健⒎疣褐委熌X缺血性疾病。6.其他：還治療雷諾病、支氣管哮喘動(dòng)脈粥樣硬化等。【不良反應(yīng)】(1)外周水腫：非水鈉潴留，系毛細(xì)血管血流不均，

7、硝本地平維拉帕米地爾硫卓。(2)擴(kuò)血管：頭痛、心悸等；孕婦禁用。(3)竇性心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心衰-禁用維拉帕米、地爾硫卓。硝本地平禁用低血壓。第三節(jié)常用藥物硝本地平1.擴(kuò)血管強(qiáng)：擴(kuò)外周血管-治高血壓、雷諾病。舒張冠脈-變異、穩(wěn)定型心絞痛。不穩(wěn)定型-和用阻斷藥。2.抑制心臟弱：心率，無(wú)抗心律失常應(yīng)用。3.抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治療心血管疾病。維拉帕米、地爾硫卓1.抑制心臟明顯：負(fù)性頻率、肌力、傳導(dǎo),治療-室上性心律失常。2.舒張冠脈-治療各型心絞痛。舒張外周血管-治療高血壓。氨氯地平屬第二代而二氫吡啶類(lèi)特點(diǎn)(1)口服吸收好，長(zhǎng)效(t1/2 36h,1次/日)，降血壓波動(dòng)小。(

8、2)明顯增加冠脈微血管ON量，心肌耗氧逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等。應(yīng)用：高血壓、各型心絞痛、慢型心衰。尼莫地平擴(kuò)腦血管強(qiáng)：降壓不明顯時(shí)即擴(kuò)腦血管(強(qiáng)效)還保護(hù)腦細(xì)胞。治療腦血管功能障礙。第24章利尿藥及脫水藥第一節(jié)利尿藥直接作用于腎臟，促進(jìn)水和電解質(zhì)(鈉)排出，主要治療水腫。藥物分類(lèi)及作用部位：1.高效利尿藥：作用于髓袢升支髓質(zhì)部皮質(zhì)部，如呋塞米、依他尼酸、布美他尼。2.中效利尿藥：作用于近曲小管近端,如噻嗪類(lèi)、氯噻酮.3.低效利尿藥：作用于遠(yuǎn)曲小管,如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等。一.利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)尿液生成的環(huán)節(jié)(一)腎小球?yàn)V過(guò)1.濾過(guò)膜通透性：炎癥,缺氧通透性改變,與利尿藥關(guān)系不大。2.有效濾

9、過(guò)壓：強(qiáng)心,擴(kuò)腎血管,有效濾過(guò)壓尿量(氨茶堿),腎臟球-管平衡，對(duì)尿量影響不大。(二)腎小管重吸收及分泌1.近曲小管重吸收Na+60%,NaHCO390%Na+重吸收方式：Na+-H+交換(1：1)H+的來(lái)源：H2O+CO2=H2CO3H+HCO3(碳酸酐酶)乙酰唑胺抑制碳酸酐酶，影響Na+-H+交換，有利尿作用。作用于近曲小管藥物，作用弱(代償性再吸收)。2.髓袢升支粗段髓質(zhì)部及皮質(zhì)部重吸收Na+30%,重吸收方式：K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)方式.Na+由小管液中向細(xì)胞擴(kuò)散,Na+-2Cl-經(jīng)載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn).Na+通過(guò)Na+泵,轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間質(zhì).K+通過(guò)管腔膜側(cè)K+通道,回到管腔.造成細(xì)胞內(nèi)

10、負(fù)電位,促進(jìn)Mg+,Ca+吸收.【腎臟稀釋功能】髓袢升支粗段只通透NaCl,不通透水,小管液被稀釋.【腎臟濃縮功能】重吸收的NaCl轉(zhuǎn)運(yùn)至髓質(zhì)間質(zhì),形成高滲,小管液經(jīng)集合管時(shí),大量的水被再吸收,產(chǎn)生濃縮功能.高效利尿藥抑制升支髓、皮質(zhì)部NaCl重吸收，影響腎臟稀釋、濃縮功能，利尿強(qiáng)大。中效利尿藥僅影響稀釋功能，不影響濃縮功能.3.遠(yuǎn)曲小管和集合管遠(yuǎn)曲小管近端：經(jīng)K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)，重吸收NaCl 10%遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端、集合管重吸收NaCl 5%。重吸收方式：(1)Na+-H+交換(2)K+-Na+(受醛固酮調(diào)節(jié))低效利尿藥抑制K+-Na+交換，利尿。二、常用利尿藥(一)高效利尿藥：呋

11、塞米(furosemide呋喃苯胺酸，速尿)【作用】1.利尿迅速高效口服：0.5h作用,1-2h達(dá)高峰,持續(xù)6-8 h.靜脈：5min作用,0.5h達(dá)高峰,持續(xù)2-4h.抑制Na+重吸收20%,持續(xù)大劑量尿量達(dá)50L.尿中NaCl,K+(K+-Na+交換，醛固酮分泌),Cl Na+(低氯性堿中毒).【機(jī)理】抑制髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn),抑制NaCl重吸收,干擾腎臟稀釋及濃縮功能,利尿強(qiáng)大。2.舒張腎血管,增加腎血流量(促進(jìn)PG合成),有利改善腎功能.【應(yīng)用】1.心、肝、腎嚴(yán)重水腫(其他藥無(wú)效)。2.急性肺水腫：舒張血管,靜脈容量左室舒張末壓；利尿,血流量。急性腦

12、水腫：血流量,血漿滲透壓,促進(jìn)水腫液進(jìn)入血循環(huán)。3.腎功衰竭：明顯增加尿量,使腎小管充盈,可防止腎小管萎縮壞死。4.加速毒物排泄：配合輸液.【不良反應(yīng)】1.水鹽代謝紊亂：低鉀、低血容量、低鈉、低鎂、低氯性堿中毒。2.耳毒性：依他尼酸呋塞米布美他尼。耳鳴、聽(tīng)力,耳聾，劑量依賴(lài)性，禁與氨基甙類(lèi)合用。3.高尿酸血癥：血流量促進(jìn)尿酸重吸收；藥物與尿酸競(jìng)爭(zhēng)排泄，尿酸排除。4.胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏、胃出血等。(二)中效利尿藥噻嗪類(lèi)：氫氯噻嗪、氟氯噻嗪、芐氟噻嗪等強(qiáng)弱不一，調(diào)整劑量，效應(yīng)相同。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)【作用及應(yīng)用】1.利尿消腫：口服吸收好,1h作用,4-6h達(dá)高峰,持續(xù)

