BIG198研究中的總生存優(yōu)勢(shì)帶來的臨床啟示

1、BIG1-98研究中總生存優(yōu)勢(shì)帶來的臨床啟示,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)乳腺癌生存的影響,早期乳腺癌的復(fù)發(fā)高峰在術(shù)后2-3年最顯著,ECOG = 東部腫瘤協(xié)作組 *Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451; Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582,年,超過2/3的乳腺癌復(fù)發(fā)事件是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,他莫昔芬輔助治療中的復(fù)發(fā)(來自ATAC和BIG

2、1-98研究的數(shù)據(jù),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (61%-75,對(duì)側(cè)乳腺癌 (9%-11,局部復(fù)發(fā) (16%-28,Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747,5,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致更高死亡風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)比（和P值）均相對(duì)于沒有復(fù)發(fā)的患者,相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn) (HR,P0.001,P0.001,P=0.01,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,局部轉(zhuǎn)移,對(duì)側(cè)轉(zhuǎn)移,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Lamerato et al. J Clin Oncol. 2005;23(16S):62s. Abstract 738,長期隨訪后，遠(yuǎn)

3、處轉(zhuǎn)移危害持續(xù)存在,作為首發(fā)事件 L et al. Cancer. 2002;94:2813,局部復(fù)發(fā),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,5年生存率 10年生存率,76,22,56,9,總生存率 (,減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)示總生存改善,Bonadonna et al. N Engl J Med. 1995;332:901; Fisher et al. N Engl J Med. 1989;320:479; J Natl Cancer Inst. 1996;88:1529; J Clin Oncol. 1996;14:1982; J Natl Cancer Inst. 2004;96:1823; J Clin Oncol. 1

4、990;8:1005; J Natl Cancer Inst.1997;89:1673; Martin et al. N Engl J Med. 2005;352:2302; Romond et al. N Engl J Med. 2005;353:1673,多項(xiàng)研究顯示：降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與改善總生存同步,Bonadonna 文章中提到的主要療效就是降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是沒有提到P值,9,1. Thrlimann et al. N Engl J Med 2005;353:274757; 2. Mauriac L, et al. Ann Oncol. 2007;18(5):859-867,BIG 1-9

5、8：來曲唑早期降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,0.001,0.73,至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間,26個(gè)月隨訪 1 (N=8,010) 所有4組人群，包含C,D組換藥后30天內(nèi)的所有事件,P值,風(fēng)險(xiǎn)比 (LET:TAM,無病生存,至復(fù)發(fā)時(shí)間,0.81,0.72,0.003,0.001,TAM LET,隨訪（年,患者比例 (,10,ATAC: 未能早期降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,1. Howell A et al; ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60-62; 2. Forbes JF et al. Lancet Oncol. 2008;9:45-53,ANA TAM,隨訪（年,患者比例 (,至

6、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間到100個(gè)月才出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義2,治療結(jié)束后,中位68個(gè)月隨訪1 ，至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間(N=5,216 HR+人群,初始AI治療減少早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,初始AI輔助研究中，TAM組發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例相似(BIG1-98 vs ATAC:3.3% vs 4.6%) 在初始2-2.5年，AI有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)，來曲唑減少復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)30%;阿那曲唑減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)17%,減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7,ATAC1 2.5年回顧性分析 (N=6241,BIG 1-9822年回顧性分析 (N=7707,17,30,7,30,復(fù)發(fā),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,1.Houghton. Ann Oncol. 2006;17(suppl 9

7、):ix94. Abstract 243PD. 2.Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867,復(fù)發(fā),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,事件數(shù),事件數(shù),133,143,196,236,87,125,117,168,BIG1-98長期隨訪（76個(gè)月）弗隆 vs 他莫昔芬是否有生存優(yōu)勢(shì),BIG1-98核心分析：中位隨訪26和61月,TAM: N=911,0,2,5,隨 機(jī) 分 組,隨 機(jī) 分 組,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,Big 1-98 核心分析 回

