人衛(wèi)8版-糖代謝

1、生物化學與分子生物學,糖 代 謝,Metabolism of Carbohydrates,第 六 章,糖的化學,糖(carbohydrates)即碳水化合物，其化學本質(zhì)為多羥醛或多羥酮類及其衍生物或多聚物,糖的概念,糖的主要生理功能,1. 為生命活動提供能源和碳源,如糖可提供合成某些氨基酸、脂肪、膽固醇、核苷等物質(zhì)的原料,3. 作為機體組織細胞的組成成分,這是糖的主要生理功能,2. 提供合成體內(nèi)其他物質(zhì)的原料,如糖是糖蛋白、蛋白聚糖、糖脂等的組成成分,糖代謝的概況分解、儲存、合成,葡萄糖,丙酮酸,H2O及CO2,乳酸,乳酸、氨基酸、甘油,糖原,核糖 + NADPH+H,淀粉,第一節(jié)糖的消化吸收

2、與轉(zhuǎn)運,Digestion, absorption and transportation of Carbohydrates,一、糖消化后以單體形式吸收,糖的消化,人類食物中的糖主要有植物淀粉、動物糖原以及麥芽糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖等，其中以淀粉為主,消化部位： 主要在小腸，少量在口腔,食物中含有的大量纖維素，因人體內(nèi)無-糖苷酶而不能對其分解利用，但卻具有刺激腸蠕動等作用，也是維持健康所必需,淀粉,麥芽糖+麥芽三糖 （40%） （25,臨界糊精+異麥芽糖 （30%） （5,葡萄糖,唾液中的-淀粉酶,葡萄糖苷酶,臨界糊精酶,消化過程,腸粘膜上皮細胞刷狀緣,口腔,腸腔,胰液中的-淀粉酶,乳糖,蔗糖,

3、葡萄糖,果糖,半乳糖,乳糖酶,蔗糖酶,糖的吸收,吸收部位：小腸上段,吸收形式：單糖,ADP+Pi,ATP,G,Na,K,小腸粘膜細胞,腸腔,門靜脈,吸收機制,Na+依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運體 (Na+-dependent glucose transporter, SGLT,刷狀緣,細胞內(nèi)膜,葡萄糖被小腸黏膜細胞吸收后經(jīng)門靜脈進入血循環(huán)，供身體各組織利用。肝對于維持血糖穩(wěn)定發(fā)揮關(guān)鍵作用。當血糖較高時，肝通過糖原合成和分解葡萄糖來降低血糖；當血糖較低時，肝通過糖原分解和糖異生來升高血糖,葡萄糖轉(zhuǎn)運進入細胞,這一過程依賴于葡萄糖轉(zhuǎn)運體(glucose transporter，GLUT,二、細胞攝取葡萄糖需要

4、轉(zhuǎn)運體,第二節(jié)糖的無氧分解,Glycolysis,一分子葡萄糖在胞液中可裂解為兩分子丙酮酸，是葡萄糖無氧氧化和有氧氧化的共同起始途徑，稱為糖酵解（glycolysis）。 在不能利用氧或氧供應不足時，人體將丙酮酸在胞液中還原生成乳酸，稱為乳酸發(fā)酵（lactic acid fermentation）。 在某些植物和微生物中，丙酮酸可轉(zhuǎn)變?yōu)橐掖己投趸迹Q為乙醇發(fā)酵（ethanol fermentation,一、糖無氧氧化反應過程分為糖酵解和乳酸生成兩個階段,第一階段：糖酵解 第二階段：乳酸生成 糖無氧氧化的反應部位：胞液,葡萄糖不利用氧的分解過程分為兩個階段,葡萄糖磷酸化為葡糖-6-磷酸,葡萄

5、糖,葡糖-6-磷酸 (glucose-6-phosphate, G-6-P,一）葡萄糖經(jīng)糖酵解分解為兩分子丙酮酸,哺乳類動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有4種己糖激酶同工酶，分別稱為至型。肝細胞中存在的是型，稱為葡萄糖激酶(glucokinase)。 它的特點是：對葡萄糖的親和力很低；受激素調(diào)控，對葡糖-6-磷酸的反饋抑制并不敏感。 它這些特性使葡萄糖激酶對于肝維持血糖穩(wěn)定至關(guān)重要，只有當血糖顯著升高時，肝才會加快對葡萄糖的利用，起到緩沖血糖水平的調(diào)節(jié)作用,葡糖-6-磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)?果糖-6-磷酸,葡糖-6-磷酸,果糖-6-磷酸 (fructose-6-phosphate, F-6-P,果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣?1

6、,6-二磷酸,磷酸果糖激酶-1(phosphfructokinase-1,果糖-6-磷酸,果糖-1,6-二磷酸(1, 6-fructose-biphosphate, F-1,6-2P,果糖-1,6-二磷酸,果糖-1,6-二磷酸裂解成2分子磷酸丙糖,磷酸二羥丙酮轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油醛,3-磷酸甘油醛氧化為1,3-二磷酸甘油酸,3-磷酸甘油醛,1,3-二磷酸 甘油酸,1,3-二磷酸甘油酸轉(zhuǎn)變成3-磷酸甘油酸,這種ADP或其他核苷二磷酸的磷酸化作用與底物的脫氫作用直接相偶聯(lián)的反應過程，稱為底物水平磷酸化(substrate level phosphorylation),1,3-二磷酸 甘油酸,3-磷酸