13、15h.尿量尿中NaCl,K+,NaHCO3(抑制碳酸酐酶),GFR?！緳C(jī)理】抑制遠(yuǎn)曲小管近端K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn),抑制NaCl重吸收,只干擾腎臟稀釋縮功能,中效利尿。治療各種水腫，心性水腫常用，與強(qiáng)心甙合用，注意補(bǔ)鉀。2.降低血壓：治療高血壓，一線降壓藥。3.抗利尿作用：治療尿崩癥，主要用于腎性尿崩癥，加壓素?zé)o效的垂體性也有效。4.治療特發(fā)性高尿鈣血癥及鈣結(jié)石：促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管重吸收Ca+，尿鈣預(yù)防結(jié)石?！静涣挤磻?yīng)】(1)低鉀、低鎂等電解質(zhì)紊亂。注意補(bǔ)鉀。(2)高尿酸血癥、升高血糖(胰島素分泌；抑制磷酸二酯酶，cAMP,糖原分解)(3)長(zhǎng)期使用影響血脂，TGLDL-CHD(三)低效利尿

14、藥螺內(nèi)酯(spironolactone安體舒通)為醛固酮拮抗藥【作用】利尿弱而長(zhǎng)久?？诜?天作用，3-4天高峰，持續(xù)5-6天。尿量,尿中NaCl,K+,留鉀利尿藥?！緳C(jī)理】在遠(yuǎn)曲小管、集合管競(jìng)爭(zhēng)醛固酮受體，抑制K+-Na+交換，利尿?！緫?yīng)用】1.頑固性水腫(醛固酮，肝硬化腹水、腎病綜合征)。2.原發(fā)性醛固酮增多癥(見(jiàn)于皮質(zhì)腫瘤)【不良反應(yīng)】高血鉀氨苯蝶啶(三氨蝶啶)利尿作用弱、較快，留鉀利尿藥,口服1-2h作用，持續(xù)10h?！緳C(jī)理】在遠(yuǎn)曲小管、集合管阻滯Na+通道，抑制K+-Na+交換，利尿。【應(yīng)用】頑固性水腫【不良反應(yīng)】高血鉀乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制藥抑制碳酸酐酶，影響H+-Na+交換，利尿弱

15、。抑制對(duì)睫狀體、中樞神經(jīng)細(xì)胞碳酸酐酶，使房水腦脊液，治療青光眼、腦水腫。第二節(jié)脫水藥(滲透性利尿藥)為小分子物質(zhì)(1)靜脈，不進(jìn)入組織，滲透壓(2)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)(3)不宜被重吸收、體內(nèi)不代謝。甘露醇(mannitol)20%高滲液【作用】1.脫水作用：靜脈快速滴注，提高滲透壓，促進(jìn)水腫液血循環(huán)。2.利尿作用：(1)稀釋血液，GFR(2)抑制NaCl重吸收，使間質(zhì)高滲，電解質(zhì)排除，利尿?！緫?yīng)用】1.降低顱內(nèi)壓治療腦水腫：為首選藥,20min作用，3h降至最低，維持6h。降低眼內(nèi)壓，青光眼術(shù)前用藥，便于手術(shù)。2.預(yù)防急性腎衰：維持足夠尿量，稀釋小管內(nèi)有害物質(zhì)，防止腎小管壞死。【不良反應(yīng)】慢性心功

16、不全禁用，一過(guò)性頭痛，視力變化。山梨醇(25%高滲液)為甘露醇同分異構(gòu)體，可部分轉(zhuǎn)為果糖，脫水作用弱，不如甘露醇。葡萄糖(50%高滲糖)靜脈給藥超過(guò)腎小管重吸收能力，脫水利尿?？晌?，有反跳。尿素：作用相似山梨醇，50%被重吸收,顱內(nèi)壓可反跳，給藥后3-4h需加其他藥物，用于腦水腫、青光眼等?！纠蛩幨褂迷瓌t】水腫是細(xì)胞外液增多，Na+潴留為主要原因，動(dòng)員細(xì)胞外液進(jìn)入血循環(huán)，再利尿。限鈉，增強(qiáng)利尿效果；嚴(yán)重水腫也限水。1.心性水腫：輕、中度氫氯噻嗪，或合留鉀利尿藥；重度高效利尿藥，或合用留鉀利尿藥，但同類(lèi)藥物不能配伍。利尿藥是治療心性水腫輔助藥，中、重度要合用強(qiáng)心苷。利尿采用階梯式，避免血容量

17、過(guò)度，代償性醛固酮，藥物效果。2.腎性水腫：急性腎炎，限鹽、臥床，無(wú)效時(shí)，氫氯噻嗪。腎病綜合征：輸血漿蛋白，提高膠體滲透壓，可用氫氯噻嗪，或合用留鉀利尿藥；或高效利尿藥，或合用留鉀利尿藥。急性腎功不全：強(qiáng)效利尿藥3.肝性水腫：血漿滲透壓伴醛固酮，先選留鉀利尿藥，或合用中效利尿藥。效果不好，留鉀利尿藥合用高效利尿藥。4.急性腦水腫和肺水腫：靜脈注射速尿，可減少循環(huán)血量，促進(jìn)腦水腫液進(jìn)入血循環(huán)；還通過(guò)舒張靜脈，回心血量，左室舒張末壓，消除肺水腫。第25章抗高血壓藥又稱(chēng)降壓藥，降低動(dòng)脈血壓，主要治療高血壓病,防止并發(fā)癥。第一節(jié)血壓的調(diào)節(jié)及降壓藥分類(lèi)影響血壓的主要器官組織小動(dòng)脈：阻力血管小靜脈：容量血

18、管心臟：泵血器官腎臟：水鹽調(diào)節(jié)及分泌腎素等血壓的調(diào)節(jié)：1.神經(jīng)調(diào)節(jié)：主要是交感神經(jīng)2.體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)血管緊張素原緊張素血管緊張素(1)縮血管強(qiáng)大，刺激血管增生(2)促醛固酮分泌，增加血容量(3)促髓質(zhì)和交感神經(jīng)分泌AD和NA一、高血壓病的概況據(jù)WHO估計(jì)，成人患病率約20%，75%未得到有效治療，高血壓死亡率占心血管疾病中的50%。原發(fā)性高血壓：占95%，原因不明繼發(fā)性高血壓：繼發(fā)于其他疾病的癥狀。緩進(jìn)型：分輕、中、重三級(jí)急進(jìn)型：發(fā)病急劇，血壓顯著升高，1-2年內(nèi)重要器官受損。高血壓急癥：高血壓危象、腦病、卒中。成人正常血壓140/90 mmHg根據(jù)1999

19、年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)關(guān)于高血壓治療指南，高血壓分類(lèi)如下(18歲以上)類(lèi)別收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)理想血壓120 80正常血壓130 85正常高值130-139 85-89級(jí)高血壓(輕度)亞組(臨界高血壓)140-159 140-149 90-99 90-94級(jí)高血壓(中度)160-179 100-109級(jí)高血壓(重度)180110單純收縮期高血壓亞組：臨界高血壓140 140-149 90 90抗高血壓藥應(yīng)具備的特性：(1)對(duì)各型高血壓有較強(qiáng)降壓及持續(xù)時(shí)間(2)用藥后仍維持心血管正常調(diào)節(jié),無(wú)體位性低血壓,心動(dòng)過(guò)速,臥位降壓有效.(3)不升高腎素活性(4)

