環(huán)境化學物的安全性和健康危險度評價

1、第四章 環(huán)境化學物的安全性和健康危險度評價,第一節(jié) 環(huán)境化學物的安全性評價 一、基本概念 （一）安全 某種化學物在規(guī)定的使用方式和用量條件下， 對機體不產生任何損害 （包括急性毒性、 慢性毒性以及致癌、 致畸等遠期或潛在危害） 。 （二）安全性 一個相對的概念， 指化學物在一定的暴露下無危險或危險度很低， 其危險度可被社會所接受,三）實際安全劑量 與可接受的危險度相對應的暴露劑量稱為實際安全劑量 （ VSD） 。 例如， 在終生致癌試驗中， 引起腫瘤發(fā)生率接近或相當于可接受的危險度的化學物劑量即可作為這種化學物致癌作用的實際安全劑量,四）安全性評價 指通過規(guī)定的毒理學試驗程序和方法以及對人群效

2、應的觀察， 評價某種化學物的毒性及其潛在危害， 進而提出在通常的暴露條件下該物質對人體健康是否安全以及其安全接觸限量。 目的是確保該化學物在生產和使用中產生最大效益， 同時使其對生態(tài)環(huán)境和人類健康的危害降至最低,二、安全性評價的內容 （一）準備工作 了解受試化學物該物質的基本特性和相關數據。 了解該化學物可能的用途、 使用范圍和使用方式， 人體暴露的途徑以及可能的攝入量等,一）準備工作 評價的受試物應采用工業(yè)品或市售商品， 而不是純化學品。 在整個試驗過程中所使用的受試物必須是規(guī)格、 純度完全一致的產品。 當需要確定該化學品的毒性來源于化學物質還是其所含雜質時， 通常采用純品和應用品分別試驗，

3、 并將其結果進行比較,二）安全性評價的程序 1、第一階段 （急性毒性試驗） 對化學物的毒性進行初步的估計并確定其急性毒作用特征 為急性毒性定級、 進一步試驗的劑量設計和毒性判定指標的選擇提供依據。 2、第二階段 （致突變試驗） 對受試物的潛在遺傳危害性進行評價并預測其致癌性,3、第三階段 （亞慢性毒性試驗、 致畸試驗、 生殖試驗和代謝試驗） 亞慢性：了解較長期反復染毒受試化學物后對動物的毒作用性質和靶器官， 評估對人體健康可能引起的潛在危害， 估計最大無作用劑量， 并為慢性毒性試驗和致癌性試驗設計提供參考依據。一般要求進行 90天亞慢性毒性試驗,3、第三階段 （亞慢性毒性試驗、 致畸試驗、 生

4、殖試驗和代謝試驗） 致畸試驗：確定受試物的胚胎毒作用以及對胎仔的致畸作用。 生殖試驗：進行兩代， 以判斷受試物對生殖過程的影響。 代謝試驗：了解化學物在體內的吸收、 分布和排泄特點， 有無蓄積性以及毒作用的可能靶器官和組織,4、第四階段 （慢性毒性試驗和致癌試驗） 這兩項試驗常結合進行。 慢性：確定化學物的最大無作用劑量， 并綜合上述試驗的結果對受試物的安全性做出評價， 進而確定對人體安全的攝入量水平。 致癌：確定受試物對試驗動物的致癌性,三）安全性評價試驗的選用原則 根據受試物質的種類來選擇進行相應的毒理學試驗。 工業(yè)化學品毒性鑒定規(guī)范,四）應注意的問題 種屬的差異造成的易感性的差異。在無確

5、切資料時， 把人看作最敏感的種屬。 在安全性評價時往往需要將動物實驗的結果由高劑量向低劑量外推，存在不確定性。 如采用不同數學模式推導出的同一化學物低劑量暴露下的預期腫瘤發(fā)生率竟相差7104倍,四）應注意的問題 應盡可能地收集受試化學物對人體毒作用的資料。 包括志愿者的試驗結果、 中毒事故的調查記錄、 職業(yè)暴露人群的健康體檢記錄以及人群流行病學的調查結果等。 人體資料對于評價化學物對人體的危害是最直接和可靠的依據,四）應注意的問題 應盡可能地收集受試化學物對人體毒作用的資料。 包括志愿者的試驗結果、 中毒事故的調查記錄、 職業(yè)暴露人群的健康體檢記錄以及人群流行病學的調查結果等。 人體資料對于評