7、甘油酸,3-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油酸,2-磷酸甘油酸脫水生成磷酸烯醇式丙酮酸,2-磷酸甘油酸,磷酸烯醇式丙酮酸將高能磷酸基轉(zhuǎn)移給ADP生成ATP和丙酮酸,磷酸烯醇式丙酮酸,丙酮酸,在糖酵解產(chǎn)能階段的5步反應中，2分子磷酸丙糖經(jīng)兩次底物水平磷酸化轉(zhuǎn)變成2分子丙酮酸，總共生成4分子ATP,二）丙酮酸被還原為乳酸,反應中的NADH+H+ 來自于上述第6步反應中的 3-磷酸甘油醛脫氫反應,糖的無氧氧化,E2,E1,E3,圖6-1 糖的無氧氧化,糖酵解小結(jié),反應部位：胞漿； 糖酵解是一個不需氧的產(chǎn)能過程； 反應全過程中有三步不可逆的反應,產(chǎn)能的方式和數(shù)量 方式：底物水平磷酸化 凈生成ATP數(shù)量：從

8、G開始 22-2= 2ATP 從Gn開始 22-1= 3ATP 終產(chǎn)物乳酸的去路 釋放入血，進入肝臟再進一步代謝： 分解利用 乳酸循環(huán)（糖異生,二、糖酵解的調(diào)控是對3個關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié),關(guān)鍵酶,調(diào)節(jié)方式,一）磷酸果糖激酶-1對調(diào)節(jié)糖酵解速率最重要,別構(gòu)調(diào)節(jié),別構(gòu)激活劑：AMP; ADP; F-1,6-2P; F-2,6-2P 別構(gòu)抑制劑：檸檬酸; ATP（高濃度,ATP對磷酸果糖激酶-1的調(diào)節(jié),果糖-2,6-二磷酸是磷酸果糖激酶-1最強的別構(gòu)激活劑； 其作用是與AMP一起取消ATP、檸檬酸對磷酸果糖激酶-1的變構(gòu)抑制作用,果糖-2,6-二磷酸對磷酸果糖激酶-1的調(diào)節(jié),F-6-P,F-1,6-2

9、P,ATP,ADP,PFK-1,磷蛋白磷酸酶,PKA,二）丙酮酸激酶是糖酵解的第二個重要的調(diào)節(jié)點,別構(gòu)調(diào)節(jié),別構(gòu)抑制劑：ATP, 丙氨酸,別構(gòu)激活劑：1,6-雙磷酸果糖,共價修飾調(diào)節(jié),丙酮酸激酶,丙酮酸激酶,ATP,ADP,Pi,磷蛋白磷酸酶,無活性,有活性,PKA：蛋白激酶A (protein kinase A,CaM：鈣調(diào)蛋白,三）己糖激酶受到反饋抑制調(diào)節(jié),葡糖-6-磷酸可反饋抑制己糖激酶，但肝葡萄糖激酶不受其抑制。 長鏈脂肪酰CoA可別構(gòu)抑制肝葡萄糖激酶。 胰島素可誘導葡萄糖激酶基因的轉(zhuǎn)錄，促進酶的合成,三、糖無氧氧化的主要生理意義是機體不利用氧快速供能,糖無氧氧化最主要的生理意義在于迅

10、速提供能量，這對肌收縮更為重要。 是某些細胞在氧供應正常情況下的重要供能途徑,無線粒體的細胞，如：紅細胞,代謝活躍的細胞，如：白細胞、骨髓細胞,乳酸酵解時，1mol葡萄糖可經(jīng)底物水平磷酸化生成4molATP，在葡萄糖和果糖-6-磷酸磷酸化時消耗2molATP，故凈生成2molATP,四、其他單糖可轉(zhuǎn)變成糖酵解的中間產(chǎn)物,除葡萄糖外，其他己糖如果糖、半乳糖和甘露糖也都是重要的能源物質(zhì)，它們可轉(zhuǎn)變成糖酵解的中間產(chǎn)物磷酸己糖而進入糖酵解提供能量,除葡萄糖外，其它己糖也可轉(zhuǎn)變成磷酸己糖而進入酵解途徑,半乳糖血癥,一）果糖被磷酸化后進入糖酵解,果糖是膳食中一個重要的燃料來源。 果糖的代謝一部分在肝，一部

11、分被周圍組織主要為肌和脂肪組織攝取。但這兩部分代謝的途徑不同,果糖在肌和脂肪組織中的代謝,果糖,果糖-6-磷酸,己糖激酶,循糖酵解途徑分解,合成糖原（肌,果糖在肝中的代謝,果糖,1-磷酸果糖,果糖激酶,1-磷酸果糖醛縮酶,磷酸二羥丙酮,甘油醛,丙糖激酶,3-磷酸甘油醛,循糖酵解途徑分解或合成糖原,果糖不耐癥（fructose intolerance）是一種遺傳病。其病因為缺乏B型醛縮酶，進食果糖會引起1-磷酸果糖堆積，大量消耗肝中磷酸的儲備，進而使ATP濃度下降，從而加速糖無氧氧化，導致乳酸酸中毒和餐后低血糖。這種病癥常表現(xiàn)為自我限制，強烈地厭惡甜食,二）半乳糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸?1-磷酸進入糖酵解,

12、圖6-3 半乳糖的代謝,半乳糖血癥（galactosemia）是一種遺傳性疾病，表現(xiàn)為半乳糖不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖。其原因是缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶，使1-磷酸半乳糖生成UDP-半乳糖的過程受阻，導致有毒副產(chǎn)物的積累。例如，血液中高濃度的半乳糖使眼睛晶狀體中半乳糖含量增加，并還原為半乳糖醇，晶狀體中這種糖醇的存在最終導致白內(nèi)障的形成（晶狀體混濁,三）甘露糖轉(zhuǎn)變?yōu)楣?6-磷酸進入糖酵解,圖6-4 甘露糖的代謝,第三節(jié)糖的有氧氧化 Aerobic Oxidation of Carbohydrate,機體利用氧將葡萄糖徹底氧化成H2O和CO2的反應過程，稱為糖的有氧氧化(aerobic oxid

