流感診斷與治療施光峰副本課件

1、流感的診斷與治療進(jìn)展,流行性感冒及流感病毒 流感的臨床表現(xiàn) 、診斷和治療 抗病毒藥物的應(yīng)用-神經(jīng)氨酸酶抑制劑 流感指南的推薦,內(nèi)容概述,感冒的病原學(xué),普通感冒,鼻病毒,冠狀病毒,呼吸道 合胞病毒,未知病毒,腺病毒,副流感病毒,流感,流感病毒,Bennett Lorber. JGIM.1996, 11: 229-236,是一種屬于正粘病毒科的 RNA 病毒 目前已知的3種流感病毒類型分別為：甲型、乙型和丙型,流感病毒的結(jié)構(gòu) 血凝素 (HA) 和神經(jīng)氨酸酶 (NA) 是兩種體積較大的糖蛋白，位于病毒顆粒表面。 HA：使病毒得以粘附至細(xì)胞表面并啟動(dòng)感染過(guò)程 NA：使新生成的病毒離開宿主細(xì)胞,流感病毒

2、,感冒的病理生理,病毒進(jìn)入人體,病毒進(jìn)入呼吸道細(xì)胞中，與氣道上皮細(xì)胞特異性結(jié)合,病毒在呼吸道的上皮細(xì)胞及局部淋巴組織中復(fù)制,引起細(xì)胞病變及炎癥反應(yīng),釋放各種炎癥物質(zhì),各種感冒癥狀,激肽、白三烯、IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子,流行性感冒（通常簡(jiǎn)稱“流感”）是一種由流感病毒導(dǎo)致的、具高度傳染性的急性病癥。 與臨床關(guān)系密切的是甲型和乙型流感病毒。 甲型流感病毒流行最為廣泛，也與程度最重的流感爆發(fā)有關(guān)。 不同類型流感病毒之間的主要差異包括：宿主類型、基因組特性、與病毒感染相關(guān)的臨床癥狀嚴(yán)重程度。 流感病毒作用于上、下呼吸道，在感染者咳嗽或打噴嚏時(shí)通過(guò)飛沫向外播散,流行性感冒,流感病毒的生

3、命周期,病毒通過(guò)咳嗽或打噴嚏時(shí)產(chǎn)生的液滴和微小飛沫進(jìn)行傳播,病毒經(jīng)由鼻、口、眼部位進(jìn)入體內(nèi),病毒復(fù)制峰值,病毒滴度,癥狀嚴(yán)重程度,時(shí)間（天,癥狀快速出現(xiàn),病毒滴度及癥狀嚴(yán)重程度,流行性感冒及流感病毒 流感的臨床表現(xiàn) 、診斷和治療 抗病毒藥物的應(yīng)用-神經(jīng)氨酸酶抑制劑 流感指南的推薦,內(nèi)容概述,在未受控制的情況下，病毒復(fù)制使整個(gè)上/下呼吸道上皮細(xì)胞受到廣泛損害 觸發(fā)感染個(gè)體發(fā)生應(yīng)急性全身反應(yīng) 直接導(dǎo)致病情惡化并引起局部及全身癥狀 發(fā)生繼發(fā)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加,d傳播,c細(xì)胞凋亡及炎癥,e流感癥狀,b復(fù)制,a原發(fā)感染,流感癥狀及感染的循環(huán)過(guò)程,及時(shí)、正確地診斷流感對(duì)于獲得最佳的治療效果至關(guān)重要,流感的癥

4、狀,中樞神經(jīng)系統(tǒng) - 頭痛,胃部 - 嘔吐,呼吸系統(tǒng) - 咳嗽,全身性癥狀 發(fā)熱 （通常為高熱,關(guān)節(jié) - 疼痛,鼻咽部 流涕或鼻塞 咽喉痛 疼痛,肌肉 - （極度）疲乏,流感病毒復(fù)制的常見部位及常見的感染并發(fā)癥,病毒復(fù)制部位,并發(fā)癥,上呼吸道,下呼吸道,鼻竇炎 中耳炎,支氣管炎 肺炎 哮喘加劇 COPD,流感相關(guān)并發(fā)癥,及時(shí)、正確地診斷流感對(duì)于獲得最佳的治療效果至關(guān)重要,流感的診斷,流感的診斷： 普通感冒與季節(jié)性流感的鑒別診斷,中國(guó)流感指南推薦：高度疑似流感即需抗流感藥物治療,流感以季節(jié)性爆發(fā)的形式在全球范圍內(nèi)擴(kuò)散，每年因該病死亡的人數(shù)為25-50萬(wàn)，在某些大流行性爆發(fā)的年份，這一數(shù)字可高達(dá)數(shù)

