解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗 炎 藥Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs非甾體抗炎藥前列腺素抑制藥阿司匹林類,抗炎藥分為：一、非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID,具有解熱、鎮(zhèn)痛作用 抗炎、抗風(fēng)濕作用 共同的作用基礎(chǔ) 抑制前列腺素（PGs）的生物合成 （掌握,二、甾體抗炎藥 （steroidal anti-inflammatory drugs,SAID） 糖皮質(zhì)激素,PGs的生物合成及作用,LTA4,膜磷脂,花生四烯酸,PLA2,COX,5-HPETE,PGG2,PGH2,TXA

2、2合成酶,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,甾體抗炎藥,LTB4,LTD4,LTC4,LTE4,非甾體抗炎藥,脂氧酶,PGI2合成酶,COX-1和COX-2特性比較,生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo) 功能 生理學(xué) ： 生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加,COX-1 （結(jié)構(gòu)型） COX-2 （誘導(dǎo)型,保護(hù)胃腸 調(diào)節(jié)血小板聚集 調(diào)節(jié)外周血管阻力 調(diào)節(jié)腎血流分布 TXA2/PGI2,病理學(xué)：生成蛋白酶，PG及 其他炎癥介質(zhì)引起炎癥,COX1和COX2,1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用,使下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)升高 PGE2 冷敏NC敏感性 散熱 熱敏NC敏感性 產(chǎn)熱 本身是致痛物質(zhì)，還可使痛敏感加強(qiáng),PGs的作用,2、

3、血管作用PGE2 、PGI2擴(kuò)張血管，TXA2收縮血管,3、血小板聚集及血栓形成 PGI2 抑制血小板聚集 血管擴(kuò)張 TXA2 促進(jìn)血小板聚集 血管收縮 4、對子宮作用(PGF) 對各期子宮均有收縮作用,抑制血栓形成,促進(jìn)血栓形成,5、對消化道作用 保護(hù)胃粘膜(PGE2)抑制組胺、食物、胃泌素引起的胃酸分泌 6、支氣管作用(PGF2) 強(qiáng)內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì) 7、其他 作為炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng) 增強(qiáng)組胺、緩激肽等炎癥介質(zhì)的作用,水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林） 苯胺類：對乙酰氨基酚、非那西丁 吡唑酮類：保泰松、羥基保泰松 其他有機(jī)酸類：吲哚美辛（消炎痛,分 類(按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

4、,1) 特異性COX1 抑制劑：如小劑量阿斯匹林0.5g/d(2) 非特異性COX抑制劑：指對COX1和COX2具有不同抑制作用的制劑，如大多數(shù)常用的NSAIDs。(3) 選擇性COX2抑制劑：主要抑制COX2的制劑，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸 等,分 類 (對COX同工酶抑制作用的選擇性分,按對COX的選擇性分類,1. 解熱作用（掌握） 使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常 對正常體溫?zé)o影響（區(qū)別氯丙嗪） 發(fā)熱過程： 外 病毒、細(xì)菌 粒 內(nèi) 下 熱 內(nèi)毒素 細(xì) 釋放 熱 丘 發(fā)熱 源 組織損傷 胞 源 腦,NSAID藥理作用,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,2021/1/23,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,

5、16,外源性致熱原h(huán)e內(nèi)源性致熱原,生物病原體、抗原抗體復(fù)合物、炎性滲出物、無菌性壞死物質(zhì)等多而復(fù)雜,統(tǒng)稱為外源性致熱原,多為大分子物質(zhì),不能通過血腦屏障直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞,發(fā)熱是由感染或炎癥因素引起巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子如白介素()-1、-1、-4、-6和腫瘤壞死因子()-的結(jié)果。而腫瘤熱是由腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生內(nèi)源性致熱因子,腫瘤迅速生長,瘤組織相對缺血、缺氧引起瘤組織壞死,釋放,是一種主要由單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞分泌的多活性蛋白質(zhì),可分-和-,兩者均有致熱性,而可能通過2而致熱,且能誘導(dǎo)-1,-6的產(chǎn)生,、-1和-6均為內(nèi)源性致熱原