13、ation) 。是體內(nèi)糖分解供能的主要方式,部位：胞液及線粒體,概念,葡萄糖有氧氧化概況,一、糖的有氧氧化分為三個階段,第一階段：糖酵解,第二階段：丙酮酸的氧化脫羧,第三階段：檸檬酸循環(huán),G（Gn,氧化磷酸化,丙酮酸,乙酰CoA,H2O,O,ATP,ADP,TAC循環(huán),胞液,線粒體,一）葡萄糖經(jīng)糖酵解生成丙酮酸,總反應式,二）丙酮酸進入線粒體氧化脫羧生成乙酰CoA,丙酮酸脫氫酶復合體的組成,E1：丙酮酸脫氫酶 E2：二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶 E3：二氫硫辛酰胺脫氫酶,TPP 硫辛酸（ ) HSCoA FAD, NAD,酶,輔酶,在哺乳類動物細胞中，丙酮酸脫氫酶復合體由60個轉(zhuǎn)乙酰酶組成核心，周圍排

14、列著12個丙酮酸脫氫酶和6個二氫硫辛酰胺脫氫酶。 參與反應的輔酶有硫胺素焦磷酸酯（TPP）、硫辛酸、FAD、NAD+ 和CoA。 其中硫辛酸是帶有二硫鍵的八碳羧酸，通過與轉(zhuǎn)乙酰酶的賴氨酸殘基的-氨基相連，形成與酶結(jié)合的硫辛酰胺而成為酶的柔性長臂，可將乙?；鶑拿笍秃象w的一個活性部位轉(zhuǎn)到另一個活性部位,丙酮酸脫氫酶復合體催化的反應過程,1. 丙酮酸脫羧形成羥乙基-TPP，由丙酮酸脫氫酶催化(E1)。 2. 由二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶(E2)催化形成乙酰硫辛酰胺-E2。 3. 二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶(E2)催化生成乙酰CoA, 同時使硫辛酰胺上的二硫鍵還原為2個巰基。 4. 二氫硫辛酰胺脫氫酶(E3)使還

15、原的二氫硫辛酰胺脫氫，同時將氫傳遞給FAD。 5. 在二氫硫辛酰胺脫氫酶(E3)催化下，將FADH2上的H轉(zhuǎn)移給NAD+，形成NADH+H,CO2,CoASH,NAD,NADH+H,5. NADH+H+的生成,1. -羥乙基-TPP的生成,2.乙酰硫辛酰胺的生成,3.乙酰CoA的生成,4. 硫辛酰胺的生成,三）乙酰CoA進入檸檬酸循環(huán)以及氧化磷酸化生成ATP,檸檬酸循環(huán)的第一步是乙酰CoA與草酰乙酸縮合成6個碳原子的檸檬酸，然后檸檬酸經(jīng)過一系列反應重新生成草酰乙酸，完成一輪循環(huán)。 經(jīng)過一輪循環(huán)，乙酰CoA的2個碳原子被氧化成CO2；在循環(huán)中有1次底物水平磷酸化，可生成1分子ATP；有4次脫氫反

16、應，氫的接受體分別為NAD+或FAD，生成3分子NADH+H+和1分子FADH2,它們既是檸檬酸循環(huán)中的脫氫酶的輔酶，又是電子傳遞鏈的第一個環(huán)節(jié)。 電子傳遞鏈是由一系列氧化還原體系組成，它們的功能是將H+或電子依次傳遞至氧，生成水。 在H+/電子沿電子傳遞鏈傳遞過程中能量逐步釋放，同時伴有ADP磷酸化成ATP，即氧化與磷酸化反應是偶聯(lián)在一起的，稱為氧化磷酸化,檸檬酸循環(huán)也稱為三羧酸循環(huán)(Tricarboxylic acid Cycle, TCA cycle) ，是由線粒體內(nèi)一系列酶促反應構(gòu)成的循環(huán)反應系統(tǒng)。因為該學說由Krebs正式提出，亦稱為Krebs循環(huán),二、檸檬酸循環(huán)是以形成檸檬酸為起始

17、物的循環(huán)反應系統(tǒng),概述,反應部位：線粒體,一）檸檬酸循環(huán)由八步反應組成,乙酰CoA與草酰乙酸縮合成檸檬酸 檸檬酸經(jīng)順烏頭酸轉(zhuǎn)變?yōu)楫悪幟仕?異檸檬酸氧化脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)?酮戊二酸 -酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰CoA 琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化反應 琥珀酸脫氫生成延胡索酸 延胡索酸加水生成蘋果酸 蘋果酸脫氫生成草酰乙酸,1. 乙酰CoA與草酰乙酸縮合成檸檬酸,乙酰輔酶A（acetyl CoA）與草酰乙酸（oxaloacetate）縮合成檸檬酸（citrate） 反應由檸檬酸合酶（citrate synthase）催化,2.檸檬酸經(jīng)順烏頭酸轉(zhuǎn)變?yōu)楫悪幟仕?此反應是由順烏頭酸酶催化的異構(gòu)化反應 由

18、兩步反應構(gòu)成，（1）：脫水反應 （2）：水合反應,3.異檸檬酸氧化脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)?酮戊二酸,異檸檬酸在異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase）作用下，氧化脫羧而轉(zhuǎn)變成 -酮戊二酸（ - Ketoglutarate,4. -酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰CoA,在-酮戊二酸脫氫酶復合體催化下-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰CoA(succinyl-CoA)； 該脫氫酶復合體的組成及催化過程與丙酮酸脫氫酶復合體類似,5.琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化反應,在琥珀酰CoA合成酶催化下，琥珀酰CoA的高能硫酯鍵水解與GDP磷酸化偶聯(lián)，生成琥珀酸、GTP和輔酶A。 這是三羧酸循環(huán)中唯

