惡性胸膜間皮瘤ppt課件

1、1,2,惡性胸膜間皮瘤,北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科 張力,3,惡性胸膜間皮瘤 Malignant Pleural Mesothelioma-MPM 源于胸膜間皮表面的惡性腫瘤,4,解剖圖,5,解剖圖,6,MPM發(fā)病率不斷上升 過去10年每年上升50% 20102020年達(dá)高峰 美國每年新病例3000例，死亡400例,中國 1例療后2年患NHL失訪 早期發(fā)現(xiàn)，早期治療可延長病人生存期,39,分期,IMIG系統(tǒng)于1994年由國際胸膜間皮瘤研 究組制訂 2002年美國癌癥聯(lián)合會AJCC已采納了該 分期系統(tǒng) IMIG系統(tǒng)利于確定治療模式,40,惡性胸膜間皮瘤的分期系統(tǒng)國際間皮瘤研究組(IMIG)對惡性間皮瘤

2、的分期標(biāo)準(zhǔn)(1,T 原發(fā)瘤及其程度 Tla 腫瘤局限于壁層胸膜，包括縱隔和橫膈胸膜；臟層胸膜未受累及。 Tlb 腫瘤累及壁層胸膜，包括縱隔和橫膈胸膜；臟層胸膜也散在腫瘤病灶。 T2 腫瘤累及全部胸膜表面（壁層胸膜、縱膈胸膜、橫膈胸膜、臟層胸膜）， 橫隔和/或臟層胸膜腫瘤互相融合，或者腫瘤從臟層胸膜侵犯下面的肺組織 T3 腫瘤為局部晚期，但有可能切除，腫瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆蓋、 支持或連接肌肉或內(nèi)臟器官的結(jié)締組織薄膜）；腫瘤侵犯胸腔其他部位形 成單一可切除的腫塊；累計(jì)及心包。 T4 腫瘤為局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有腫瘤彌漫侵犯或形 成腫塊，伴有或不伴有肋骨破壞；腫瘤

3、直接穿破膈肌浸入腹膜；腫瘤直接蔓 延至對側(cè)胸膜；腫瘤直接蔓延至一個或多個縱隔器官；腫瘤直接侵犯脊椎； 腫瘤侵犯心包膜的內(nèi)層并伴有或不伴有心包積液，或者累及心肌,41,N 淋巴結(jié) N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 轉(zhuǎn)移至同側(cè)氣管肺或肺門淋巴結(jié) N2 轉(zhuǎn)移至縱隔或氣管隆突（位于氣管 分叉下方）淋巴結(jié) N3 轉(zhuǎn)移至原發(fā)瘤對側(cè)淋巴結(jié) M 轉(zhuǎn)移 M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,IMIG 分期標(biāo)準(zhǔn) (2,42,臨床分期,43,國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的惡性間皮瘤的分期標(biāo)準(zhǔn),T 原發(fā)瘤及其程度 T1 原發(fā)瘤局限于同側(cè)壁層胸膜或臟層胸膜 T2 腫瘤侵犯任何下述結(jié)構(gòu) 同側(cè)肺、皮下組織 (筋膜)橫膈、心包 T3

4、腫瘤侵犯任何下述結(jié)構(gòu) 同側(cè)胸壁肌肉、肋骨、縱隔器官或組織 T4 腫瘤播散到任何下述結(jié)構(gòu) 對側(cè)胸膜、對側(cè)肺臟、腹腔內(nèi)器官、脊椎、 頸部組織,44,國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的惡性間皮瘤的分期標(biāo)準(zhǔn),N 淋巴結(jié) N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 轉(zhuǎn)移至同側(cè)氣管肺或肺門淋巴結(jié) N2 轉(zhuǎn)移至縱隔或氣管隆突（位于氣管分叉 下方）淋巴結(jié) N3 轉(zhuǎn)移至原發(fā)瘤對側(cè)淋巴結(jié) M 轉(zhuǎn)移 M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,45,分 期,46,惡性胸膜間皮瘤的Brigham分期系統(tǒng),胸膜間皮瘤可切除，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胸膜間皮瘤可切除，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胸膜間皮瘤不可切除，侵入胸壁、心臟、 橫膈或腹膜腔，有或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,