5、百萬(wàn)。 每年的流感爆發(fā)對(duì)社會(huì)和每個(gè)成員所造成的累積影響超過(guò)任何一次單獨(dú)的大流行爆發(fā),每年都是一個(gè)流感流行年,比較季節(jié)性流感和大流行性流感的區(qū)別,From CDC,臨床缺乏有效抗流感病毒治療手段,感冒藥”等OTC 藥物 對(duì)流感病毒無(wú)效 部分緩解癥狀,抗生素 對(duì)流感病毒無(wú)效 用于治療和預(yù)防并發(fā)癥,不恰當(dāng)?shù)目共《舅幬?利巴韋林(病毒唑)等抗病毒藥對(duì)流感病毒無(wú)效，在人體細(xì)胞內(nèi)起作用，致畸性、貧血、肝功能異常等毒副作用大 M2抑制劑只對(duì)甲型流感病毒有效，細(xì)胞內(nèi)起作用導(dǎo)致神經(jīng)毒副作用和致畸性，自身耐藥率極高,流感疫苗 大大減少了流感相關(guān)性并發(fā)癥及死亡的發(fā)生，但該方法具有局限性；盡管接種了疫苗，但仍有可能感

6、染流感 疫苗所使用的病毒株是“據(jù)推測(cè)最可能”在第二年流行的流感病毒株,抗病毒治療,流行性感冒及流感病毒 流感的臨床表現(xiàn) 、診斷和治療 抗病毒藥物的應(yīng)用-神經(jīng)氨酸酶抑制劑 作用原理 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 臨床應(yīng)用 耐藥性 流感指南的推薦,內(nèi)容概述,作用原理：感染循環(huán)過(guò)程的阻斷,神經(jīng)氨酸酶抑制劑 神經(jīng)氨酸酶是病毒表面結(jié)構(gòu)的一個(gè)組成部分，對(duì)于流感病毒的復(fù)制極為重要。 在所有與臨床相關(guān)的流感病毒株中，該酶的作用位點(diǎn)均具有相似的結(jié)構(gòu)。 當(dāng)這個(gè)作用位點(diǎn)被阻斷時(shí)，新合成的病毒顆粒從宿主細(xì)胞中釋放的過(guò)程即受到抑制，神經(jīng)氨酸酶即無(wú)法促使病毒在整個(gè)呼吸道內(nèi)進(jìn)行傳播了,Adapted from Hayden FG, et

7、 al. JAMA. 1999;282:1243, with permission,Lg組織培養(yǎng)-感染劑量中值（/mL,時(shí)間（h,給藥,安慰劑（n = 13,奧司他韋 （n = 56,P = 0.02,病毒滴度顯著下降,奧司他韋的藥代動(dòng)力學(xué),He et al. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 47184,奧司他韋的藥代動(dòng)力學(xué)吸收,奧司他韋的藥代動(dòng)力學(xué)分布,Clin Pharmacokinet 1999，37：471-84,對(duì)雪貂口服給藥14C-標(biāo)記奧司他韋后，全身放射自顯影顯示奧司他韋可分布到全身所有組織，以中耳和鼻黏膜部位的藥物滲入情況較好（黑色區(qū)域放射標(biāo)記物濃度最

8、高,給藥,總體癥狀評(píng)分均值,接種,P=0.05,36,24,12,臨床使用：對(duì)流感癥狀的作用,奧司他韋顯著減少了發(fā)熱及其他流感癥狀的持續(xù)時(shí)間。 與未接受治療的患者相比，接受奧司他韋治療的患者恢復(fù)正?；盍Φ臅r(shí)間提前了3天,Frederick G. Hayden, et al. JAMA. 1999; 282(13): 1240-1246( doi: 10. 1001/jama, 282. 13. 1240,臨床使用：縮短流感病程，減輕病情嚴(yán)重程度,奧司他韋75mg5天對(duì)下列指標(biāo)的療效：a) 病程 b) 流感患者的病情嚴(yán)重程度,JJ Treanor et al., JAMA 2000; 283(8

9、): 1016-1024,Kaiser L, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163: 1667-1672,臨床使用：顯著減少流感并發(fā)癥及住院率,奧司他韋顯著降低了重癥季節(jié)性流感住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),與未進(jìn)行抗病毒治療相比，奧司他韋治療與院內(nèi)死亡率的顯著減少有關(guān)（6.0% vs 3.8,Lee et al. ICAAC 2009 (Abstract

10、 V-1074k,在香港兩家醫(yī)院對(duì)（2007-2008年）因流感住院的成人患者的存活率 進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究,臨床使用：顯著降低重癥季節(jié)性流感住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),臨床使用：使高危人群獲益,高危人群的流感治療,奧司他韋是唯一適用于成人及1歲以上兒童 流感預(yù)防和治療的抗流感藥物,越早接受奧司他韋治療，患者臨床獲益越大,病程平均縮短時(shí)間（天,治療開始時(shí)的時(shí)間（小時(shí),n=140,n=100,n=332,n=258,Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1239,臨床使用：盡早開始奧司他韋治療的獲益,使用奧司他韋進(jìn)行暴露后預(yù)防 減少了流感確診患