19、一直接生成高能磷酸鍵的反應,6.琥珀酸脫氫生成延胡索酸,此步反應由琥珀酸脫氫酶催化，其輔酶是FAD，是三羧酸循環(huán)中唯一與內(nèi)膜結(jié)合的酶,7.延胡索酸加水生成蘋果酸,8. 蘋果酸脫氫生成草酰乙酸,蘋果酸脫氫酶催化此步反應，輔酶是NAD,NADH+H,NAD,NAD,NADH+H,GTP,GDP+Pi,FAD,FADH2,NADH+H,NAD,檸檬酸合酶,順烏頭酸梅,異檸檬酸脫氫酶,酮戊二酸脫氫酶復合體,琥珀酰CoA合成酶,琥珀酸脫氫酶,延胡索酸酶,蘋果酸脫氫酶,經(jīng)過一次檸檬酸循環(huán)， 消耗一分子乙酰CoA； 經(jīng)四次脫氫，二次脫羧，一次底物水平磷酸化； 生成1分子FADH2，3分子NADH+H+，2分

20、子CO2， 1分子GTP； 關(guān)鍵酶有：檸檬酸合酶，-酮戊二酸脫氫酶復合體， 異檸檬酸脫氫酶,整個循環(huán)反應為不可逆反應,檸檬酸循環(huán)的要點,檸檬酸循環(huán)中間產(chǎn)物起催化劑的作用，本身無量的變化，不可能通過檸檬酸循環(huán)直接從乙酰CoA合成草酰乙酸或檸檬酸循環(huán)中其他產(chǎn)物，同樣中間產(chǎn)物也不能直接在檸檬酸循環(huán)中被氧化為CO2及H2O,檸檬酸循環(huán)的中間產(chǎn)物,表面上看來，檸檬酸循環(huán)運轉(zhuǎn)必不可少的草酰乙酸在檸檬酸循環(huán)中是不會消耗的，它可被反復利用。實際上,例如,機體內(nèi)各種物質(zhì)代謝之間是彼此聯(lián)系、相互配合的，TCA循環(huán)中的某些中間代謝物能夠轉(zhuǎn)變合成其他物質(zhì)，借以溝通糖和其他物質(zhì)代謝之間的聯(lián)系,機體糖供不足時，可能引起T

21、CA循環(huán)運轉(zhuǎn)障礙，這時蘋果酸、草酰乙酸可脫羧生成丙酮酸，再進一步生成乙酰CoA進入TAC氧化分解,所以，草酰乙酸必須不斷被更新補充,草酰乙酸的來源如下,三）檸檬酸循環(huán)在三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝中具有重要生理意義,檸檬酸循環(huán)是三大營養(yǎng)物質(zhì)分解產(chǎn)能的共同通路 。 檸檬酸循環(huán)是糖、脂肪、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐,H+ + e 進入呼吸鏈徹底氧化生成H2O 的同時ADP偶聯(lián)磷酸化生成ATP,三、糖有氧氧化是糖分解生成ATP的主要方式,獲得ATP的數(shù)量取決于還原當量進入線粒體的穿梭機制,糖的有氧氧化是機體產(chǎn)能最主要的途徑。它不僅產(chǎn)能效率高，而且由于產(chǎn)生的能量逐步分次釋放，相當一部分形成ATP，所以能量的利用率也高,

22、四、糖有氧氧化的調(diào)節(jié),關(guān)鍵酶,酵解途徑,丙酮酸的氧化脫羧：丙酮酸脫氫酶復合體,三羧酸循環(huán),己糖激酶 丙酮酸激酶 磷酸果糖激酶-1,檸檬酸合酶 -酮戊二酸脫氫酶復合體 異檸檬酸脫氫酶,一）丙酮酸脫氫酶復合體的調(diào)節(jié),別構(gòu)調(diào)節(jié),別構(gòu)抑制劑：乙酰CoA；NADH；ATP 別構(gòu)激活劑：AMP；ADP；NAD,乙酰CoA / HSCoA或 NADH / NAD+時，其活性也受到抑制。這兩種情況見于饑餓、大量脂酸被動員利用時，這時糖的有氧氧化被抑制，大多數(shù)組織器官利用脂酸作為能量來源以確保腦等重要組織對葡萄糖的需要,共價修飾調(diào)節(jié),異檸檬酸 脫氫酶,檸檬酸合酶,酮戊二酸 脫氫酶復合體,檸檬酸,Ca2,ATP、

23、ADP的影響,產(chǎn)物堆積引起抑制,循環(huán)中后續(xù)反應中間產(chǎn)物別位反饋抑制前面反應中的酶,其他，如Ca2+可激活許多酶,二）檸檬酸循環(huán)的調(diào)節(jié),2檸檬酸循環(huán)與上游和下游反應協(xié)調(diào),在正常情況下，（糖）酵解途徑和檸檬酸循環(huán)的速度是相協(xié)調(diào)的。這種協(xié)調(diào)不僅通過高濃度的ATP、NADH的抑制作用，亦通過檸檬酸對磷酸果糖激酶-1的別構(gòu)抑制作用而實現(xiàn)。 氧化磷酸化的速率對檸檬酸循環(huán)的運轉(zhuǎn)也起著非常重要的作用,有氧氧化的調(diào)節(jié)特點,有氧氧化的調(diào)節(jié)通過對其關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)實現(xiàn)。 ATP/ADP或ATP/AMP比值全程調(diào)節(jié)。該比值升高，所有關(guān)鍵酶均被抑制。 氧化磷酸化速率影響檸檬酸循環(huán)。前者速率降低，則后者速率也減慢。 檸檬酸循