5、47,惡性胸膜間皮瘤Butchart分期系統(tǒng),分期 具體描述 胸膜間皮瘤位于左側(cè)或右側(cè)胸膜 腔，也可能累及同側(cè)橫膈 間皮瘤侵犯胸壁或縱隔結(jié)構(gòu) （如食管、心臟、胸膜等） 間皮瘤穿透橫膈進(jìn)入腹膜腔或腹膜 胸壁的淋巴結(jié)也可能累及 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù),48,綜 合 治 療,治 療,49,MPM治療模式,50,外科治療,MPM中約1015%可手術(shù) 腫物局限 外科手術(shù)切除術(shù)后5年生率15% 手術(shù)方法 胸膜剝脫術(shù)、胸膜外肺切除術(shù) 術(shù)后生存 6.7 21個月 上皮型間皮瘤:手術(shù)+放療+胸腔內(nèi)化療,中位生存15個月。2年生存率 41,51,放射治療,MPM進(jìn)展期 因腫塊引起的癥狀 早期胸穿刺部位 胸部手術(shù)疤痕,52

6、,MPM化療,只接受支持治療：中位生存期 67個月 單藥化療： 有效率 039% 中位生存期 6.8個月,53,治療MPM的單藥有效率超20%極少,藥 物 病人 緩解(%) 阿霉素 66 11 表阿霉素 69 12 米托蒽琨 62 5 順鉑 59 14 卡鉑 88 11 長春瑞賓 43 0 紫杉醇 35 9 環(huán)磷酰胺 16 0,54,藥物治療,55,治療MPM聯(lián)合藥物有效率,聯(lián)合方案 % 表柔比星+5氮雜胞苷 29 表柔比星+異環(huán) 24 表柔比星+順鉑 28 表柔比星+環(huán)磷酰胺+達(dá)卡巴嗪 7 表柔比星+環(huán)磷酰胺+達(dá)卡巴嗪+長春新堿 21 順鉑+吡柔比星 15 順鉑+絲裂霉素 31 順鉑+絲裂霉

7、素+VP16 38 5FU+Alimta+順鉑 41,56,化療治療MPM的突破,健擇順鉑 Alimta順鉑,57,健擇+順鉑期試驗(yàn)(n21,項(xiàng) 目 結(jié)果 PR 47.6% SD 42.9% PD 9.5% 中位緩解期（周） 25 平均生存期（周） 41 顯著癥狀改善 57.1,58,Alimta的作用機(jī)制,獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制,胸苷酸合成酶,二氫葉酸還原酶,甘胺酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶,59,59,59,TS: thymidylate synthase 胸苷酸合成酶 DHFR: dihydrofolate reductase， 二氫葉酸還原酶 GARFT: glycinamide ribonucle

8、otide formyl transferase甘胺酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶,Alimta的作用機(jī)制,60,Alimta與其他抗葉酸藥物比較,嘌呤合成,嘧啶合成,DNA, RNA 合成,與 5- 氟/ 甲酰四氫葉酸相似 與雷替曲塞相似,與甲氨喋呤相似,與其他藥物的不同之處,DNA合成,ALIMTA直接抑制嘧啶和嘌呤的合成,胸苷酸合成酶,甘氨酰胺核糖核苷酸轉(zhuǎn)?；?二氫葉酸還原酶,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,61,ALIMTA 單藥 II期臨床試驗(yàn)-患者情況,Shin et al. Proc

9、Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175,62,結(jié)果,Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175,63,生存曲線,mos.,Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175,64,肺功能改善,Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175,FEV1 % Predicted,65,血液學(xué)和非血液學(xué)毒性,Shin et al. Proc Amer Soc Clin Onc

10、ol 2002, (abstr. 1175,66,ALIMTA聯(lián)合順鉑的III期臨床試驗(yàn)-設(shè)計(jì),主要研究目標(biāo)：生存期 80% power to detect hazard ratio of .67 in vitamin supplemented group 92% power to detect hazard ratio of .67 in combined group,Final Analysis,58 pts,59 pts,順鉑 75 mg/m2,140 pts,140 pts,未補(bǔ)充葉酸和B12,補(bǔ)充葉酸和B12,每組接受治療的患者總數(shù),198 pts,199 pts,Pemetrexe