6、,而引起發(fā)熱,四類藥物解熱： 阿司匹林和對乙酰氨基酚作用較強(qiáng)，臨床較常用。消炎痛作用較強(qiáng)，用于癌性發(fā)熱。吡唑酮偶用。 熱型有助于疾病的診斷，不必見熱就退 本類藥物對癥不對因，要消除病因需聯(lián)合用藥。 解熱特點(diǎn)：可使異常體溫降至正常，對正常體溫?zé)o影響（區(qū)別氯丙嗪,注 意,氯丙嗪 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 作用特點(diǎn): 異常T 正常 , 異常體溫降低,對正常 正常T 正常以下 體溫?zé)o影響 (配合物理降溫) 作用部位： 中 樞 中 樞 機(jī) 理： 抑制體溫調(diào)節(jié)中樞 抑制下丘腦PG合成酶 降溫方式： 增加散熱，抑制產(chǎn)熱 增加散熱，對產(chǎn)熱無影響 應(yīng) 用：人工冬眠 發(fā)熱病人退熱,2.鎮(zhèn)痛作用,特點(diǎn)： 中度鎮(zhèn)痛，對嚴(yán)重劇痛

7、及內(nèi)臟絞痛無效； 對慢性鈍痛如牙、頭、神經(jīng)、肌肉、月經(jīng)痛等有良效。 與麻醉性鎮(zhèn)痛藥比較：無藥物依賴性，無呼吸抑制。 作用部位和機(jī)理：在外周，抑制PG合成和釋放,痛覺增敏,組織損傷、炎癥或過敏 化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放 組織胺、緩激肽 PG 解熱鎮(zhèn)痛藥 （PGE1、PGE2、PGF2） 感覺神經(jīng)末梢 致痛,致痛,致痛,與麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用的比較,嗎 啡,阿司匹林,作用部位,機(jī) 理,臨 床,成 癮 性,呼 吸,中 樞,外 周,激動阿片受體,抑制PG合成酶,銳 痛,鈍 痛,成 癮,不成癮,抑制呼吸,不抑制呼吸,3.抗炎抗風(fēng)濕,療效肯定（控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀）。 不能根治，不能防止疾病發(fā)展及

8、合并癥產(chǎn)生。 機(jī)制：抑制炎癥時PG的合成,解熱鎮(zhèn)痛藥,協(xié)同作用,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 痛覺增敏,炎癥 （紅、腫、熱、痛,不良反應(yīng),1.消化道反應(yīng) 最常見: 惡心、嘔吐，誘發(fā)或加重潰瘍。 原因：1）直接刺激 2）抑制胃粘膜PG合成 對乙酰氨基酚胃腸道反應(yīng)較少，腸溶片或餐后服可減輕刺激,2.對哮喘患者易誘發(fā)哮喘 阿司匹林哮喘:內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)（白三烯，LT）增多，支氣管痙攣。 （抑制了環(huán)氧酶，使脂氧酶代謝增強(qiáng)，白三烯生成增多） 用AD無效，應(yīng)用LT抑制藥或阻斷藥,三.常用及代表藥,

9、阿司匹林（aspirin）常用 水楊酸鈉（sodium salicylate,水楊酸類,阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸） （非選擇性COX酶抑制劑,1.體內(nèi)過程 口服吸收，分布全身并可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔和腦脊液 血漿蛋白結(jié)合率80-90%（高） 肝代謝 尿液pH變化可影響排泄（中毒時堿化尿液，可減少再吸收，加速排泄）-掌握,藥物的消除方式和t1/2與劑量有關(guān),2.藥理作用和臨床應(yīng)用,1) 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用均強(qiáng)。 機(jī)理：抑制PG合成酶。 臨床：用于頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛等。 還可用于急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷（急性風(fēng)濕熱患者用藥后24-48小時即可退熱，癥狀明顯緩解,風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