24、環(huán)與酵解途徑互相協(xié)調(diào)。檸檬酸循環(huán)需要多少乙酰CoA，則酵解途徑相應產(chǎn)生多少丙酮酸以生成乙酰CoA,體內(nèi)ATP濃度是AMP的50倍，經(jīng)上述反應后，ATP/AMP變動比ATP變動大，有信號放大作用，從而發(fā)揮有效的調(diào)節(jié)作用,有氧氧化全過程中許多酶的活性都受細胞內(nèi)ATP/ADP或ATP/AMP比率的影響，因而能得以協(xié)調(diào),五、糖有氧氧化可抑制糖無氧氧化,概念,巴斯德效應(Pastuer effect)指有氧氧化抑制生醇發(fā)酵（或無氧氧化）的現(xiàn)象,第 四 節(jié) 磷酸戊糖途徑pentose phosphate pathway,磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway）是指從糖酵解的中間產(chǎn)

25、物6-磷酸-葡萄糖開始形成旁路，通過氧化、基團轉(zhuǎn)移兩個階段生成果糖-6-磷酸和3-磷酸甘油醛，從而返回糖酵解的代謝途徑，亦稱為磷酸戊糖旁路（pentose phosphate shunt）。 磷酸戊糖途徑不能產(chǎn)生ATP，其主要意義是生成NADPH和磷酸核糖,細胞定位：胞液,第一階段：氧化反應,一、磷酸戊糖途徑的分為兩個反階段,反應過程可分為二個階段,第二階段：非氧化反應,生成磷酸戊糖，NADPH+H+及CO2,包括一系列基團轉(zhuǎn)移,葡糖-6-磷酸,核酮糖 -5-磷酸,葡糖-6-磷酸脫氫酶,葡糖-6-磷酸脫氫酶,葡糖-6-磷酸,葡糖-6-磷酸內(nèi)酯,一）第一階段是氧化反應,5-磷酸核糖,催化第一步脫

26、氫反應的葡糖-6-磷酸脫氫酶是此代謝途徑的關(guān)鍵酶。 兩次脫氫脫下的氫均由NADP+接受生成NADPH + H+。 反應生成的磷酸核糖是一個非常重要的中間產(chǎn)物,G-6-P,5-磷酸核糖,NADP,NADPH+H,NADP,NADPH+H,CO2,經(jīng)過第二階段的一系列基團轉(zhuǎn)移反應，5-磷酸核糖最終轉(zhuǎn)變?yōu)楣?6-磷酸和3-磷酸甘油醛。 這一階段非常重要，因為細胞對NADPH的消耗量遠大于磷酸戊糖，多余的戊糖需要通過此反應返回糖酵解的代謝途徑再次利用,二）第二階段是一系列基團轉(zhuǎn)移反應,核酮糖-5-磷酸 (C5) 3,5-磷酸核糖 C5,磷酸戊糖途徑,第一階段,第二階段,總反應式,磷酸戊糖途徑的特點,

27、脫氫反應以NADP+為受氫體，生成NADPH+H+。 反應過程中進行了一系列酮基和醛基轉(zhuǎn)移反應，經(jīng)過了3、4、5、6、7碳糖的演變過程。 反應中生成了重要的中間代謝物5-磷酸核糖。 一分子G-6-P經(jīng)過反應，只能發(fā)生一次脫羧和二次脫氫反應，生成一分子CO2和2分子NADPH+H,二、磷酸戊糖途徑主要受NADPH/NADP+比值的調(diào)節(jié),葡糖-6-磷酸脫氫酶此酶為磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵酶，其活性的高低決定葡糖-6-磷酸進入磷酸戊糖途徑的流量。 此酶活性主要受NADPH/NADP+比值的影響，比值升高則被抑制，降低則被激活。另外NADPH對該酶有強烈抑制作用。 因此，磷酸戊糖途徑的流量取決于NADPH的

28、需求,三、磷酸戊糖途徑的生理意義是生成NADPH和磷酸戊糖,二）提供NADPH作為供氫體參與多種代謝反應,一）為核酸的生物合成提供核糖,1. NADPH是許多合成代謝的供氫體； 2. NADPH參與體內(nèi)羥化反應； 3. NADPH可維持谷胱甘肽(GSH)的還原狀態(tài),氧化型谷胱甘肽,還原型谷胱甘肽,還原型谷胱甘肽是體內(nèi)重要的抗氧化劑，可以保護一些含-SH基的蛋白質(zhì)或酶免受氧化劑尤其是過氧化物的損害。 在紅細胞中還原型谷胱甘肽更具有重要作用。它可以保護紅細胞膜蛋白的完整性,葡糖-6-磷酸脫氫酶缺陷者，其紅細胞不能經(jīng)磷酸戊糖途徑獲得充足的NADPH，難以使谷胱甘肽保持還原狀態(tài)，因而表現(xiàn)出紅細胞（尤其

29、是較老的紅細胞）易于破裂，發(fā)生溶血性黃疸。這種溶血現(xiàn)象常在食用蠶豆（是強氧化劑）后出現(xiàn)，故稱為蠶豆病,第 五 節(jié) 糖原的合成與分解Glycogenesis and Glycogenolysis,糖 原 (glycogen)是動物體內(nèi)糖的儲存形式之一，是機體能迅速動用的能量儲備,糖原的定義,糖原儲存的主要器官及其生理意義,1. 葡萄糖單元以-1,4-糖苷鍵形成長鏈。 2. 約10個葡萄糖單元處形成分枝，分枝處葡萄糖以-1,6-糖苷鍵連接，分支增加，溶解度增加。 3. 每條鏈都終止于一個非還原端.非還原端增多，以利于其被酶分解,糖原的結(jié)構(gòu)特點及其意義,一、糖原合成是由葡萄糖連接成多聚體,合成部位,