6、價化學物對人體的危害是最直接和可靠的依據,第二節(jié) 環(huán)境健康危險度評價 一、目的及意義 1、危險度評價（Risk assessment)的目的及意義 預計可能產生的健康效應類型及其特征； 估計這些健康效應發(fā)生的概率； 提出環(huán)境中有毒物的可接受濃度建議； 提出針對性預防保健重點,2、危險度管理(risk mangement) 以危險度評價結果為根據，結合： 費用效益分析 政策分析 社會經濟 政治因素 決定可接受危險度和適當的管理措施。 排放標準，環(huán)境衛(wèi)生標準、規(guī)章條例的制定,危害鑒定 劑量-反應評定； 暴露評價 危險度特征分析,二、危險度評價的基本步驟,一)危害性鑒定,1、定義 屬于定性的危險度評

7、價， 它要回答是否有證據表明受評化學物質會對暴露人群的健康產生危害的問題,一)危害性鑒定,2、任務 確定化學物質對暴露人群能否產生不良健康影響； 暴露與不良健康效應之間是否存在因果關系； 分類產生的不良健康效應，并估計其危害強度； 確定評價的必要性和可能性,3、危害性鑒定的主要科學依據 (1)流行病學資料 優(yōu)點： 直接反映出人群暴露后所產生的有害影響特征； 不需要進行種屬的外推，不確定因素較少； 是危害性鑒定中最有說服力的依據,局限性： 環(huán)境中往往有若干有害因素同時存在以致混雜因素較多； 現有資料多來自職業(yè)流行病學研究，很難用于預測一般人群的影響 對發(fā)病率很低的疾病，需調查大樣本的人群 很難找

8、到理想的反映不同污染水平的暴露現場； 有些新化合物尚未投入市場，無流行病學資料,2)動物試驗 優(yōu)點： 實驗條件易于人為控制。 可以較確切地反映出各種特定條件下所產生的特定健康效應，其因果關系明確； 容易得出劑量效應曲線。 局限性： 考慮動物與人存在種屬差異； 對實驗結果需進行外推,3)體外試驗 包括微生物、植物、非哺乳類動物、哺乳類動物細胞和離體器官等各種層次的非整體的動物試驗。 作為判斷對機體有無致癌、致突變可能性的輔助資料。 (4)化學分子結構比較 將待評化合物與已知毒性物質進行分子結構比較，根據構效關系理論，初步判斷其可能毒性,5)主要理化性質，在環(huán)境中的遷移轉化 判斷該物質在環(huán)境化學性

9、質； 人類可能接觸途徑和方式。 收集詳盡、可靠的綜合資料，進行綜合分析，獲得正確結論,EPA、IARC與EEC的致癌物分類比較,二)劑量-反應評定 通過人群研究或動物實驗的資料， 確定適合于人的劑量-反應曲線， 并由此計算出評估危險人群在某種暴露劑量下的危險度的基準值,1、非致癌物的劑量-反應評定 一般采用不確定系數法推導出可接受的安全水平 （ASL） 。 根據對化學物所引起的關鍵效應的研究所獲得的NOAEL、或LOAEL，并充分考慮研究資料應用到人類的所有不確定因素，確定可接受的安全水平(acceptable safety level,ASL)不確定系數法,ASL又稱： 參考劑量(refer

10、ence dose, RfD) 實際的安全劑量(Virtually Safe Dose,VSD) 可接受的日攝入量(acceptable daily intake, ADI） 最大容許濃度(Maximum Allowable Concentration, MAC) 估計的人群效應閾值(Estimated Population Threshold for Human,EPT-H) 關鍵效應(critical effect)：經判斷被認為是最適用于確定參考劑量的有害效應。 針對關鍵效應的研究關鍵研究。 一般是選擇具有最低NOAEL的有害效應做為關鍵效應,不確定系數（Uncertainty Fact

11、or，UF)又稱為安全系數（Safty Factor, SF) 當資料不完整時，會增加外推的不確定性，需加以修正，修正系數（Modifying Factor，MF,不確定系數法,1)毒性資料庫的全面收集 包括多方面整體及體外定量研究資料。 (2)選擇關鍵研究和關鍵效應 關鍵研究必需具備的條件 有準確有效的定量化劑量反應資料，量組間距不應過大。劑量譜帶應在合理范圍內盡可能寬廣。 實驗研究組應與危險人群組在各方面盡可能相匹配。匹配度愈高，評價結果愈準確,關鍵研究選擇的優(yōu)先順序 首選流行病學研究資料 動物實驗資料 關鍵效應及其NOAEL的確定 確定關鍵效應時必需判斷所檢出的效應是否是有害效應。 NO