10、、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕熱：A組鏈球菌感染與之密切相關(guān)，全身性結(jié)締組織炎癥，關(guān)節(jié)（紅腫熱痛）、心臟損害。 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：血清類風(fēng)濕因子陽性。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA升高。心臟損害較少。 風(fēng)濕?。嚎梢鸲鄠€器官組織病變?nèi)珀P(guān)節(jié)、心臟、肺等。風(fēng)濕病是一種以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的全身性疾病，與遺傳因素、自身免疫反應(yīng)有關(guān),常見的癥狀有發(fā)熱、多汗、乏力、食欲不振、體重減輕以及受損害器官的癥狀。如有心臟炎時，可有心悸、氣短、胸悶，甚至出現(xiàn)蒼白、焦慮、煩躁等。有關(guān)節(jié)炎時，可有關(guān)節(jié)紅腫、游走性疼痛、活動不利等。皮膚病變主要表現(xiàn)為皮下小結(jié)和環(huán)形紅斑。 小兒常有鼻出血、腹痛等癥狀,風(fēng) 濕 熱,

11、環(huán)型紅斑,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎X光片,抗風(fēng)濕的治療,水楊酸制劑：風(fēng)濕熱退熱，消除關(guān)節(jié)炎癥，恢復(fù)血沉。 糖皮質(zhì)激素。(用水楊酸制劑效果不好時加用) 抗生素（青霉素抗溶血性鏈球菌,2)影響血栓形成,血栓形成,抗血栓形成,該作用可治療缺血性心臟病及腦缺血病患者,每日口服75mg,作用機(jī)制和作用特點(diǎn)： 1、TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/ PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓的形成。 2、前列環(huán)素（PGI2），強(qiáng)大的全身血管擴(kuò)張劑，也是最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。 3、阿司匹林小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿

12、司匹林(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶， 使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進(jìn)血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時，用量要小,TXA2可使血小板聚集、血管收縮、血栓形成。PGI2的作用與TXA2相反,是TXA2的生理拮抗劑。二者在調(diào)節(jié)血小板聚集和血管收縮中既拮抗又協(xié)調(diào)。 阿司匹林小劑量對血小板中環(huán)氧酶的敏感性比動脈壁中的高，故抗血栓形成。大劑量抑制血管壁上環(huán)氧酶，減少PGI2的合成，促進(jìn)血栓形成,阿司匹林不良反應(yīng)（掌握,1.胃腸道反應(yīng):誘發(fā)加重潰瘍，用腸溶片可減少反應(yīng)。 直接刺激 惡心，嘔吐，上腹不適 長期使用 - 胃黏膜損傷 (抑制生理性 PGs的合成） （糜爛性胃炎，胃潰瘍

13、，上消化道出血,原 因,2.凝血障礙 小劑量：抑制血小板聚集 超大劑量（大于克/日）長期服用：抑制凝血酶原合成,導(dǎo)致凝血障礙。 注意：凝血功能障礙者禁用，術(shù)前停用 3過敏反應(yīng) 阿司匹林哮喘 (白三烯所致) 禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者,4.水楊酸反應(yīng) 劑量過大（ 大于5g/日）可致：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂。 解救：立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液（堿化血液），加速排出。（掌握,5.瑞夷反應(yīng)（Reye）綜合征,1、少見，但后果嚴(yán)重 2、兒童，青少年伴病毒性感染和發(fā)熱者 3、表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能不良合并腦病 4、慎用于水痘，流行性感冒

14、等病毒感染者（特別是兒童,藥物相互作用（掌握,阿司匹林與香豆素類抗凝藥（延長出血時間）、磺酰脲類降血糖藥（低血糖）、等合用，可從血漿蛋白結(jié)合部位置換出合用藥物，提高這些藥物的游離血濃度，增強(qiáng)其作用和毒性。與腎上腺皮質(zhì)激素合用，可加劇胃腸出血，誘發(fā)潰瘍。 與甲氨喋呤合用，影響其在腎小管的分泌，增強(qiáng)甲氨喋呤的毒性。與呋噻米合用，競爭分泌使水楊酸排泄減少，蓄積中毒,藥物相互作用,競爭血漿蛋白結(jié)合： 游離雙香豆素出血 游離甲磺丁脲 低血糖 游離腎上腺皮質(zhì)激素抗炎, 潰瘍 競爭腎小管分泌 妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強(qiáng)其毒性。 呋塞米合用，水楊酸排泄減少，可致蓄積 中毒,苯胺類,解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，幾