20、不良反應(yīng)少,尤其嚴(yán)重不良反應(yīng),如過(guò)敏、白細(xì)胞減少、肝和腎損害。(5)口服吸收好(6)不易產(chǎn)生耐藥性，不引起水鈉潴留。(7)能減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥大和血管硬化。(8)每日服藥1次，最多2次。第二節(jié)抗高血壓藥物的分類(lèi)一.影響血容量的降壓藥，利尿藥(氫氯塞嗪)二.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素受體(AT1)阻斷藥1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(卡托普利)2.血管緊張素受體(AT1)阻斷藥(氯沙坦)三.受體阻斷藥(普萘洛爾)四.鈣拮抗藥(硝苯地平)五.交感神經(jīng)抑制藥1.作用中樞咪唑啉受體降壓藥(可樂(lè)定)2.神經(jīng)結(jié)阻斷藥(美加明)3.抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥(利舍平)4.腎上腺素受體阻斷藥-受體阻斷藥(哌

21、唑嗪)和-受體阻斷藥(拉貝洛爾)六.舒張血管的降壓藥1.直接舒張血管藥(肼屈嗪,硝普鈉)2.鉀通道開(kāi)放藥(砒那地爾)3其他擴(kuò)血管藥(吲達(dá)帕胺,酮色林)第三節(jié)常用降壓藥一.利尿藥氫氯噻嗪【降壓】單用作用弱，合用治療各期高血壓基礎(chǔ)降壓藥：1.本身具降壓作用(較弱)2.提高其他藥物療效【機(jī)理】近期效果(幾天)：利尿減少血容量遠(yuǎn)期效果(數(shù)周)：降低外周阻力利Na+,Na+-Ca2+交換，血管Ca2+血管阻力。降低血管對(duì)NA的反應(yīng)性。(3)誘導(dǎo)血管壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)(激肽、PG)?！緫?yīng)用】一線降壓藥，單用-輕度高血壓；合用-各期高血壓【不良反應(yīng)】低鉀、升高血糖、高脂血癥。吲噠帕胺利尿作用弱，擴(kuò)血管(阻滯外

22、鈣內(nèi)流)；促進(jìn)PGI2合成。對(duì)脂蛋白膽固醇無(wú)不良影響。心率、心輸出量、腎血流量不變?！緫?yīng)用】輕、中度高血壓(伴浮腫者尤為合適)，有效率近70%。【不良反應(yīng)】較少，消化道反應(yīng)，血糖輕度升高，長(zhǎng)期使用可致低血鉀。二、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)及血管緊張素II受體1(AT1)阻斷藥(一)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)70年代初首次合成肽類(lèi)ACEI，壬肽抗壓素(靜脈給藥)1977年研制出可供口卡托普利.陸續(xù)成不含巰基、長(zhǎng)效、高效的藥物，如依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinpril)、雷米普利(ramipril)、賴(lài)諾普利(lisinopril)，西拉普利(cilaza

23、pril)等，這些新型藥物多為降壓活性前體物質(zhì)，經(jīng)體內(nèi)代謝產(chǎn)生活性代謝物?？ㄍ衅绽?captopril)【藥理作用】降壓作用較強(qiáng)，血壓降低15-25%，心率不變、改善腎血流量。1.抑制轉(zhuǎn)化酶，AT形成，擴(kuò)血管降壓。舒張小動(dòng)脈：外周阻力(初期效應(yīng))；舒張小靜脈：心臟前后負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)。長(zhǎng)期使用腎素，使AT I，可部分對(duì)抗ACEI作用。2抑制組織中的RAS，減少AT的形成。對(duì)局部組織(心血管、腦、腎等)中RAS的抑制作用尤為重要(與酶結(jié)合持久，作用時(shí)間長(zhǎng))，與其心血管效呈平行關(guān)系。3.抑制激肽酶水解，擴(kuò)血管。緩激肽,促進(jìn)ON釋放；促細(xì)胞膜磷脂游離花生四烯酸，PG,擴(kuò)血管并抑制血小板聚集、粘附

24、。4.抑制AT誘導(dǎo)的心血管重構(gòu)，抑制、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、血管增殖?！緫?yīng)用】1.治療原發(fā)性高血壓(輕、中、重度)腎性高血壓,合用利尿藥,效應(yīng)，死亡率和病殘率?？山档吞悄虿?、腎病等腎小球損傷(ACEI擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，改善入球小動(dòng)脈阻力，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力，阻礙AT引起的腎小球肥大，防止和延緩腎病的發(fā)生和發(fā)展，減少蛋白尿)。2.充血性心衰減少心肌缺血事件的危險(xiǎn)性和心肌梗死的發(fā)生。高危病人的死亡率。對(duì)強(qiáng)心苷和利尿藥治療無(wú)效的病人。ACEI常有效?！静涣挤磻?yīng)】干咳(激肽活性物質(zhì)增加)5-20%；低血壓2%；味覺(jué)異常、血管神經(jīng)性水腫(罕見(jiàn))；無(wú)致畸但影響胎兒發(fā)育。(二)血管緊張素(AT1)受體阻斷藥這類(lèi)

25、藥物的研制大體可分為三個(gè)階段：70年代沙拉新屬肽類(lèi)不能口服，靜脈給藥，作用時(shí)間短，兼部分激動(dòng)活性，治療價(jià)值不大。80年代對(duì)苯咪唑醋酸鹽類(lèi)進(jìn)行廣泛研究，篩選出具高度親和力、特異性阻斷AT1受體的化合物。90年代氯沙坦(losartan)第一個(gè)非肽類(lèi)AT1拮抗藥用于臨床，以后陸續(xù)有纈沙坦、依貝沙坦、替米沙坦、依普沙坦。AT1主要存在于心、血管、腦、腎、腎上腺等，功能包括收縮血管，增加交感活性、水鈉潴留、促細(xì)胞生長(zhǎng)等。AT2主要存在于腦、腎上腺髓質(zhì)、卵巢等，胚胎期豐富，隨生長(zhǎng)發(fā)育急劇下降，功能尚不清楚，可能與細(xì)胞或胚胎的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化有關(guān)。氯沙坦(losartan)【藥理作用】(1)選擇性拮抗AT

26、1受體,舒張血管，血壓，效果相似依那普利。(2)醛固酮(3)逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)(4)無(wú)轉(zhuǎn)換酶抑制活性?！緫?yīng)用】1.原發(fā)性高血壓2.充血性心衰治療輕、中、重度高血壓，耐受性好，已被WHO推薦為一線藥物。初始50mg/d，療效欠佳加至100mg/d，與利尿藥氫氯噻嗪12.5mg/d合用，降壓作用協(xié)同?！静涣挤磻?yīng)】無(wú)干咳、血管神經(jīng)性水腫，其他與ACEI相似。三、受體阻斷藥普萘洛爾【降壓作用】口服降壓緩慢、溫和、可靠，不易產(chǎn)生耐藥性，12W顯著(收縮壓降1520%；舒張壓降1015%)?！緳C(jī)制】1.阻斷1受體：抑制心臟，心輸出量(適于高心輸出量型)2.阻斷腎臟1受體：減少腎素釋放(適于高腎素型)。3.阻斷