12、AEI(或NOEL、LOAEL)是多種參數的函數。 確定多個候選“關鍵效應”及其關鍵數據，再通過比較由它們推導出的RfD值，最終選定關鍵效應及其NOAEL值,3)不確定性系數 包括的內容有： 人群中的個體差異， 一般取10； 動物長期實驗的資料向人的外推， 一般取10； 由亞慢性實驗資料推導慢性實驗結果， 一般取10； 用 LOAEL代替NOAEL時， 一般取10； 實驗資料不完整時， 一般取10,3)不確定性系數,1)包括內容 選取合適的資料； 利用高劑量向低劑量的外推模型推導低劑量暴露下可能的危險度估計值； 將由動物實驗資料得出的危險度估計值轉換為對人的相應值,2、致癌物的劑量反應評定,2

13、)目的 關鍵目的：確定低劑量范圍內的劑量反應的定量關系，以作為預測危險人群在某特定暴露水平下的危險度的方法學依據。 核心內容：根據線性無閾數學模型確定致癌物的致癌強度系數(carcinogenic potency index)，即終身持續(xù)暴露于一個單位濃度的化學致癌物時，所導致的終身超額致癌危險度(lifetime excess risk,低劑量范圍外推必要性 動物實驗：大劑量染毒； 危險度評定：需要在產生極低發(fā)生率的劑量范圍內估計效應發(fā)生率,3) 方法 完全禁止法 完全禁止無閾化學物質的生產或向環(huán)境中釋放。 最安全、保守的方法。 主要缺點：理論依據不足、經濟技術上不合理、不適用于環(huán)境中天然存

14、在的一些致癌物。 不確定性系數法 用較大的不確定性系數，如5000,數學外推模型法,模型的選擇 保守程度的順序 線性模型和一次打擊模型多次打擊模型威布爾模型邏輯斯蒂模型多階段模型對數正態(tài)模型二階段線性模型,選擇依據 有關毒作用機理等生物學證據和統計學方面的證據 致癌機理很不確切：首選線性多階段模型； 如條件合適，可用多種模型外推，并作結果比較，以減少外推誤差； 有縱向研究腫瘤發(fā)生的資料：時間腫瘤發(fā)生模型； 目前尚無一個公認的最合適的外推模型。 評價結果報告中，應對所選用模型的合理性加以說明,三)暴露評價 1、概述 暴露評定要說明以下5個主要問題： 來源； 暴露途徑； 測定估計的濃度和持續(xù)時間；

15、 暴露人群； 綜合的暴露分析,1、概述 作用： 測量或估計人群對某一化學物質暴露的強度、 頻率和持續(xù)時間。 預測新型化學物質進入環(huán)境后可能造成的暴露水平,暴露特征評價必需的內容包括： 毒物的商品名、通用名、別名； 化學名稱和化學結構式； 釋放時/后產生的其它物質； 在所有地點有無燃燒或爆炸的危害； 環(huán)境殘存期內，該物質在所有地點的各種介質內的濃度； 在所有暴露地點的人口分布； 每個人暴露的濃度和持續(xù)時間。(特別注意了解暴露的開始時間和持續(xù)時間， 與毒性效應的潛伏期有很大的關系。,2、 暴露評定的程序和主要說明 (1)摘要： 采用的程序、提出的假設、總結性圖表的結果、與結果有關的不確定性 (2

16、)序言：預期目的、暴露因子、來源的類型、暴露途徑和有關的暴露人群。 (3 )化學物的基本資料 鑒定 分子式、分子結構、商品名、通用名、別名 級別、污染物 、添加劑的描述； 其它有助于鑒定的特性。 理化特性,環(huán)境化學特征 在環(huán)境中的遷移轉化特征 動物代謝 生物蓄積的潛力 植物從土壤中的吸收 (4 )來源 污染物進入環(huán)境的地點 可以知道的排放速率 污染物的來源、產生、使用、消失處理和環(huán)境釋放,5)暴露途徑分析 說明污染物如何從污染源到暴露人群或對象的。污染物在環(huán)境中的去向，說明所有可能的暴露途徑。 可估計每種暴露途徑在總暴露量中所占的比例,6)暴露監(jiān)測和污染物濃度的確定 監(jiān)測：污染源排放量的監(jiān)測、

17、生物監(jiān)測、環(huán)境監(jiān)測、數學模型分析。 通過測定環(huán)境中有害物質的水平 （即外暴露量） 初步了解人群的暴露情況。 為較準確地對暴露水平做出判斷， 可通過測量內暴露劑量和生物有效劑量 （如分析血、 尿、 頭發(fā)或其他生物材料中的化學物質或其代謝產物） 來掌握有害物質實際進入或作用于人體的量,7)暴露人群特征 暴露人群(危險人群)：由所有暴露于高于化學物本底值濃度的個體構成。 人群 人群數量和特征； 人群地理位置； 人群習俗； 高敏感的亞組人群分析； 生物群落 群體規(guī)模和特征； 群體地理位置； 群體習性,8)綜合暴露分析 把環(huán)境濃度的評估和暴露人群的描述結合在一起，確定總的暴露情況,實例： 一次鐵路交通事