15、無抗炎作用（抑制中樞s的合成，對外周s作用弱）掌握 長期、大劑量服用-肝腎毒性(代謝產(chǎn)物所致) 治療劑量下不良反應(yīng)較少（對凝血功能幾乎無影響，對胃腸道刺激小，過敏反應(yīng)少） 非處方藥。感冒常用藥（醋氨酚+偽麻黃堿等,對乙酰氨基酚（acetaminophen 撲熱息痛paracetamol，醋氨酚,2021/1/23,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,49,ADR,一般反應(yīng): 治療量不良反應(yīng)較少，對胃刺激性較小。偶見皮疹、蕁麻疹、藥熱及粒細(xì)胞減少等過敏反應(yīng)。 急性中毒: 過量的對乙酰氨基酚（成人1次1015 g）急性中毒可致嚴(yán)重肝臟損害，有些患者長期服用治療量也可引起慢性肝損害。這可能是對乙酰氨基酚

16、在體內(nèi)代謝產(chǎn)生過多的毒性代謝物（N-乙酰對位苯醌亞胺），超過了谷胱甘肽的解毒能力，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。因此對乙酰氨基酚不宜大劑量或長期服用，肝、腎疾病患者慎用,配伍原理,小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥之間作用相互增強(qiáng)。 加用小劑量興奮藥（如咖啡因）對抗氯苯那敏中樞抑制作用，消除疲倦、嗜睡的癥狀。 抗組胺藥（如撲爾敏），起到抗過敏作用，減輕感冒發(fā)熱的頭痛、鼻塞等癥狀，鎮(zhèn)靜作用可對抗咖啡因、偽麻黃堿的中樞興奮作用。 合用鎮(zhèn)咳右美沙酚，解除咳嗽 偽麻黃堿收縮鼻粘膜血管。 非那西汀久用可致腎乳頭壞死、腎盂癌，氨基比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，二者已不單獨(dú)使用，僅作為復(fù)方的一種成分，但對含氨基比林的復(fù)方使用時仍宜謹(jǐn)慎,吡唑酮類,

17、口服吸收后，約98%與血漿蛋白結(jié)合 抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。 較大劑量下，可減少腎小管對尿酸鹽的重吸收，促進(jìn)尿酸的排泄，故對急性痛風(fēng)有效。 不良反應(yīng)大:水、鈉潴留，肝、腎功能損害等,保泰松（phenylbutazone布他酮butazolidin,其他類吲哚美辛（消炎痛indomethacin,最強(qiáng)的PG合成抑制藥（強(qiáng)阿司匹林10-40倍）,有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。 用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。 用于癌性發(fā)熱及其他藥物不易控制的發(fā)熱 不良反應(yīng)多: 胃腸道、中樞、抑制造血、過敏等,雙氯酚酸（扶他林） 作用機(jī)理：對環(huán)氧酶

18、和脂氧酶都有抑制作用。解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于吲哚美辛。 臨床（一線用藥）：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎。手術(shù)后疼痛、痛經(jīng)等。 有外用制劑,新 型,布洛芬（ibuprofen）COX1COX2 可透過滑膜腔。 胃腸反應(yīng)較輕，易耐受。 布洛芬緩釋膠囊芬必得 常用于鎮(zhèn)痛（對炎性疼痛的療效比創(chuàng)傷性強(qiáng)） 吡羅昔康（piroxicam）長效 美洛昔康（meloxicam）選擇性COX2抑制藥 血漿t1/2長（3645h），用藥劑量小,尼美舒利 作用強(qiáng)、副作用少、選擇性COX2抑制劑 萘普生 作用強(qiáng)、副作用較輕（特別是消化道），用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎及急性痛風(fēng)。對三叉神經(jīng)痛、頭痛也有良效,抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)一種以高尿酸血癥和關(guān)節(jié)炎為特征的疾病。由于嘌呤代謝紊亂，致尿酸產(chǎn)生過多或排泄減少。尿酸沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。 急性痛風(fēng)：關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛 慢性痛風(fēng)：反復(fù)間歇發(fā)作，尿酸鹽沉積于手指、耳輪等處形成痛風(fēng)石，或關(guān)節(jié)變形或腎結(jié)石致?lián)p害,2021/1/23,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,59,2021/1/23,南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 汪紅儀,60,痛風(fēng) 高尿酸血癥 尿酸沉積性關(guān)節(jié)炎 臨床表現(xiàn)以游走性關(guān)節(jié)痛為特征，長期發(fā)作