27、突觸前膜2受體：NA釋放減少。4.阻斷中樞受體。5.增加PG合成(與阻斷受體無(wú)關(guān))。【應(yīng)用】一線降壓藥,更適合高腎素、高輸出量、心率快或伴心絞痛者?！窘伞康脱獕?、心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、支管哮喘，不可突然停藥。美托洛爾、阿替洛爾效果優(yōu)于普萘洛爾四、鈣拮抗藥硝苯地平(nifedipine)口服：吸收90%，0.5-1 h作用，持續(xù)3h。舌下：5min作用，20min明顯。【作用】降壓較強(qiáng)，阻斷外鈣內(nèi)流，擴(kuò)血管(主要小動(dòng)脈)，對(duì)正常人作用不明顯?？赡孓D(zhuǎn)左室肥厚，但不及ACEI。有報(bào)道短效類(lèi)可能加重心肌缺血，長(zhǎng)期大劑量能提高心性猝死率?！緫?yīng)用】一線降壓藥，適于輕、中度高血壓【不良反應(yīng)】心率加快，踝部水

28、腫、頭痛。氨氯地平(amlodipine)二氫砒啶類(lèi)長(zhǎng)效藥，口服吸收好，不受食物影響。起效慢，1-2周明顯，6-8周最大效應(yīng)，t1/235-50h,1次/日。作用特點(diǎn)：選擇性擴(kuò)血管，對(duì)心率、傳導(dǎo)系統(tǒng)心收縮力影響不大。不良反應(yīng)：相似其他鈣拮抗藥。第四節(jié)其他類(lèi)降壓藥一.交感神經(jīng)抑制藥(一)中樞降壓藥可樂(lè)定(clonidine)降壓作用較強(qiáng),心率，具有中樞抑制作用?！緳C(jī)制】微量錐動(dòng)脈注射降壓，外周注射無(wú)效；分層破壞中樞至延髓，降壓消失，表明作用于延髓。1.激動(dòng)延髓腹外側(cè)嘴部咪唑啉1(I1)受體(I1-咪唑啉受體)2.激動(dòng)突觸前膜2受體，NA釋放,血壓3.與中樞2受體有較強(qiáng)親和力(口干、鎮(zhèn)靜)開(kāi)始認(rèn)為

29、激動(dòng)孤束核次一級(jí)神經(jīng)元(抑制性)突觸后膜2受體降壓，后證實(shí)作用部位在延髓外側(cè)吻端的網(wǎng)狀核(NRL),損毀NRL藥物無(wú)作用,局部注射2受體激動(dòng)藥,血壓無(wú)變化。局部注射咪唑啉物質(zhì),血壓降低.(咪唑啉受體的研究始于可樂(lè)定，1987年證實(shí)，在牛腦干，3H-para-aminoclonidine僅70%與2受體結(jié)合，余30%對(duì)咪唑啉類(lèi)有高度親和力，稱(chēng)為咪唑啉結(jié)合位點(diǎn)。受體分布：主要在中樞；腎、腎上腺、肝、血小板、尿道平滑肌也分布。)I1受體：與血壓和心血管活動(dòng)有關(guān)I2受體：與K+通道開(kāi)放、線粒體內(nèi)鈣釋放有關(guān)?！緫?yīng)用】中度高血壓，中樞抑制明顯。兼有抑制胃腸蠕動(dòng)、抑制胃酸分泌，適于伴潰瘍病者?！静涣挤磻?yīng)】突

30、然停藥，可引起反跳現(xiàn)象；嗜睡。甲基多巴(methydopa)降壓作用快、較強(qiáng)，心率外周阻力腎素舒張腎血管明顯。應(yīng)用：中度高血壓，尤其適于腎功不良、腎型高血壓。不良反應(yīng)：中樞抑制；胃腸反應(yīng)等。莫索尼定(moxonidine)第二代中樞降壓藥,口服生物利用度88%，不受進(jìn)食影響，半衰期2h，作用維持長(zhǎng)(與受體結(jié)合牢，中樞消除慢),60%原型藥經(jīng)腎排除，腎功不良，消除減慢?！咀饔谩?.降壓：口服0.20.4mg/d,血壓下降1020%，相當(dāng)于卡托普利,心率停藥血壓無(wú)反跳.2.逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn),口服3M,能減輕左室肥厚,微血管病變.防止缺血再灌引起的心律失常(心動(dòng)過(guò)速,室顫)3.利尿,利鈉(作用

31、于腎I1受體),并能改善腎小球硬化，腎小管肥厚,改善腎功能?！緫?yīng)用】原發(fā)性高血壓(輕,中度)【不良反應(yīng)】對(duì)中樞、外周2受體弱，嗜睡及口干少見(jiàn)。(二)神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明阻斷交感神經(jīng)節(jié)-降壓作用強(qiáng)阻斷副交感神經(jīng)節(jié)-腹脹、尿潴留、擴(kuò)瞳等。(三)抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥利舍平(1)降壓：緩慢、溫和、持久、心率。(2)抑制中樞作用明顯機(jī)制：破壞囊泡膜功能，耗竭(中樞、心臟、外周)交感遞質(zhì)。應(yīng)用：少用，中樞抑制明顯，少數(shù)人抑郁。(四)腎上腺素受體阻斷藥-受體阻斷藥哌唑嗪(pzazosin)選擇性阻斷1受體，降壓作用中等偏強(qiáng)，降壓時(shí)心率、心輸出量、腎血流量不減少。舒張小動(dòng)脈-外周阻力-心臟后負(fù)荷舒張小靜脈

32、-回心血量-心臟前負(fù)荷血HDL，總膽固醇、甘油三酯、LDL。應(yīng)用：中度高血壓、慢性心功能不全。不良反應(yīng)：偶見(jiàn)首劑現(xiàn)象(1%)烏拉地爾(urapadil)新型1阻斷藥作用：(1)阻斷血管1-擴(kuò)血管，降壓。(2)作用心血管調(diào)節(jié)中樞-抑制交感反射(激動(dòng)5-HT1A受體)，降壓。應(yīng)用：治療高血壓及并發(fā)癥左心衰竭。不影響血脂、血糖、心率。、受體阻斷藥拉貝洛爾(labetalol)作用：阻斷12，阻斷1弱，對(duì)2無(wú)作用。降壓時(shí)心率心輸出量應(yīng)用：輕、中度高血壓；靜注治高血危象。(五)血管擴(kuò)張藥(一)直接擴(kuò)血管藥肼屈嗪(hydralazine,肼苯噠嗪)【降壓作用】快而較強(qiáng)，擴(kuò)張小動(dòng)脈-反射興奮交感，心率心輸出

