疾病醫(yī)療與人類健康管理知識分析(PPT 87頁).ppt

1、第九章 疾病與人類健康,現(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān),人類疾病都是：“基因病,經(jīng)典單基因病,多基因病,獲得性基因病,經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€(gè)基因位點(diǎn)上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病 多基因?。荷婕岸鄠€(gè)基因及調(diào)控這些基因表達(dá)的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病 獲得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的傳染病，如肝炎、艾滋病,腫瘤與癌癥 人免疫缺損病毒HIV * 乙型肝炎病毒HBV * 人禽流感病毒HAI* 嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥SARS,基 本 內(nèi) 容,第一節(jié) 腫瘤與癌癥,內(nèi)容提要： 癌基因(oncogene) 反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因 細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因 抑癌基因

2、(tumor suppressor gene,一、癌基因,癌基因的分類,病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒（反轉(zhuǎn)錄病毒） 細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因：(cellular-oncogene, c-onc,一) 反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因（P294,Rous于1911年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤,1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎(jiǎng),1、反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu),2、反轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu),產(chǎn)生p60src蛋白質(zhì)，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化 （P295,3、反轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制,4、反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)

3、的起源（P296,目 錄,斷裂基因,完整的沒有斷裂的可讀框,二) 細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因,細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因?qū)嵸|(zhì)上就是由一類原癌基因突變而來 。當(dāng)原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學(xué)致癌物等）的作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細(xì)變化，形成了致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因，從而使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞,原癌基因是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的正常基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高等保守。 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤,1、原癌基因,原癌基因的特點(diǎn): 廣泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)； 正常情況下表達(dá)水平很低; 被激活后，形

4、成致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因,原癌基因的分類,根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細(xì)胞中的位置，可分為： 與膜結(jié)合的蛋白，如src基因產(chǎn)物； 可溶性蛋白，如mos基因產(chǎn)物； 核蛋白，如myc基因產(chǎn)物,根據(jù)原癌基因表達(dá)產(chǎn)物的功能，可分為： 蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類） 生長因子類 生長因子受體類 GTP結(jié)合蛋白類，如Ras家族 核蛋白類（DNA結(jié)合蛋白），如Myc家族 未知功能類,原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達(dá)或根本不表達(dá)癌基因？ 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤,堿基缺失或單堿基突變,基因擴(kuò)增,染色體重排,蛋白質(zhì)活性大大提高,蛋白質(zhì)未變化

5、，但總量大大提高,增強(qiáng)子功能使癌基因高效表達(dá),與強(qiáng)啟動(dòng)子基因相融合，提高癌基因表達(dá)效率,原癌基因,2、原癌基因的激活機(jī)制（P302,1）點(diǎn)突變,2）LTR（long terminal repeat)插入,強(qiáng)啟動(dòng)子,3）基因重排（rearrange,4）缺失（Deletion,一些原癌基因5上游存在負(fù)調(diào)控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達(dá)的能力。 Brukitt淋巴瘤中 c-myc因負(fù)調(diào)控序列缺失或LTR插入而增強(qiáng)表達(dá),5）基因擴(kuò)增,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高,使每個(gè)細(xì)胞中基因拷貝數(shù)增加，從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模板數(shù)以增加基因表達(dá),3、基因互作與癌基因表達(dá),1）染色體構(gòu)象對原癌

6、基因表達(dá)的影響,基因表達(dá)不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結(jié)構(gòu)，也取決于其空間構(gòu)象，即基因在染色體上的空間排列和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當(dāng)兩個(gè)基因相距太近時(shí)，往往不易形成有利于高效轉(zhuǎn)錄的空間結(jié)構(gòu),基因領(lǐng)域：基因與基因之間的間隔距離 基因領(lǐng)域效應(yīng)：同一DNA鏈上兩個(gè)具有相同轉(zhuǎn)錄方向的基因間隔小于一定長度時(shí)，影響有效轉(zhuǎn)錄所必需的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，從而使這兩個(gè)基因中的一個(gè)或兩個(gè)均不能轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄活性顯著降低,0.3kb - 5kb，最佳間隔距離與兩個(gè)基因的總長度成正相關(guān),2）原癌基因終產(chǎn)物對基因表達(dá)的調(diào)控,某種原癌基因產(chǎn)物對另一種原癌基因表達(dá)的調(diào)控作用； 某種原癌基因產(chǎn)物對自身表達(dá)的反饋調(diào)控作用,癌基因產(chǎn)物通