30、糖原的合成(glycogenesis) 指由葡萄糖合成糖原的過程。糖原合成時，葡萄糖先活化，再連接形成直鏈和支鏈,組織定位：主要在肝臟、肌肉 細胞定位：胞漿,糖原的合成與分解總圖,1.葡萄糖磷酸化生成葡糖-6-磷酸,葡萄糖,葡糖-6-磷酸,糖原合成途徑： （一）葡萄糖活化為尿苷二磷酸葡萄糖,2.葡糖-6-磷酸轉(zhuǎn)變成葡萄糖-1-磷酸,此反應中磷酸基團轉(zhuǎn)移的意義在于：由于延長形成-1,4-糖苷鍵，所以葡萄糖分子C1上的半縮醛羥基必須活化，才利于與原來的糖原分子末端葡萄糖的游離C4羥基縮合。半縮醛羥基與磷酸基之間形成的O-P鍵具有較高的能量,UDPG可看作“活性葡萄糖”，在體內(nèi)充作葡萄糖供體,3.葡

31、糖-1-磷酸轉(zhuǎn)變成尿苷二磷酸葡萄糖,4.-1,4-糖苷鍵式結(jié)合,二）尿苷二磷酸葡萄糖連接形成直鏈和支鏈,糖原n 為原有的細胞內(nèi)的較小糖原分子，稱為糖原引物(primer)， 作為UDPG 上葡萄糖基的接受體,糖原分枝酶的作用及分枝的形成,二、糖原分解從非還原末端進行磷酸解,亞細胞定位：胞 漿,肝糖原的分解過程,糖原分解 (glycogenolysis )習慣上指肝糖原分解成為葡萄糖的過程,一）糖原磷酸化酶分解-1,4-糖苷鍵,1. 糖原的磷酸解,糖原磷酸化酶 (Glycogen phosphorylase,糖原n+1,糖原n +葡糖-1-磷酸,2.脫枝酶的作用,轉(zhuǎn)移葡萄糖殘基 水解-1,6-糖

32、苷鍵,脫枝酶,debranching enzyme,磷酸化酶,轉(zhuǎn)移酶活性,1,6糖苷酶活性,在幾個酶的共同作用下，最終產(chǎn)物中約85%為葡糖-1-磷酸，15%為游離葡萄糖,3. 葡糖-1-磷酸轉(zhuǎn)變成葡糖-6-磷酸,4. 葡糖-6-磷酸水解生成葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶只存在于肝、腎中，而不存在于肌中。所以只有肝和腎可補充血糖；而肌糖原不能分解成葡萄糖，只能進行糖酵解或有氧氧化,肌糖原的分解,肌糖原分解的前三步反應與肝糖原分解過程相同，但是生成葡糖-6-磷酸之后，由于肌肉組織中不存在葡萄糖-6-磷酸酶，所以生成的葡糖-6-磷酸不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖釋放入血，提供血糖，而只能進入酵解途徑進一步代謝。 肌糖

33、原的分解與合成與乳酸循環(huán)有關(guān),G-6-P的代謝去路,G（補充血糖,G-6-P,F-6-P （進入酵解途徑,G-1-P,Gn（合成糖原,UDPG,葡糖-6-磷酸內(nèi)酯 （進入磷酸戊糖途徑,葡萄糖醛酸 （進入葡萄糖醛酸途徑,小結(jié),反應部位：胞漿,糖原的合成與分解是分別通過兩條不同途徑進行的。這種合成與分解循兩條不同途徑進行的現(xiàn)象，是生物體內(nèi)的普遍規(guī)律。這樣才能進行精細的調(diào)節(jié)。 當糖原合成途徑活躍時，分解途徑則被抑制，才能有效地合成糖原；反之亦然,三、糖原合成與分解受到嚴格調(diào)控,它們的快速調(diào)節(jié)有共價修飾和別構(gòu)調(diào)節(jié)二種方式。 它們都以活性、無（低）活性二種形式存在，二種形式之間可通過磷酸化和去磷酸化而相

34、互轉(zhuǎn)變,這兩種關(guān)鍵酶的重要特點,一）糖原磷酸化酶受化學修飾和別構(gòu)調(diào)節(jié),糖原磷酸化酶的共價修飾調(diào)節(jié),1. 磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式,磷酸化酶二種構(gòu)像緊密型(T)和疏松型(R)，其中T型的14位Ser暴露，便于接受前述的共價修飾調(diào)節(jié),葡萄糖是磷酸化酶的別構(gòu)抑制劑,2. 糖原磷酸化酶受別構(gòu)調(diào)節(jié),二）糖原合酶受化學修飾和別構(gòu)調(diào)節(jié),糖原合酶的共價修飾調(diào)節(jié),1. 去磷酸化的糖原合酶是活性形式,磷酸化酶b激酶,糖原合酶,糖原合酶-P,磷酸化酶b,磷酸化酶a-P,磷蛋白磷酸酶抑制劑,2. 糖原合酶受別構(gòu)調(diào)節(jié),在糖原分解代謝時肝主要受胰高血糖素的調(diào)節(jié)，而肌肉主要受腎上腺素調(diào)節(jié)。 肌肉內(nèi)糖原合酶及磷酸化酶的

35、變構(gòu)效應物主要為AMP、ATP及葡糖-6-磷酸,兩種酶磷酸化或去磷酸化后活性變化相反； 此調(diào)節(jié)為酶促反應，調(diào)節(jié)速度快； 調(diào)節(jié)有級聯(lián)放大作用，效率高； 受激素調(diào)節(jié),糖原磷酸化酶合糖原合酶的共價修飾調(diào)節(jié)特點,四、糖原積累癥是由先天性酶缺陷所致,糖原累積癥(glycogen storage diseases)是一類遺傳性代謝病，其特點為體內(nèi)某些器官組織中有大量糖原堆積。引起糖原累積癥的原因是患者先天性缺乏與糖原代謝有關(guān)的酶類,糖原積累癥分型,第 六 節(jié) 糖 異 生 Gluconeogenesis,糖異生(gluconeogenesis)是指從非糖化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程,部位,原料,概念,主要