33、量耗氧量腎素釋放【應(yīng)用】不單用，常與阻斷藥、利尿藥合用【不良反應(yīng)】1.反射興奮交感：頭痛、心悸、誘發(fā)心絞痛。2.水鈉潴留3.長(zhǎng)期大量發(fā)生類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類(lèi)紅斑狼瘡。硝普鈉(亞硝基鐵氰化鈉)【作用】(1)擴(kuò)血管作用迅速、強(qiáng)大、短暫。靜脈(給藥避光)。1min作用，停藥5min血壓回升，便于調(diào)節(jié)血壓。(2)舒張小動(dòng)脈、小靜脈，改善心功能。藥物與血管內(nèi)皮接觸，釋放NO促cGMP，擴(kuò)血管?！緫?yīng)用】高血壓危象、難治性心衰?！静涣挤磻?yīng)】低血壓(密切監(jiān)視血壓)，新配制(4h用完，時(shí)間長(zhǎng)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫氰酸鹽)，小量無(wú)毒，量大有毒)。(二)鉀通道開(kāi)放藥使細(xì)胞膜ATP敏感K+通道開(kāi)放，促K+外流，致細(xì)胞膜超極化，

34、使PDC不能激活，抑制外Ca+內(nèi)流；并促進(jìn)Ca+-Na+交換，使胞內(nèi)Ca+舒張血管。米諾地爾(長(zhǎng)壓定)口服吸收完全,經(jīng)肝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生活性。作用1.擴(kuò)張小動(dòng)脈，血壓；降壓強(qiáng)而持久；對(duì)小靜脈無(wú)明顯影響。2.促毛發(fā)生長(zhǎng)(1)使皮膚、毛發(fā)濾泡血流增加(2)激活毛發(fā)桿蛋白基因，促毛發(fā)生長(zhǎng)成熟。應(yīng)用：重度高血壓(其它藥無(wú)效)；治療脫發(fā)不良反應(yīng)：水鈉潴留、心動(dòng)過(guò)速、久用多毛。二氮嗪(diazoxide)靜脈注射給藥，降壓快而強(qiáng)，1min起效，5min內(nèi)作用明顯，持續(xù)3-8h,舒張小動(dòng)脈，降血壓。特點(diǎn)：反射性心率腎素釋放應(yīng)用：高血壓危象、高血壓腦病,不良反應(yīng)多常被硝普鈉代。不良反應(yīng)：心動(dòng)過(guò)速、血糖(抑制胰島素分泌

35、)水鈉潴留(長(zhǎng)期)，松弛子宮，孕婦禁用。第五節(jié)抗高血壓藥物的應(yīng)用原則現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)治療個(gè)體化，而且強(qiáng)調(diào)24h血壓穩(wěn)定降低，因?yàn)?4h血壓及波動(dòng)程度與靶器官損害正相關(guān)。目前推薦谷/峰比率50%，為評(píng)價(jià)藥物的重要指標(biāo)。主流降壓藥物有利尿藥、受體阻滯劑、鈣拮抗藥、轉(zhuǎn)換酶抑制藥和AT1受體拮抗藥。強(qiáng)調(diào)綜合治療，改變生活方式，控制其他危險(xiǎn)因素(戒煙、減體重、節(jié)制飲酒、限鹽、復(fù)合飲食、體育鍛煉、心理因素、環(huán)境壓力)。用藥視病人情況，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，上述6類(lèi)主流藥物均可以作為初始藥物。初始治療，宜選用利尿藥或受體阻滯劑，這兩類(lèi)藥物均能明顯降低并發(fā)癥和死亡率，當(dāng)不能耐受或無(wú)效時(shí)，再選用轉(zhuǎn)換酶抑制藥、鈣拮抗藥、受體阻滯劑

36、。輕度病人選用一藥，中、重度可二、或三藥聯(lián)合。根據(jù)合并癥選用藥物(1)心率過(guò)快者，選用受體阻斷藥。(2)伴抑郁，不宜用利舍平、甲基多巴(3)伴心衰，心臟擴(kuò)大，用氫氯噻嗪、轉(zhuǎn)化酶抑制藥，不用受體阻斷藥。(4)伴支氣管哮喘，不用受體阻斷藥。(5)伴腎功不良，宜用轉(zhuǎn)化酶抑制藥，甲基多巴等。(6)伴糖尿病、痛風(fēng)，不用噻嗪類(lèi)利尿藥。第26章治療心力衰竭的藥物充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)是多種原因引起的心排出量心臟充血的綜合征，表現(xiàn)為呼吸短促、外周水腫、肺水腫等。第一節(jié)CHF的病理生理(一)心功能的改變1.心收縮性能下降：心室內(nèi)壓最大上升速度，心肌纖維最大縮短

37、速度。2.心率：早期代償性加快，使心搏出量后期失代償，心率快，心輸出量3.心衰時(shí)，心前負(fù)荷(左室舒張末壓)心后負(fù)荷(外周阻力)(二)結(jié)構(gòu)改變心衰早期：可見(jiàn)心肌肥厚重構(gòu)(AngII刺激心肌細(xì)胞及胞外基質(zhì)合成)。心衰后期：惡性發(fā)展至細(xì)胞肥大，凋亡。(三)神經(jīng)內(nèi)分泌的改變1.交感神經(jīng)的激活：早期代償機(jī)制，在心衰時(shí)竇弓及心內(nèi)壓力感受器敏感性，使交感長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，NA。2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：中、重度心衰，腎素活性,激活(RAAS)使AngII,收縮血管，外周阻力,還刺激心室肥厚。3.精氨酸加壓素作用受體經(jīng)過(guò)PLC通路，胞內(nèi)Ca+,收縮血管。4.內(nèi)皮素(endotheli

38、n,ET)由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，心衰時(shí),參與心室肥厚的重構(gòu)。5.腫瘤壞死因子(TNF-a)為免疫和炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，有負(fù)性肌力作用，使心功能6.內(nèi)皮松弛因子(NO)能舒張血管，抑制心肌，逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)。7.PGI2舒張血管，舒張腎血管-排鈉利尿；舒張外周血管-改善心功能。治療：傳統(tǒng)治療-僅改善癥狀及血流動(dòng)力學(xué)。現(xiàn)代觀點(diǎn)：防止、逆轉(zhuǎn)左室肥厚，延長(zhǎng)生命，降低病死率，改善預(yù)后。【藥物分類(lèi)】1.強(qiáng)心苷類(lèi)：地高辛等2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等血管緊張素II(AT1)受體阻斷藥：氯沙坦3.利尿藥：氫氯噻嗪等4.其他(1)?-阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾等(2)鈣拮抗藥：胺氯地平(長(zhǎng)效)(3)非強(qiáng)心苷正性

