疾病醫(yī)療與人類健康管理知識分析(PPT 39頁).ppt

1、第九章 疾病與人類健康,主要內(nèi)容 1 腫瘤與癌癥 2 基因治療,現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān),人類疾病都是：“基因病,經(jīng)典單基因病,多基因病,獲得性基因病,經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€(gè)基因位點(diǎn)上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病。 多基因病：涉及多個(gè)基因及調(diào)控這些基因表達(dá)的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病。 獲得性基因?。褐饕怯刹≡次⑸锔腥疽鸬膫魅静?，如肝炎、艾滋病,癌基因(oncogene)：是指能引起細(xì)胞癌變的基因?？煞殖蔀?類： （1）病毒癌基因(virus oncogene, v-onc)，主要指反轉(zhuǎn)錄病毒基因組里所帶有的可使受感染宿主細(xì)胞發(fā)生癌

2、變的基因。 （2）細(xì)胞癌基因(cellular oncogene, c-onc)，又稱原癌基因(proto-oncogene)，在正常細(xì)胞基因組中，不表現(xiàn)致癌活性，具有正常的生理功能，其蛋白產(chǎn)物參與細(xì)胞的生長、分化和增殖。一旦發(fā)生突變或被異常激活后，則可使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,1 腫瘤與癌癥 1.1 癌基因及分類,在正常細(xì)胞中，細(xì)胞癌基因(原癌基因) 只是在一定條件下才會引起細(xì)胞的癌變。使細(xì)胞癌變并不是細(xì)胞癌基因的唯一功能。迄今發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因,1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎(jiǎng),1.1.1 反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因,Rous于1911年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉

3、瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤,反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu),編碼p60src蛋白-磷酸化蛋白,反轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu),反轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制,反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)的起源,c-src和v-src結(jié)構(gòu)的比較,從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的，這是真核基因的特點(diǎn)，即有內(nèi)含子，因而基因的跨度較大。然而v-onc卻是連續(xù)的，沒有內(nèi)含子，所以基因跨度較小,v-onc原本不是病毒的基因，而是動物細(xì)胞正?；虻囊粋€(gè)復(fù)本。當(dāng)病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，由于DNA重組而將宿主細(xì)胞基因中帶有c-onc的序列重組到病毒的基因組內(nèi)。所以說c-onc是v-onc的原型， c-onc又稱為原癌基因（pr

4、oto-oncogene,1.1.2 原癌基因,原癌基因是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的正?；?，是維持機(jī)體正常生命活動所必須的，在進(jìn)化上高等保守,原癌基因的特點(diǎn): 廣泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 其作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)； 正常情況下表達(dá)水平很低; 被異常激活后，形成致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因,根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細(xì)胞中的位置，可分為： 與膜結(jié)合的蛋白，如src基因產(chǎn)物； 可溶性蛋白，如mos基因產(chǎn)物； 核蛋白，如myc基因產(chǎn)物,原癌基因的分類,根據(jù)原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物和功能, 可分為: 生長因子 生長因子受體 蛋白激酶，如Src 細(xì)胞循環(huán)控制蛋白 程序死亡控制蛋白 轉(zhuǎn)錄因子,細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因：由原

5、癌基因突變而來。當(dāng)原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學(xué)致癌物等）作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細(xì)變化，形成了致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因，從而使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞,1.2 原癌基因的激活機(jī)制,當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤,細(xì)胞癌基因的激活是指原本不致癌的c-onc在特定情況下轉(zhuǎn)變成致癌性的。不同的癌基因有不同的激活方式，一種癌基因也可有幾種激活方式。腫瘤的發(fā)生是多步驟、多因素的，不同的癌基因作用于腫瘤發(fā)生的不同階段,堿基缺失或單堿基突變,基因擴(kuò)增,染色體重排,蛋白質(zhì)活性大大提高,蛋白質(zhì)未變化，但總量大大提高,增強(qiáng)子功能使癌基因高效表達(dá),與