36、在肝、腎細胞的胞漿及線粒體,主要有乳酸、甘油、生糖氨基酸,一、糖異生不完全是糖酵解的逆反應,酵解途徑中有3個由關(guān)鍵酶催化的不可逆反應。在糖異生時，須由另外的反應和酶代替,糖異生途徑與酵解途徑大多數(shù)反應是共有的、可逆的,一）丙酮酸經(jīng)丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸,丙酮酸,草酰乙酸,PEP,丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase)，輔酶為生物素（反應在線粒體,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（反應在線粒體、胞液,草酰乙酸轉(zhuǎn)運出線粒體,丙酮酸,線粒體,胞液,糖異生途徑所需NADH+H+的來源,糖異生途徑中，1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油醛時，需要NADH+H,由乳酸為原料異生糖時，

37、NADH+H+由下述反應提供,乳酸,丙酮酸,LDH,NAD,NADH+H,由氨基酸為原料進行糖異生時， NADH+H+則由線粒體內(nèi)NADH+H+提供，它們來自于脂酸的-氧化或三羧酸循環(huán)，NADH+H+轉(zhuǎn)運則通過草酰乙酸與蘋果酸相互轉(zhuǎn)變而轉(zhuǎn)運,二）果糖-1,6-二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣?6-磷酸,三）葡糖-6-磷酸水解為葡萄糖,在以上反應過程中，作用物的互變反應分別由不同的酶催化其單向反應，這種互變循環(huán)被稱為底物循環(huán)(substrate cycle)。當兩種酶活性相等時，就不能將代謝向前推進，結(jié)果僅是ATP分解釋放出能量，因而又稱為無效循環(huán)(futile cycle)。而在細胞內(nèi)兩酶活性不完全相等，使代

38、謝反應僅向一個方向進行,非糖物質(zhì)進入糖異生的途徑,糖異生的原料轉(zhuǎn)變成糖代謝的中間產(chǎn)物,生糖氨基酸,酮酸,NH2,甘油,磷酸甘油,磷酸二羥丙酮,乳酸,丙酮酸,2H,上述糖代謝中間代謝產(chǎn)物進入糖異生途徑，異生為葡萄糖或糖原,二、糖異生的調(diào)控主要是對2個底物循環(huán)的調(diào)節(jié),酵解途徑與糖異生途徑是方向相反的兩條代謝途徑。如從丙酮酸進行有效的糖異生，就必須抑制酵解途徑，以防止葡萄糖又重新分解成丙酮酸；反之亦然。 這種協(xié)調(diào)主要依賴于對這兩條途徑中的兩個底物循環(huán)進行調(diào)節(jié),一）第一個底物循環(huán)在果糖-6-磷酸與果糖-1,6-二磷酸之間進行,二）第二個底物循環(huán)在磷酸烯醇式丙酮酸和丙酮酸之間進行,PEP,丙酮酸,ATP

39、,ADP,丙酮酸激酶,1,6-雙磷酸果糖,丙氨酸,乙 酰 CoA,草酰乙酸,三、糖異生的主要生理意義是維持血糖恒定,一）維持血糖恒定是糖異生最重要的生理作用,空腹或饑餓時，依賴氨基酸、甘油等異生成葡萄糖，以維持血糖水平恒定。 正常成人的腦組織不能利用脂酸，主要依賴葡萄糖供給能量；紅細胞沒有線粒體，完全通過糖酵解獲得能量；骨髓、神經(jīng)等組織由于代謝活躍，經(jīng)常進行糖酵解。這樣，即使在非饑餓狀況下，機體也需消耗一定量的糖，以維持生命活動。此時這些糖全部依賴糖異生生成,糖異生的主要原料為乳酸、氨基酸及甘油,乳酸來自肌糖原分解。這部分糖異生主要與運動強度有關(guān)。 而在饑餓時，糖異生的原料主要為氨基酸和甘油,

40、二）糖異生是補充或恢復肝糖原儲備的重要途徑,三碳途徑： 指進食后，大部分葡萄糖先在肝外細胞中分解為乳酸或丙酮酸等三碳化合物，再進入肝細胞異生為糖原的過程,長期饑餓或禁食時，腎糖異生增強，有利于維持酸堿平衡。 發(fā)生這一變化的原因可能是饑餓造成的代謝性酸中毒造成的。此時體液pH降低，促進腎小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，從而使糖異生作用增強。另外，當腎中-酮戊二酸因異生成糖而減少時，可促進谷氨酰胺脫氨生成谷氨酸以及谷氨酸的脫氨反應，腎小管細胞將NH3分泌入管腔中，與原尿中H+結(jié)合，降低原尿H+的濃度，有利于排氫保鈉作用的進行，對于防止酸中毒有重要作用,三）腎糖異生增強有利于維持酸堿平衡,四、骨

41、骼肌中的乳酸在肝中糖異生形成乳酸循環(huán),肌收縮（尤其是供氧不足時）通過糖酵解生成乳酸。肌內(nèi)糖異生活性低，所以乳酸通過細胞膜彌散進入血液后，再入肝，在肝內(nèi)異生為葡萄糖。葡萄糖釋入血液后又可被肌攝取，這就構(gòu)成了一個循環(huán)，此循環(huán)稱為乳酸循環(huán)，也稱Cori循環(huán)。 乳酸循環(huán)的形成是由于肝和肌組織中酶的特點所致,糖異生活躍 有葡萄糖-6磷酸酶,循環(huán)過程,肝,肌肉,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,酵解途徑,丙酮酸,乳酸,NADH,NAD,乳酸,乳酸,NAD,NADH,丙酮酸,糖異生途徑,血液,糖異生低下 沒有葡萄糖-6磷酸酶,生理意義,乳酸再利用，避免了乳酸的損失,防止乳酸的堆積引起酸中毒,乳酸循環(huán)是一個耗能的過程,