39、肌力藥：磷酸二酯酶抑制藥(米力農(nóng)、維司農(nóng))(4)擴(kuò)血管藥：硝酸甘油、肼屈嗪、硝普鈉等第二節(jié)強(qiáng)心苷類(lèi)來(lái)源：洋地黃、鈴蘭、黃花夾竹桃等結(jié)構(gòu)：甙元(活性部分)甾核+不飽和內(nèi)酯環(huán)；糖部分(水溶性作用時(shí)間)脂溶性：甾核上羥基少-極性小，脂溶性高，羥基多-極性大，脂溶性低【分類(lèi)】慢效：洋地黃毒甙口服2h作用t1/2 5-7d中效：地高辛口服1-2h 33-36h快效：毛花苷丙靜脈30min內(nèi)30h(西地蘭)【作用】1.正性肌力作用(增強(qiáng)心收縮性)(1)心收縮敏捷有力，肌纖維收縮張力,肌纖維最大縮短速率(2)使衰竭心臟心輸出量(正性肌力作用；舒張心衰病人外周血管)(3)降低心肌耗氧量【強(qiáng)心機(jī)制】影響心肌收縮

40、因素：收縮蛋白；心肌代謝與供能；興奮收縮偶聯(lián)所需Ca+.強(qiáng)心苷與Na+-K+-ATP酶(受體)結(jié)合，抑制酶活性(20%)，水解ATPNa+-K+交換胞內(nèi)Na+促進(jìn)Na+-Ca+交換，胞內(nèi)Ca+；Ca+內(nèi)流，還促進(jìn)肌漿網(wǎng)Ca+釋放(以鈣促鈣)，收縮力。中毒量：顯著抑制酶活性，胞內(nèi)缺K+中毒。還造成心肌細(xì)胞Ca+超載。2.對(duì)神經(jīng)-激素的影響(1)CHF交感活性NA-心毒性。治療量強(qiáng)心苷抑制交感，使NA。(2)地高辛抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使腎素血管緊張素II-保護(hù)心臟3.負(fù)性頻率作用使心衰的心率由快慢。心衰：輸出量竇弓反射敏感性-心率強(qiáng)心苷：輸出量竇弓反射敏感性心率強(qiáng)心苷還興奮迷走中樞；增強(qiáng)Ac

41、h敏感性。4.生理影響竇房結(jié)自律性：興奮迷走，K+外流電壓負(fù)值，原離閾電位蒲氏纖維自律性：抑制Na+-K+-ATP酶，跨膜K+濃度差接近閾電位。蒲氏纖維ERP縮短：最大舒張電位負(fù)值接近閾電位，故ERP縮短。心房ERP縮短：促K+外流，細(xì)胞內(nèi)缺K+接近閾電位，故ERP縮短。5.心電圖：治療量使T波低，倒置，ST段降低；P-R延長(zhǎng)(抑制傳導(dǎo))；P-P延長(zhǎng)(心率)；Q-T間期縮短(蒲氏纖維ERP、APD縮短)。中毒可見(jiàn)各種心律失常及相應(yīng)心電圖變化。6.對(duì)腎臟的影響強(qiáng)心-輸出量-腎血流量-利尿，抑制腎小管Na+-K+-ATP，水重吸收利尿?！緫?yīng)用】治療CHF能改善癥狀，仍為部分CHF的首選藥。久用致鈣

42、超載，缺乏正性松弛作用，長(zhǎng)效差，不延長(zhǎng)生存時(shí)間，使用受限。1.治療CHF：伴心房纖顫CHF-療效最好高血壓、心瓣膜病CHF-療效良好貧血、甲亢、VB1缺乏CHF-療效差縮窄性心包炎、二尖瓣狹窄-無(wú)效2.心房纖顫：房率400-600/分，心室率強(qiáng)心苷抑制傳導(dǎo)，心室率保護(hù)心室，為治療首選藥心房纖顫。3.心房撲動(dòng)：房率300次/分，易進(jìn)入心室強(qiáng)心苷縮短心房ERP,不均一，使房撲房顫，進(jìn)而產(chǎn)生治療房顫作用。4.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速通過(guò)興奮迷走，抑制傳導(dǎo)，終止發(fā)作(少用)，室性禁用?！静涣挤磻?yīng)】安全范圍窄，毒性大，發(fā)生率20%1.胃腸道：惡心嘔吐(催吐化學(xué)感受區(qū))、腹瀉等。2.中樞神經(jīng)：眩暈、頭痛、譫妄

43、；視力模糊、色視(黃、綠)，中毒先兆，停藥。3.心臟毒性：各種心律失常(1)快型：早搏、二聯(lián)率(中毒先兆，停藥)各種心動(dòng)過(guò)速、室顫等。(2)房室傳導(dǎo)阻滯(各種程度)(3)竇性心動(dòng)過(guò)緩，60次/分，停藥。【中毒的防治】有中毒先兆，及時(shí)停藥。(1)停強(qiáng)心苷，補(bǔ)鉀(口服、靜脈，阻止藥物與Na+-K+-ATP酶結(jié)合)。(2)快型失常嚴(yán)重者：苯妥英鈉：與強(qiáng)心苷爭(zhēng)奪酶，抑制快型失常，不抑制傳導(dǎo)。利多卡因：嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)速、室顫。地高辛Fab靜注(能結(jié)合、中和地高辛，使其與酶脫離)20分鐘見(jiàn)效，80mg拮抗1mg地高辛?！窘o藥方法】1.傳統(tǒng)法先全效量：短時(shí)間達(dá)治療量；后維持量：補(bǔ)充排出量(1)緩給法：用于一般

44、病情，3-4天達(dá)全效量?？诜馗咝?.5mg,6h后給半量-全效量(1.25-2.5mg).(2)速給法：適于急重病人，24h達(dá)全效量。(3)維持量法：目前常用，口服地高辛0.125-0.375mg/d，6-7天達(dá)穩(wěn)定有效濃度。依據(jù)：地高辛t1/2=36h,5個(gè)t1/2達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。洋地黃毒苷：生物利用度近100%，t1/2 7天，主要經(jīng)肝臟代謝，全效量0.8-1.2mg,維持量0.05-1mg,現(xiàn)少用。去乙酰毛花苷(西地蘭)：靜注，用于急癥，10分鐘見(jiàn)效，全效量1-1.2mg.毒毛花苷K：靜注，5-10分鐘見(jiàn)效。第三節(jié)轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI

45、)【常用藥】卡托普利、依那普利等。ACEI明顯改善CHF癥狀及血流動(dòng)力學(xué)，防止或逆轉(zhuǎn)心室肥厚，降低病死率，是治療高血壓和CHF的重要藥?！局委烠HF作用】1.抑制血管緊張素I(AngI)轉(zhuǎn)化酶：使血漿及局部(血管、血管內(nèi)皮、腎腦)AngII抑制其對(duì)心血管的刺激作用。2.抑制緩激肽水解；促進(jìn)NO,PGI2,血管內(nèi)皮超級(jí)化因子生成，擴(kuò)血管作用增強(qiáng)。3.降低兒茶酚胺，減少內(nèi)皮素、加壓素釋放，上調(diào)受體數(shù)量4.改善血流動(dòng)力學(xué)：擴(kuò)血管使外周阻力，肺楔壓，心輸出量，改善心收縮、舒張功能，緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量。5.逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚CHF早期就有心肌重構(gòu)肥厚，影響心收縮、舒張功能，是CHF的主要危險(xiǎn)