18、故導致某化合物排放入附近的環(huán)境。該化合物無揮發(fā)性，它流入鄰近的一條河中，該河水供沿河居民飲用。由于雨水地表徑流和其它稀釋水的排入，排放口下游50m處，毒物被稀釋到未檢出水平。大約在排入河中48h后，該毒物被水解為無毒形態(tài)。 對一個毒物的暴露特征完全的描述應包括： 暴露人群數量；暴露濃度、頻度、強度；持續(xù)時間以及暴露途徑；暴露人群的行為特征和生物學特征要描述；各種濃度下的人群暴露；并且要評估與其有關的不確定性,本例中： 確定暴露評定的范圍； 確定每一地區(qū)飲用該水的人口數； 計算出各地的暴露濃度和持續(xù)時間,四) 危險度特征分析,定量危險度評價的最后一步 危險管理的第一步,四) 危險度特征分析,1、

19、目的： 確定暴露人群(危險人群)中，有害效應發(fā)生率 (即危險度)的估計值及其可信或不確定性程度； 詳細說明有害化學物質可能引起的(或真實的)公眾健康問題； 最終形成危險度管理人員可利用和易懂的文件，為管理機構做決策提供科學依據,2、綜合、分析、判斷前三個階段的結果 對各階段的判斷進行審查； 總結和討論每個階段中的假設和不確定性； 評價危險度評價總的質量和可信度(每一階段可信度的大小直接關系到最終評價結果的可信程度，見表)； 說明可用資料的局限性,3、危險度分析 (1)非致癌物(有閾毒物)的危險度分析 危險度的表示方法： 1暴露量達某一重要水平的估計人數 暴露水平 RfD(或RfC)：不大可能有

20、危險； RfD：可能有危險。 暴露量除以相應的RfD值稱為非致癌危險商值(NCHQ) 2提出持定的暴露情況 以“如果，會?的問話形式提出特定的暴露情況,3劑量反應關系評定結果與危險人群總暴露量估計值(EED)相結合 (1)將EED值與RfD值直接比較 衡量危險人群發(fā)生某種特定有害效應的可能性的大小。 EED RfD：可能性很??； EEDRfD：可能性較大。 (2)用“暴露界限值” (Margin of Exposure MOE)描述 MOE：NOAEL與 EED的比值。 MOE總不確定性系數，說明危險人群發(fā)生危害的可能性很小,4用真實的危險度估計值R表示 REED/RfD10-6 式中： R發(fā)

21、生某種特定有害健康效應而造成等效死亡的終生危險度； 10-6 與R相對應的假設危險度水平. 若考慮多種有閾化學物質： 危害指數（Harzard Index, HI,2)致癌物(無閾化學物質)的危險度分析 常常要將不同長短的暴露期間轉換為終生暴露時間后再進行評估。 包括計算超額危險度(excess risk)和預期超額病例數(number of excess cases)，并討論各種誤差來源對結果的影響,根據毒理學試驗合流行病學調查資料計算,Pe：超額危險度 Pt：暴露組的效應發(fā)生率， Pt=Xt/Nt Pc：對照組的效應發(fā)生率，Pc=Xc/Nc,致癌危險度 EPA 多階段模型中假定斜率系數在低

22、劑量段呈線形致癌危險度直接與受評化學物質的攝入量有關。 一個人一生中得癌的概率是通過斜率系數SF和長期日攝入量 CDI（mg/(kgd) 由于采用了SF 的上限估計值， 因此這種估計是相當保守的， 實際的危險性可能更小。 當計算的致癌危險度超過10-2時， 致癌危險度,2、根據外推數學模型計算 終身暴露量 D=CIT 式中： C暴露介質濃度；T終身暴露時間；I日攝入量。 例：計算暴露于以下條件工人的超額危險度：0.2 mgm3， 29L/min ，8hd，5d周，50周年，持續(xù) 45年，采用與動物實驗中的劑量反應數據有很高擬合度的方程：Pe0.002十0.02 InD。 解： 暴露時間T=5d /周50周/年45年=11250d; 日攝入量I=29L/min 60 8hd =13.9 m3/d; 終身暴露量D=CIT=31275mg Pe=0.002+0.02 ln 31275=0.21,多種物質的綜合危險度,致癌物：相互獨立的。每個致癌物危險度的簡單相加。 非致癌物：危害指數（HI） 法。 HI法假定同時暴露于閾下濃度的幾種化學物質可產生一種有害效應， 其