11、d 500 mg/m2 順鉑 75 mg/m2,RANDOM I ZE,Vogelzang et al. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2636-44,67,治療方案,A組 ALIMTA 500mg/m2 q 21d Cisplatin 75mg/m2 q 21d B組 Placebo q 21d Cisplatin 75mg/m2 q 21d 地塞米松 4mg p.o.bid 3d 補(bǔ)充葉酸 、B12,68,維生素補(bǔ)充方法,在進(jìn)行治療前，中性粒細(xì)胞絕對數(shù)(ANC)須1500/mm3，血小板計(jì)數(shù)須100,000/mm3，肌酐清除率須45mL/min.,用藥前

12、須進(jìn)行血液和生化檢查,69,結(jié) 果,Alimta+cisplatin cisplatin P 病人(例) 226 222 RR(%) 41 17 0.001 生存時間(月) 12.1 9.3 0.020 TTP(月) 5.7 3.9 0.001 Vogelzang,J clin Oncol2003,70,/毒性反應(yīng),cisplatin vitamin 補(bǔ)充治療 毒性 單藥cisplatin pemetrexed 無 有 例數(shù)(n) 222 22632168 血液毒性 粒細(xì)胞低下 2.3 27.9 37.5 *23.2 貧血 0 4.8 9.4 4.2 血小板低下 0 5.8 9.4 5.4 非

13、血液毒性 惡心 6.3 14.6 31.3 0.9 嘔吐 3.6 13.3 31.3 10.7 腹瀉 0 4.4 9.4 3.6 疲勞 8.6 10.2 15.6 10.1,71,藥物相關(guān)死亡 中性粒細(xì)胞下降 血小板下降 中性減少性發(fā)熱 嘔吐 胃炎 腹瀉,各組3/4級毒性反應(yīng) (,所有患者,Pem/CisCis n=226 n=222 42 282 60 21 134 40 40,Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,72,客觀有效率,50 40 30 20 10 0,CI 14-27,補(bǔ)充治療組,n=167,n=163,p

14、 0.001,CI 38-53,46,20,無補(bǔ)充或部分補(bǔ)充治療組,n=58,n=59,p =0.005,CI 18-43,CI 3-19,29,8,Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,73,中位生存期 12.1 月,HR0.77 Logrank p-value0.020,中位生存期9.3 月,0,5,10,15,20,25,30,100,Months,75,50,25,0,Method: Kaplan-Meier,所有患者的生存曲線, Alive,Pemetrexed + Cisplatin (n=226,Cisplat

15、in (n=222,Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,1年生存率 50.3,1年生存率 38.0,74,完全補(bǔ)充葉酸和B12的患者, Alive,0,5,10,15,20,25,30,100,75,50,25,0,Months,中位生存期 13.3 mos,中位生存期 10.0 mos,HR0.75 Logrank p-value0.051,Pemetrexed + Cisplatin (n=168,Cisplatin (n=163,Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2

16、644, 2003,75,所有患者的疾病進(jìn)展時間,Method: Kaplan-Meier, Progression,0,5,10,15,20,25,30,100,75,50,25,0,Months,中位疾病進(jìn)展時間 5.7月,中位疾病進(jìn)展時間 3.9月,HR0.68 Logrank p-value0.001,Pemetrexed + Cisplatin (n=226,Cisplatin (n=222,Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,76,完全補(bǔ)充葉酸和B12的患者, Progression,0,5,10,15,20,

17、25,100,75,50,25,0,Months,中位疾病進(jìn)展時間 6.1月,中位疾病進(jìn)展時間 3.9月,HR0.64 Logrank p-value0.008,Pemetrexed + Cisplatin (n=168,Cisplatin (n=163,Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,77,肺活量變化情況,Cycle,VC (L,0,2,4,6,2.70 2.65 2.60 2.55 2.50 2.45 2.40,p =0.324,p =0.034,p =0.002,Paoletti et al. Proc Am S

18、oc Clin Oncol 22:659 2003 abstr 2651,78,呼吸困難的改善情況,Better,Worse,p = 0.004,p = 0.153,Cycle,Boyer et al. Lung Cancer 41(2):S19 2003,79,疼痛的改善情況,Better,Worse,p = 0.017,p = 0.064,p = 0.017,p = 0.009,p = 0.020,Cycle,Boyer et al. Lung Cancer 41(2):S19 2003,80,同型半胱氨酸 Homocysteine（HCYS) 甲基丙二酸 L-methylmalony l-COA(MMA) 水平增高是3/4級毒性反應(yīng)的可靠指標(biāo) 因此需補(bǔ)充葉酸和維生素,81,Alimta /Cisplatin可顯著改善,生存期 - 疾病進(jìn)展時間 -