11、者的比例,患者比例（,p0.001,89,p0.001,84,1. Welliver et al. JAMA 2001; 285: 74854,安慰劑,個(gè)體接觸傳播,家庭內(nèi)傳播,n=206,n=209,n=79,n=84,在分別接觸了流感陽(yáng)性病例和受感染的家庭成員的受試者中，奧司他韋組的總體保護(hù)效果分別為89%和84%（p0.001,臨床使用：流感的預(yù)防,奧司他韋,臨床使用：安全性及耐受性AEs in Treatment of Naturally Acquired Influenza (Adults,Tamiflu prescribing information.F. Hoffmann-La

12、Roche Ltd, 2006,大規(guī)模數(shù)據(jù)顯示：奧司他韋的耐受性良好 惡心嘔吐是最常見的不良反應(yīng)，通常輕微，在1-2天內(nèi)緩解，可通過(guò)進(jìn)食改善,業(yè)已證實(shí)，奧司他韋的耐受性良好。在迄今為止的所有臨床試驗(yàn)（n7000項(xiàng)）中，均無(wú)嚴(yán)重藥物相關(guān)性不良事件的報(bào)道。 治療中斷的發(fā)生率較低，且該現(xiàn)象在奧司他韋組與在安慰劑組的發(fā)生頻率相似。 毒性研究顯示：奧司他韋的治療安全范圍較大。 重要的是，奧司他韋在包括老年患者、有潛在慢性疾病的患者在內(nèi)的高危人群中的耐受性極佳。 在流感大流行期間，研究者開展了對(duì)妊娠期患者的登記以收集藥物的安全性數(shù)據(jù)。然而觀察性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)合動(dòng)物研究結(jié)果顯示：奧司他韋對(duì)妊娠無(wú)不利影響。 臨床

13、試驗(yàn)報(bào)道顯示：奧司他韋可引起輕度的一過(guò)性胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐），但這些影響主要在治療開始時(shí)出現(xiàn)并迅速緩解，在奧司他韋與食物同服時(shí)可避免發(fā)生此類事件。 羅氏公司對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行著持續(xù)、密切的監(jiān)測(cè),臨床使用：安全性資料,奧司他韋的耐藥性,奧司他韋,Arch Intern Med1992，152：390-2,金剛烷胺在流感中的應(yīng)用已經(jīng)被耐藥病毒的快速出現(xiàn)所局限，這些耐藥菌株是有毒力的和致病性的,奧司他韋的耐藥性,Antiviral Res，1998，37：A71 Virology 1997,236: 66-75,體外研究： 回收了對(duì)羧酸奧司他韋敏感性下降的流感病毒變異體，遺傳分析鑒定出病毒神經(jīng)氨

14、酸酶活性部位的突變，但這個(gè)突變使變異病毒的傳染性比野生型降低高達(dá)10000倍，不可能在臨床上有活力,1%成人及4%經(jīng)治療兒童隱匿存在病毒變異體，但這些患者均恢復(fù)健康，病情無(wú)惡化。耐藥病毒在治療晚期出現(xiàn)，且暫時(shí)性。在臨床試驗(yàn)中，幾乎沒(méi)有任何對(duì)奧司他韋敏感性下降的臨床相關(guān)證據(jù),臨床研究,流行性感冒及流感病毒 流感的臨床表現(xiàn) 、診斷和治療 抗病毒藥物的應(yīng)用-神經(jīng)氨酸酶抑制劑 流感指南的推薦,內(nèi)容概述,美國(guó)IDSA季節(jié)性流行性感冒臨床指南（2009,專家建議這些人群應(yīng)： 減少或避免到擁擠的場(chǎng)所。 避免與具有流感樣癥狀者接觸。 出行時(shí)佩戴口罩、勤洗手并注意個(gè)人清潔。 一旦出現(xiàn)流感樣癥狀，不必等待病毒核酸檢測(cè)結(jié)果，即可盡早開始達(dá)菲等抗病毒治療,中國(guó)流感防治指南,中國(guó)衛(wèi)生部文件,中國(guó)流行性感冒診斷與治療指南（2011版,國(guó)際呼吸雜志，2011，31 衛(wèi)生部醫(yī)政司,流感是一種具有高度傳染性的疾病，可造成全身性影響。 人類的兩種臨床相關(guān)病毒為甲型和乙型流感病毒。 流感癥狀是病毒復(fù)制、宿主細(xì)胞凋亡及細(xì)胞因子釋放所導(dǎo)致