8、答的問題,肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM 研究人群為8010人，已發(fā)表 的是中位隨訪26和61個(gè)月數(shù)據(jù),中位隨訪26月： St. Gallen 2005 ASCO 2005 發(fā)表于NEJM 2005 中位隨訪61月 St.Gallen 2009,BIG 1-98單藥分析：中位隨訪51和76月,TAM: N=911,0,2,5,隨 機(jī) 分 組,隨 機(jī) 分 組,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM， 數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。 研究人群為4922人。已 發(fā)表中位隨

9、訪51和76月數(shù)據(jù),Big 1-98 單藥分析回答的問題,發(fā)表于JCO 2007 中位隨訪51月 SABC 2008 中位隨訪76月,BIG1-98核心分析：中位隨訪26月結(jié)果,N = 8010,1.0,0.5,0.75,1.33,風(fēng)險(xiǎn)比,從隨機(jī)分組到出現(xiàn)以下事件的時(shí)間： 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，第二原發(fā)癌 ， 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747,BIG1-98中選擇性換藥的影響,26個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示LET的優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致TAM單藥治療組揭盲 619 例(25.2%) 的TAM患者選擇交叉到LET組 大多數(shù)3-5年 淋巴結(jié)陽性 (47%

10、vs. 29%) 腫瘤大小 2 cm (35% vs. 26,Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76,BIG1-98單藥分析：中位隨訪76月結(jié)果,2005年他莫昔芬單藥治療組揭盲，619（25.2%）例患者交叉到來曲唑組,1.0,0.5,0.75,1.25,1.5,來曲唑更好,他莫昔芬更好,Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76,ITT分析,刪失分析,1,2,3,4,5,年,2 yrs,LET,TAM,ITT,生存,1,2,3,4,5,2 yrs,LET,TAM,刪失,生存,年,意向

11、治療分析: 不利于LET（換藥人群可能從來曲唑治療中獲益,刪失分析: 不利于TAM (TAM組已經(jīng)復(fù)發(fā)的患者無法被刪失,ITT分析和刪失分析均會(huì)造成偏倚,19,Adjusting for Selective Crossover in Analyses of Letrozole Versus Tamoxifen in the BIG 1-98 Trial,Meredith Regan, ScD IBCSG Group Statistician for the BIG 1-98 Collaborative Group International Breast Cancer Study Group,

12、IPCW如何分析,1.Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix ;2. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009,BIG1-98試驗(yàn)中，某些臨床特征（年齡、先前局部治療、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER/PgR狀態(tài)、腫瘤分級(jí)、腫瘤大小以及隨訪中體能狀態(tài)的改變）與患者預(yù)后和選擇性換藥有關(guān) IPCW分析納入以上所有臨床特征，并根據(jù)換藥與未換藥人群之間臨床特征上的差異，計(jì)算出需要校正的權(quán)重值1 權(quán)重值代入3/4未換藥患者的生存計(jì)算公式，推算出TAM組全體人群的生存率2,ITT分析,刪失分析,IPCW分析,IPCW：刪失概

13、率倒數(shù)加權(quán)分析,IPCW分析普遍應(yīng)用于臨床研究中,1. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009; 2.Robins JM, et al. Biometrics. 2000;56:779-7882；3.Delaney JAC, et al. Pharmepid Drug Saf. 2009;18:545-553; 4. Yoshida M, et al. Clinical Trials. 2007;4:318-328; 5. Matsuyama Y, et al. Pharm Stat. 2008;7:202-214; 6. Matsuyama Y. Stat Med. 2003;22:811-827,BIG 1-98研究 76個(gè)月 IPCW分析結(jié)果,P0.05,Regan et al. SABCS 2009 abs #16,OS優(yōu)勢(shì)出現(xiàn)的必然性,早期降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所致 IPCW分析是科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,OS結(jié)果給予臨床治療帶來的思考,BIG 1-