46、因子。(1)AngII增加細(xì)胞內(nèi)DNA,RNA含量及蛋白質(zhì)合成促心肌細(xì)胞增生及纖維化；(2)AngII還刺激細(xì)胞核內(nèi)原癌基因c-myc,c-fos的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及重構(gòu)肥厚。ACEI低于降壓的劑量能有效防止、逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)肥厚，是治療CHF的基礎(chǔ)藥，常與利尿藥、強(qiáng)心苷合用。二、血管緊張素II(AT1)拮抗藥常用藥物：氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等作用：高度選擇性阻斷AT1，拮抗AngII對(duì)心血管的作用，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、左室重構(gòu)、心肌纖維化。對(duì)緩激肽代謝途徑無(wú)影響，無(wú)咳嗽、血管神經(jīng)性水腫。第四節(jié)利尿藥【常用藥物】氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等【作用】利尿消腫-并降低心臟前負(fù)荷擴(kuò)血管降壓-降低心

47、臟后負(fù)荷CHF時(shí)水、鈉潴留并加重CHF.利尿藥是治療CHF常用輔助藥，適用于消除水腫、充血和淤血。無(wú)上述癥狀不用。輕度CHF-單用利尿藥效果良好中、重CHF-需合用ACEI,強(qiáng)心苷嚴(yán)重CHF，急性肺水腫、全身浮腫、腹水，氫氯噻嗪常無(wú)效，需用強(qiáng)效利尿藥，或合用螺內(nèi)酯。第五節(jié)其他治療CHF藥物一、受體阻斷藥CHF發(fā)病過(guò)程中，交感活性產(chǎn)生重要作用。1975年最先報(bào)道，阻斷藥治療CHF，經(jīng)研究證實(shí)，病情惡化前早期使用，可降低死亡率，提高生活質(zhì)量。【常用藥物】美托洛爾、卡維洛爾等?！咀饔门c機(jī)制】CHF交感活性，高濃度兒茶酚胺損害心??；激活RAAS，使水鈉潴留，心臟前后負(fù)荷；上調(diào)受體(對(duì)正性肌力藥物反應(yīng))

48、。阻斷藥(1)抑制交感張力，保護(hù)心肌。(2)抑制RAAS，降低心臟負(fù)荷。(3)下調(diào)受體，恢復(fù)心臟對(duì)藥物的敏感性。(4)心率，心肌血流灌注，并使心肌耗氧量?？ňS洛爾兼有阻斷a-受體、抗生長(zhǎng)、抗氧自由基作用，長(zhǎng)期使用提高生存率?！緫?yīng)用】適于-級(jí)CHF,更適合擴(kuò)張型心肌病。目前尚不作為一線藥，用于常規(guī)治療無(wú)效者，或伴有高血壓、心律失常、冠心病?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)小劑量開(kāi)始，嚴(yán)密觀察下增加劑量，需3個(gè)月奏效；劑量過(guò)大加重心衰。(2)要合并使用利尿藥、ACE、地高辛等基礎(chǔ)藥。(3)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、心衰、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、支氣管哮喘禁用或慎用。二、鈣拮抗藥短效藥如硝本地平等，加重CHF,病死率(負(fù)性肌力作用

49、激活交感神經(jīng)、RASS等)。氨氯地平長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)t1/2 35-50h,1次/日，作用維持24h?！咀饔谩?1)擴(kuò)血管改善血流動(dòng)力學(xué)(2)對(duì)神經(jīng)激素?zé)o明顯影響(3)逆轉(zhuǎn)左室肥厚作用相似ACEI(4)兼有抗動(dòng)粥、抗TNF-a、抗白介素作用?！緫?yīng)用】治療CHF；心絞痛；高血壓等。三、非強(qiáng)心苷類(lèi)正性肌力藥CHE交感長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，是CHE形成和惡化因素之一，不宜用受體激動(dòng)藥(普瑞特羅等)和受體部分激動(dòng)藥(扎莫特羅等)。多巴酚丁胺選擇性1受體激動(dòng)藥,正性肌力作用頻率作用。治療嚴(yán)重CHF,死亡率，不作常規(guī)治療。磷酸二酯酶(PDE)抑制藥；PDE抑制藥具有正性肌力和擴(kuò)血管作用。米力農(nóng)(milrinon

50、e)選擇性抑制PDE-III，減少cAMP滅活，使細(xì)胞內(nèi)cAMP，產(chǎn)生正性肌力和擴(kuò)血管(動(dòng)、靜脈)作用。【應(yīng)用】治療嚴(yán)重CHF(明顯改善心臟收縮、舒張功能，緩解癥狀，但病死率高于對(duì)照組)，用于急性心衰，僅短期靜脈給藥。維司力農(nóng)(vesnarinone)治療CHF120mg/d,12周，病死率比對(duì)照增高。60mg/d,12周，病死率降低50%，仍在探索試驗(yàn)。四、血管擴(kuò)張藥擴(kuò)血管藥治療CHF,改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量。但多數(shù)藥物不降低病死率。硝酸酯類(lèi)：硝酸甘油、硝酸異山梨酯等擴(kuò)張靜脈強(qiáng)，主要降低前負(fù)荷，右房壓，緩解肺充血和呼吸困難；擴(kuò)張動(dòng)脈弱，心后負(fù)荷略降，擴(kuò)冠脈，冠脈流量

51、。肼屈嗪：擴(kuò)小動(dòng)脈，外周阻力，心輸出量腎血流量，合用硝酸異山梨酯(與地高辛合用利尿藥比較)明顯降低病死率，用于不能耐受ACEI。硝普鈉：擴(kuò)張小動(dòng)、靜脈，心臟前后負(fù)荷，適于降低肺楔壓、肺水腫、高血壓危象。哌唑嗪：擴(kuò)張小動(dòng)、靜脈，心臟前后負(fù)荷，心輸出量，改善心功能。第27章調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心腦血管疾病的基礎(chǔ)，發(fā)病率及死亡率很高。與抗動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的藥物：調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類(lèi)、保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥等。調(diào)血脂藥血脂(血漿脂質(zhì))包括：以膽固醇酯(CE)、甘油三酯(TG)為核心：外有磷脂(PL)、載脂蛋白(apo)，以脂蛋白形式溶于血漿轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。脂蛋白根據(jù)密度、電泳

52、遷移性分為：乳糜微粒(CM)：主要含甘油三酯(90%)高密度脂蛋白(HDL)：促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。其載脂蛋白為apoA-1。極低密度脂蛋白(VLDL)：轉(zhuǎn)運(yùn)肝臟合成的甘油三酯，可轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。其載脂蛋白為apoB,apoC.低密度脂蛋白(LDL)：含膽固醇高(45%)，易析出膽固醇，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。其載脂蛋白是apoB中間密度脂蛋白(IDL)：富含膽固醇，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。血脂增高，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。LDL,IDL,VLDL,Lp(a)：與形成促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。Lp(a)：脂蛋白(a)，比