6、強(qiáng)啟動子基因相融合，提高癌基因表達(dá)效率,原癌基因,原癌基因向致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因的轉(zhuǎn)化方式,1,2,3,1）點(diǎn)突變,肺癌C-H-ras基因的第61個(gè)密碼子CAG（位于第2外顯子中）突變?yōu)镃TG，導(dǎo)致所編碼的氨基酸由Gln變?yōu)長eu。使該基因產(chǎn)物p21蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，使細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)化活性,2）基因重排（rearrange,3）缺失（Deletion,Brukitt淋巴瘤中c-myc因負(fù)調(diào)控序列缺失或LTR插入而增強(qiáng)表達(dá),蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高,使細(xì)胞中細(xì)胞癌基因拷貝數(shù)增加，從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模板數(shù)以增加癌基因產(chǎn)物的表達(dá)量,4）基因擴(kuò)增,1）染色體構(gòu)象對原癌基因表達(dá)的影響 基因表達(dá)不

7、僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結(jié)構(gòu)，也取決于其空間構(gòu)象，即基因在染色體上的空間排列和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當(dāng)兩個(gè)基因相距太近時(shí)，往往不易形成有利于高效轉(zhuǎn)錄的空間結(jié)構(gòu),1.3 基因互作與癌基因表達(dá),基因領(lǐng)域(gene territory)：基因與基因之間的間隔距離。 基因領(lǐng)域效應(yīng)(gene territorial effect)：同一DNA鏈上兩個(gè)具有相同轉(zhuǎn)錄方向的基因間隔小于一定長度時(shí)，影響有效轉(zhuǎn)錄所必需的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，從而使這兩個(gè)基因中的一個(gè)或兩個(gè)均不能轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄活性顯著降低,2）癌基因產(chǎn)物通過介質(zhì)傳遞生長刺激信號的部位,癌基因產(chǎn)物本身模擬了生長因子，因而與相應(yīng)的受體作用，以自分泌的方式刺激

8、細(xì)胞生長。 癌基因產(chǎn)物模擬了已結(jié)合配體的生長因子受體，從而在無外源生長因子時(shí)提供了促進(jìn)細(xì)胞分裂的信號。 癌基因產(chǎn)物作用于細(xì)胞內(nèi)生長控制途徑，解除了此途徑對外源刺激信號的需求,1.4 抑癌基因 抑癌基因(腫瘤抑制基因tumor suppressor gene): 是一種抑制細(xì)胞生長和腫瘤形成的基因，其產(chǎn)物為抑癌蛋白。當(dāng)其失活、丟失、或其表達(dá)產(chǎn)物喪失功能，均可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化；反之，在實(shí)驗(yàn)條件下，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53,抑癌基因與原癌基因在生物學(xué)上有以下幾點(diǎn)差異： 在引起c-onc轉(zhuǎn)化為細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因的功能上，抑癌基因起負(fù)調(diào)控作用。 在遺傳方式上，

9、原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細(xì)胞水平上是隱性的。 在突變發(fā)生的細(xì)胞類型上，抑癌基因突變可以發(fā)生在體細(xì)胞及生殖細(xì)胞中，而原癌基因突變只發(fā)生在體細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)生長因子,信號處理系統(tǒng),癌基因的產(chǎn)物（癌蛋白,抑癌基因的產(chǎn)物（抑癌蛋白,癌基因與抑癌 基因的搏斗,2 基因治療 2.1 基因診斷,基因診斷：以DNA或RNA為診斷材料，通過檢查基因的存在、結(jié)構(gòu)缺陷或異常表達(dá)，對人體的狀態(tài)和疾病作出診斷。 基因診斷的內(nèi)容 （1）檢測病原生物 （2）先天遺傳性疾患：用基因診斷的方法檢測突變位點(diǎn)。 （3）后天基因突變引起的疾?。鹤畹湫偷睦泳褪悄[瘤。 （4）其它：如DNA指紋、個(gè)體識別、親子關(guān)系識別和法醫(yī)物證等,從