7、過介質(zhì)傳遞生長刺激信號的部位有3處： 癌基因產(chǎn)物本身模擬了生長因子，因而與相應(yīng)的受體作用，以自分泌的方式刺激細(xì)胞生長； 癌基因產(chǎn)物模擬了已結(jié)合配體的生長因子受體，從而在無外源生長因子時(shí)提供了促進(jìn)細(xì)胞分裂的信號； 癌基因產(chǎn)物作用于細(xì)胞內(nèi)生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求,3）抑癌基因產(chǎn)物對原癌基因的調(diào)控,4）外源信號對原癌基因表達(dá)的影響,二、抑癌基因,抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隱性癌基因：是一種抑制細(xì)胞生長和腫瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53,抑癌基因與原癌基因在生物學(xué)上有以下幾點(diǎn)差異： 在功能上，抑癌基因起負(fù)調(diào)控作用，而原癌基因起正調(diào)控

8、作用； 在遺傳方式上，原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細(xì)胞水平上是隱性的， 在突變發(fā)生的細(xì)胞類型上，抑癌基因突變可以發(fā)生在體細(xì)胞中，也可能發(fā)生在生殖細(xì)胞中并通過生殖細(xì)胞得到遺傳。原癌基因突變只發(fā)生在體細(xì)胞中,癌癥的多階段發(fā)生學(xué)說 (multi-stage,第二節(jié) 人類免疫缺陷病毒HIV,人類免疫缺陷病毒（HIV）： 俗稱艾滋病（AIDS）病毒，誘發(fā)人類獲得性免疫缺陷綜合癥。 屬反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬中的靈長類免疫缺陷病毒亞屬。 分為：HIV-I和HIV,一、 HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)及傳播,1、HIV病毒粒子結(jié)構(gòu)模型圖,血液 血液制品 人體分泌液：乳汁和精液,2、HIV傳播途徑,二、HIV基因組及

9、其編碼的蛋白,1、HIV基因組結(jié)構(gòu),HIV基因組由兩條單鏈正鏈RNA組成，每個(gè)RNA基因組約為9.7kb,5端LTR 結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)（gag） 蛋白酶編碼區(qū)（pro） 蛋白編碼區(qū)（pol） 外膜蛋白（env） 3端LTR,主要基因結(jié)構(gòu),2、HIV編碼的蛋白質(zhì)及其主要功能,gag基因：核心蛋白,前體蛋白（p55,外殼蛋白CA,內(nèi)膜蛋白MA,p6 和p7核衣殼蛋白,P15蛋白,P24蛋白,P17蛋白,GAG gene-p55,P17MA,P24CA,P15,pol基因,反轉(zhuǎn)錄酶p66,整合酶p32,PR基因,蛋白酶p10,env基因,包膜糖蛋白gp160前體,gp120外膜蛋白,gp41跨膜蛋白,

10、gp120,gp41,ENV Gene coding,編碼病毒的核心蛋白,編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶,編碼外膜蛋白,TAT and REV are essential for HIV replication,3、HIV膜蛋白質(zhì)的主要功能區(qū),主要抗原決定簇 細(xì)胞決定簇 CD4受體結(jié)合區(qū),三、HIV的復(fù)制,原病毒整合到宿主染色體上，無癥狀； 原病毒利用宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和合成系統(tǒng)； 宿主細(xì)胞瓦解死亡,圖9-15 HIVI在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制和侵染過程示意圖,合成前病毒第一條DNA鏈的過程沒有宿主細(xì)胞DNA酶的參與,先短mRNAHIV調(diào)控蛋白 后長mRNAHIV結(jié)構(gòu)蛋白,HIV前病毒整合是隨機(jī)的,四、HIV基因表達(dá)調(diào)控,1、LTR序列,位于HIV基因組兩端，高度保守,核心調(diào)控元件,核心轉(zhuǎn)錄單位,反式激活因子應(yīng)答元件,The Life Cycle of HIV,1. Virus destroys the cell as a result of budding,第三節(jié) 乙型肝炎病毒HBV,一、HBV基因組結(jié)構(gòu),雙鏈部分環(huán)狀結(jié)構(gòu)：兩鏈長短不一 短鏈和長鏈的5端通過240bp配對維持環(huán)狀結(jié)構(gòu) 長鏈(L)完整、恒定，3.2Kb ，負(fù)鏈 短鏈(S)