53、LDL大且更致密的脂蛋白，其apo(a)結(jié)構(gòu)相似纖溶酶原，可非競(jìng)爭(zhēng)性與纖溶酶原激活物結(jié)合，有利于血栓形成和抗纖溶作用，是獨(dú)立的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素。高脂蛋白血癥的分類(lèi)分型脂蛋白變化血脂變化CMTG,TCa LDLTCb VLDL,LDLTG,TCIDLTG,TCVLDLTGCM,VLDLTG,TC高甘油三酯血癥(外源性)最為少見(jiàn)；a原發(fā)性家族性高膽固醇血癥較為常見(jiàn)；b原發(fā)性家族性高膽固醇血癥較為常見(jiàn)；高膽固醇血癥及高甘油三酯血癥較少見(jiàn)(內(nèi)源性結(jié)節(jié)性黃色瘤)高甘油三酯血癥(內(nèi)源性)最常見(jiàn)；高甘油三酯血癥(外、內(nèi)源混合型)；高脂蛋白血癥繼發(fā)性較常見(jiàn)：如動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病，甲狀腺機(jī)能低下，腎病綜合

54、征原發(fā)性少見(jiàn)：先天性基因缺陷，如高甘油三酯血癥外源性(原發(fā)性高乳糜微粒血癥，系脂蛋白脂肪酶缺陷)；家族性高膽固醇血癥(系LDL受體缺陷)。【調(diào)血脂藥的使用原則】1.先調(diào)節(jié)飲食：低熱卡、低脂肪、低膽固醇食品。2.鍛煉身體、控制體重、忌煙等。3.調(diào)血脂藥有輔助作用，凡降低LDL,VLDL,IDL,TC,apoB；或升高HDL,apoA均有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。一、HMG-CoA還原酶抑制藥藥物：美伐他汀(未上臨床)、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等。HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制藥系霉菌培養(yǎng)液中提取。HMG-CoA還原酶是體內(nèi)合成膽固醇的限速酶，抑制藥抑制酶的活性

55、，肝臟膽固醇合成。【作用】1.抑制膽固醇合成,apoBVLDL合成2.肝臟LDL受體表達(dá),血漿中LDL及IDL的清除，可使LDL-C下降25%。3.降低血漿甘油三酯，HDL輕度?！緫?yīng)用】，型，糖尿病性、腎病性高脂血癥為首選藥?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)(10%)，頭痛，肌痛，無(wú)力等，孕婦禁用。二.膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂考來(lái)烯胺(消膽胺)為強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，不溶于水，常用氯化物?！咀饔谩拷档蚑C,LDL-C；輕度升高HDL-C。1.促膽酸排泄：樹(shù)脂不吸收，在腸內(nèi)以Cl-交換膽酸，促膽酸排泄。2.減少膽固醇吸收：腸道吸收膽固醇需要膽酸，膽酸，膽固醇吸收。3.膽固醇排泄，促膽固醇代謝為膽酸，再排泄?！緫?yīng)用】

56、用于a型,1周見(jiàn)效,2周達(dá)最大效應(yīng)。【不良反應(yīng)】消化道反應(yīng),長(zhǎng)期引起脂溶性維生素。能影響洋地黃類(lèi)、香豆素類(lèi)的吸收，可在服用該藥1h或用該藥后4h使用。煙酸廣譜降血脂藥【作用】1.降低TG：抑制外周脂肪酯解；并抑制肝臟合成脂肪，可降低20-50%.。2.降低血漿膽固醇,VLDLLDLHDL。3.抗血小板,舒張血管作用?！緫?yīng)用】,型；心肌梗死(發(fā)生率,不延長(zhǎng)壽命)。【不良反應(yīng)】1.消化道反應(yīng)常見(jiàn)(惡心、嘔吐、腹瀉等)。2.皮膚潮紅,瘙癢(PGI2),阿司匹林可減輕。3.大劑量肝損害,血糖升高。苯氧酸類(lèi)：氯貝特(氯貝丁酯,安妥明),作用強(qiáng)，不良反應(yīng)較嚴(yán)重.吉非貝齊、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特，屬新

57、型藥物，作用強(qiáng)，毒性低?！咀饔谩?.降低TG(強(qiáng)),VLDL,IDL促TG分解(激活脂蛋白脂酶),后二者富含TG。2.對(duì)LDL的影響：對(duì)高TG者,可使LDL或不變對(duì)高膽固醇,可使LDL。3.升高HDL：促進(jìn)apoA-1合成；抗血小板集聚?！緫?yīng)用】主要用于b,型?！静涣挤磻?yīng)】：常見(jiàn)消化道反應(yīng),偶見(jiàn)血象,肝功異常?？寡趸瘎┢樟_布考(丙丁酚)口服吸收差(10%)，主要分布脂肪組織，血漿脂蛋白中。T1/2 1-1.5月，1-3天達(dá)最大效應(yīng)?！咀饔谩?.抗氧化,抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成：LDL氧化修飾后損害血管內(nèi)皮,促進(jìn)血小板、白細(xì)胞粘附,損傷血管,藥物通過(guò)抗氧化,抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成，消退病變。2.對(duì)血脂

58、的影響：使總膽固醇(25%),LDL-C(10-15%),HDL(30%)；VLDL,TG基本不變?！緫?yīng)用】適合于高LDL的高膽固醇血癥(家族性、非家族性高膽固醇血癥),糖尿病、腎病性高膽固醇血癥?！静涣挤磻?yīng)】常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，心肌損傷者不宜用。多烯脂肪酸類(lèi)(不飽和脂肪酸)(1)魚(yú)油(含二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)降低血漿TG及VLDL；TC及LDL也有所下降；HDL,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有防治動(dòng)脈粥樣硬化作用。(2)亞油酸、亞麻油酸(玉米、葵花油等)降血癥作用弱，療效可疑。保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥硫酸多糖：為一類(lèi)含硫酸基的多糖。藥物：肝素、硫酸類(lèi)肝素、硫酸軟骨素A、硫酸葡聚糖等。作用：含大量陰電荷，附于血管內(nèi)皮，防止血小板、白細(xì)胞粘附，并抑制血管平滑肌增生，保護(hù)血管內(nèi)皮不受損傷。第28章抗心絞痛藥心絞痛：是冠脈供血不足心肌急性缺血、缺氧綜合征，常見(jiàn)于冠心病(占缺血心臟病的95%)。缺血、缺氧，無(wú)氧代謝生成乳酸激肽類(lèi)物質(zhì)等，刺激心肌神經(jīng)有關(guān)。【心絞痛分類(lèi)】(1)穩(wěn)定(勞力)型心絞痛：常見(jiàn)，有冠脈粥樣硬化，常因勞累、情緒、寒冷、過(guò)飽等因素誘發(fā)。(2)變異型心絞痛：少見(jiàn)，可不伴有冠脈硬化，系冠脈痙攣，多