10、理論上講，所有DNA分子水平上的技術(shù)和方法都可用于基因診斷,2.2 基因治療,到目前為止，已報(bào)道的基因治療方案已超過百種。有300多病人接受了這種新的治療方式?；蛑委煹膶ο蟛辉倬窒抻谶z傳病，而被擴(kuò)展到腫瘤和傳染病等多種疾病。 基因治療(gene therapy)：就是用正?；蛞吧突虺C正或置換致病基因。目的基因被導(dǎo)入到靶細(xì)胞內(nèi)，它們或與宿主細(xì)胞染色體整合而成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分，或不與染色體整合而位于染色體外，但都能在細(xì)胞中得到表達(dá)，起到治療疾病的作用。 目前, 基因治療的概念有較大的擴(kuò)展，凡是采用分子生物學(xué)方法和原理，在核酸水平上開展的疾病治療方法都可稱為基因治療,基因置換（gene

11、replacement）：用正常的基因原位替換病變細(xì)胞內(nèi)的致病基因，使細(xì)胞內(nèi)的DNA完全恢復(fù)正常狀態(tài)。這種治療方法最為理想，但目前由于技術(shù)原因尚難達(dá)到。 基因修復(fù)（gene correction）：將致病基因的突變堿基序列糾正，而正常部分予以保留。這種基因治療方式最后也能使致病基因得到完全恢復(fù)，操作上要求高，實(shí)踐中有一定難度。 基因修飾（gene augmentation）：又稱基因增補(bǔ)，將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其它細(xì)胞，目的基因的表達(dá)產(chǎn)物能修飾缺陷細(xì)胞的功能或使原有的某些功能得以加強(qiáng)。在這種治療方法中，缺陷基因仍然存在于細(xì)胞內(nèi)，目前基因治療多采用這種方式,根據(jù)所采用的方法不同，基因治療的策略

12、大致可分為以下幾種,基因失活：利用反義RNA、核酶或肽核酸等抑制一些癌基因的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化。 免疫調(diào)節(jié)：將抗體、抗原或細(xì)胞因子的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，改變病人免疫狀態(tài)，達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。 其它：增加腫瘤細(xì)胞對放療或化療的敏感性：采用給予前體藥物的方法減少化療藥物對正常細(xì)胞的損傷力,一些常見疾病的治療策略,隱性遺傳病 -用正?；蛑脫Q致病基因而達(dá)到完全校正。 -導(dǎo)入正常基因序列以達(dá)到暫時(shí)性校正。 -顯性遺傳病 -用正?；蛑脫Q致病基因而達(dá)到完全校正。 -使有害基因失活而達(dá)到暫時(shí)性校正。 -在某些情況下可導(dǎo)入正?；蚣右孕Ｕ?-腫瘤 -殺傷腫瘤細(xì)胞（如利用自殺基因

13、，激活免疫系統(tǒng)及 保護(hù)正常細(xì)胞免受化療藥物的損傷等） -使癌基因失活（反義技術(shù)、核酶）或增加抑癌基因的表達(dá) -傳染病 -殺傷傳染源（免疫法、自殺基因） -使傳染源失活（反義技術(shù)、核酶、核酸陷井） 其它疾病 -導(dǎo)入藥物基因（藥物釋放）如激素、細(xì)胞因子 -失活有害基因產(chǎn)物（反義技術(shù)、核酶、核酸陷井） -殺傷策略如減少特異細(xì)胞群,基因治療的現(xiàn)狀與前景,人類基因組計(jì)劃” 所取得的成果，不僅使人類認(rèn)識了自身，而且成為基因診斷和基因治療研究、開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的源頭。 目前每年用于基因治療上的總投資約10億美元左右，主要集中在美國，其次在歐洲。截止2001年9月，全世界已批準(zhǔn)的基因治療方案達(dá)到了596個(gè)，其中，癌癥居基因治療的首位，共376個(gè)方案，占總數(shù)的63.1,目前基因治療中存在的問題,體細(xì)胞基因治療技術(shù)的局限：多基因疾病和獲得性基因病的治療療效甚微。 許多致病基因的早期診斷還有困難：缺陷基因、內(nèi)含子部位的變異等。 基因治療載體的安全性和有效