42、2分子乳酸異生為1分子葡萄糖需6分子ATP,第 七 節(jié) 葡萄糖的其他代謝產(chǎn)物Other Metabolites of Glucose,細胞內(nèi)葡萄糖除了氧化分解供能、磷酸戊糖途徑外，還可代謝生成葡糖醛酸、多元醇、2,3-二磷酸甘油酸等重要代謝產(chǎn)物,一、糖醛酸途徑生成葡萄糖醛酸,反應過程,對人類而言，糖醛酸途徑的主要生理意義在于生成活化的葡萄糖醛酸，即UDPGA。葡萄糖醛酸是組成蛋白聚糖的糖胺聚糖，如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肝素等的組成成分。 葡萄糖醛酸在生物轉(zhuǎn)化過程中參與很多結(jié)合反應,生理意義,二、多元醇途徑可生成木糖醇、山梨醇等,葡萄糖代謝過程中可生成一些多元醇，如木糖醇(xylitol)、山梨

43、醇(sorbitol)等，所以被稱為多元醇途徑(polyol pathway)。 但這些代謝過程局限于某些組織，對整個葡萄糖代謝所占比重極少,三、2,3-二磷酸甘油酸旁路調(diào)節(jié)血紅蛋白運氧,此支路僅占糖酵解的15%50%，但是由于2,3-BPG磷酸酶的活性較低，2,3-BPG的生成大于分解，導致紅細胞內(nèi)2,3-BPG升高,2,3-BPG旁路的主要生理功能是調(diào)節(jié)血紅蛋白（Hb）運氧,2,3-BPG是一個負電性較高的分子，可與血紅蛋白結(jié)合，結(jié)合部位在Hb分子4個亞基的對稱中心孔穴內(nèi)。2,3-BPG的負電荷基團與組成孔穴側(cè)壁的2個亞基的帶正電荷基團形成鹽鍵，從而使Hb分子的T構(gòu)象更趨穩(wěn)定，降低與O2的

44、親和力。 當血液通過氧分壓較高的肺部時，2,3-BPG的影響不大；而當血液流過氧分壓較低的組織時，2,3-BPG則顯著增加O2釋放，以供組織需要,2,3-二磷酸甘油酸與血紅蛋白的結(jié)合,人體能通過改變紅細胞內(nèi)2,3-BPG的濃度來調(diào)節(jié)對組織的供氧。在氧分壓相同的條件下，隨2,3-BPG濃度增大，釋放的O2增多,第 八 節(jié) 血糖及其調(diào)節(jié)The Definition, Level and Regulation of Blood Glucose,血糖，指血液中的葡萄糖,血糖水平，即血糖濃度。 正常血糖濃度 ：3.896.11mmol/L,血糖及血糖水平的概念,血糖水平恒定的生理意義,保證重要組織器官的

45、能量供應，特別是某些依賴葡萄糖供能的組織器官,腦組織不能利用脂酸，正常情況下主要依賴葡萄糖供能； 紅細胞沒有線粒體，完全通過糖酵解獲能； 骨髓及神經(jīng)組織代謝活躍，經(jīng)常利用葡萄糖供能,血糖,一、血糖的來源和去路是相對平衡的,二、血糖水平的平衡主要受到激素調(diào)節(jié),血糖水平保持恒定是糖、脂肪、氨基酸代謝協(xié)調(diào)的結(jié)果；也是肝、肌肉、脂肪組織等各器官組織代謝協(xié)調(diào)的結(jié)果. 主要依靠激素的調(diào)節(jié)，酶水平的調(diào)節(jié)是最基本的調(diào)節(jié)方式和基礎(chǔ),胰島素(Insulin)是體內(nèi)唯一的降低血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。 胰島素的分泌受血糖控制，血糖升高立即引起胰島素分泌；血糖降低，分泌即減少,一）胰島

46、素是體內(nèi)唯一降低血糖的激素,促進肌、脂肪組織等的細胞膜葡萄糖載體將葡萄糖轉(zhuǎn)運入細胞。 通過增強磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，從而使糖原合酶活性增強、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。 通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰CoA，從而加快糖的有氧氧化。 抑制肝內(nèi)糖異生。這是通過抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成以及促進氨基酸進入肌組織并合成蛋白質(zhì)，減少肝糖異生的原料。 通過抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，可減緩脂肪動員的速率,胰島素的作用機制,二）體內(nèi)有多種升高血糖的激素,1胰高血糖素(glucagon)是升高血糖的主要激素,血糖降低或血內(nèi)氨基酸升

47、高刺激胰高血糖素的分泌,胰高血糖素的作用機制,經(jīng)肝細胞膜受體激活依賴cAMP的蛋白激酶，從而抑制糖原合酶和激活磷酸化酶，迅速使肝糖原分解，血糖升高。 通過抑制磷酸果糖激酶-2，激活果糖雙磷酸酶-2，從而減少果糖-2,6-二磷酸的合成，后者是磷酸果糖激酶-1的最強的變構(gòu)激活劑以及果糖雙磷酸酶-1的抑制劑。于是糖酵解被抑制，糖異生則加速。 促進磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成；抑制肝L型丙酮酸激酶；加速肝攝取血中的氨基酸，從而增強糖異生。 通過激活脂肪組織內(nèi)激素敏感性脂肪酶，加速脂肪動員，從而間接升高血糖水平,胰島素和胰高血糖素是調(diào)節(jié)血糖，實際上也是調(diào)節(jié)三大營養(yǎng)物代謝最主要的兩種激素。 機體內(nèi)糖、脂肪、氨基酸代謝的變化主要取決于這兩種激素的比例。 不同情況下這兩種激素的分泌是相反的。引起胰島素分泌的信號（如血糖升高