常用臨床科研設(shè)計(jì)方案課件

1、2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,1,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,2,我國科技論文的現(xiàn)狀,我國的科技論文和發(fā)達(dá)國家的差距主要表現(xiàn)在以下方面: 1.論文數(shù)量與先進(jìn)國家相比相差較大 2.論文質(zhì)量有待提高 3.我國科技期刊的影響力較小 4.高等院校論文差距不小,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,3,臨床科研設(shè)計(jì)的基本原理,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,4,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,在開展臨床科研活動(dòng)中，能否合理抉擇科學(xué)正確的設(shè)計(jì)方案是影響臨床科研成敗的關(guān)鍵所在。因此，我們必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法，抉擇合理的研究設(shè)計(jì)方案，了解掌

2、握臨床常用的各種科研設(shè)計(jì)方案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及適用范圍，對(duì)于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,5,常用的臨床科研設(shè)計(jì)方案有以下幾種,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 前瞻性研究: 交叉對(duì)照試驗(yàn) 前-后對(duì)照研究 隊(duì)列研究 回顧性研究： 病例對(duì)照研究 描述性研究： 橫斷面研究,一級(jí)設(shè)計(jì)方案,二級(jí)設(shè)計(jì)方案,三級(jí)設(shè)計(jì)方案,敘述性研究,病例分析 病例報(bào)告 專家評(píng)述,四級(jí)設(shè)計(jì)方案,返回,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,6,一、 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （一）概述 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial，RCT)是將符合要求的研究對(duì)象按

3、隨機(jī)化的方法分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，然后實(shí)驗(yàn)組給予欲評(píng)價(jià)的措施，對(duì)照組不給予欲評(píng)價(jià)的措施，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)既是一種臨床研究的最佳方法，也是評(píng)判一項(xiàng)臨床研究質(zhì)量好壞的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是近幾十年來臨床研究的重要進(jìn)展之一。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于臨床醫(yī)學(xué)研究已有50多年的歷史,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,7,在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對(duì)照性的研究，例如歷史對(duì)照、非隨機(jī)化對(duì)照等等。但由于研究對(duì)象的病情、診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多

4、種偏倚因素的干擾，易導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。而RCT的精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結(jié)果更加符合客觀實(shí)際，獲得的研究結(jié)論具有良好的真實(shí)性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實(shí)踐，能真正為病人帶來好處，而不致對(duì)患者造成危害,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,8,二）試驗(yàn)設(shè)計(jì),1、設(shè)計(jì)模式 按事先規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn))，選擇合格的研究對(duì)象，將研究對(duì)象按照隨機(jī)化的方法分為試驗(yàn)組(又稱干預(yù)組)和對(duì)照組，然后分別給予兩組不同的處理措施，在一致的條件和環(huán)境下，同步觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)，并比

5、較兩組療效的差異,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,9,O,N,R,T,C,O,Ne,D (有效,D (無效,D（有效,D (無效,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,10,2 、 資料整理模式及效果評(píng)價(jià) 結(jié) 果 合計(jì) 試驗(yàn)組 a b a+b 對(duì)照組 c d c+d 合計(jì) a+ c b+ d a+b + c+d 求相對(duì)危險(xiǎn)比：a/（ab）/c/（cd），求X2 觀察結(jié)果的指向 前瞻性,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,11,1）.研究目的的確立 （2）.研究對(duì)象的選擇 臨床試驗(yàn)選擇的研究對(duì)象根據(jù)不同的研究目的而不同： 某種

6、藥物或療法的療效評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是患有某種疾病的病人； 疫苗的效果評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是易感的健康人群； 驗(yàn)證病因：研究對(duì)象應(yīng)是動(dòng)物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素,3、RCT設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容和步驟,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,12,3）樣本含量的確定,4）隨機(jī)化分組 它可使每一個(gè)研究對(duì)象均有完全均等的機(jī)會(huì)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強(qiáng)兩組的可比性，以避免各種偏倚的產(chǎn)生。 （5）盲法設(shè)計(jì)(blind design) 盲法設(shè)計(jì)的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨

7、床科研設(shè)計(jì)方案,13,6）觀察內(nèi)容,干預(yù)措施：試驗(yàn)的干預(yù)措施要設(shè)計(jì)清楚。例如，試驗(yàn)藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照組使用的藥物或安慰劑，應(yīng)與試驗(yàn)藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗(yàn)中如果出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,14,觀測(cè)指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計(jì)量指標(biāo)，與終點(diǎn)指標(biāo)一致，要明確無誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無效等）。為避免測(cè)量性偏倚，兩組在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面要一致，對(duì)兩組的訪視應(yīng)同樣重視，在詢問癥狀、體征檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查方面要同等對(duì)待,6）觀察內(nèi)容,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常

8、用臨床科研設(shè)計(jì)方案,15,觀察期限：可以根據(jù)試驗(yàn)干預(yù)措施的效能和被研究疾病的性質(zhì)，以及試驗(yàn)治療可預(yù)測(cè)的效果，規(guī)定試驗(yàn)的觀察期限。通常不宜過長(zhǎng)、過短，過長(zhǎng)可能會(huì)造成人力與物力的浪費(fèi)，而且受非研究因素干擾的概率有增大的風(fēng)險(xiǎn)；過短對(duì)有價(jià)值的試驗(yàn)治療，可能得到假陰性的結(jié)論。但是，也不能忽視對(duì)于某些慢性病的遠(yuǎn)期療效的觀察與評(píng)價(jià)?？傊?，要依具體的病種和具體的治療試驗(yàn)情況而定,6）觀察內(nèi)容,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,16,7）依從性(compliance) 每一受試者遵從治療方案而接受干預(yù)的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試驗(yàn)效果及達(dá)到研究的目的，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要采取措施

9、，確保研究的參與人員和被研究對(duì)象具有對(duì)試驗(yàn)措施的良好依從性,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,17,3、常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,在RCT設(shè)計(jì)中，往往根據(jù)研究目的、觀察指標(biāo)以及有關(guān)的影響因素，以選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。 （1）資料的收集和整理 按研究設(shè)計(jì)規(guī)定的項(xiàng)目如實(shí)地完成而不能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實(shí)的資料是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的物質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真實(shí)性,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,18,2）計(jì)數(shù)資料 是指將觀察對(duì)象按兩種屬性分類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清點(diǎn)的是研究對(duì)象的個(gè)數(shù)，且結(jié)局只有兩種情況。RCT試驗(yàn)中，有關(guān)計(jì)數(shù)資

10、料的比較分析，通常轉(zhuǎn)化為率。如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式（見表一），采用四格表2檢驗(yàn)或四格表2檢驗(yàn)的校正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行列表資料2檢驗(yàn)，但行列表資料2檢驗(yàn)只能得出總的結(jié)論。如果得出的結(jié)論是有差異的，只能說明多個(gè)組中至少有兩個(gè)組彼此之間有差別。若要進(jìn)一步分析每組間的差別，還要把行列表進(jìn)行分割，使之成為非獨(dú)立的四格表，再進(jìn)行兩兩比較的2檢驗(yàn)。在RCT試驗(yàn)中，進(jìn)行多個(gè)率的比較時(shí)，常不只滿足于總體有差異的結(jié)論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,19,3）計(jì)量資料 是指對(duì)某一個(gè)研究對(duì)象用定量的方法測(cè)定某項(xiàng)指標(biāo)

11、所得到的資料，一般均有計(jì)量單位。RCT試驗(yàn)中，兩組間計(jì)量資料的比較，常用兩組間均數(shù)比較的t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較常用方差分析及q檢驗(yàn)。當(dāng)然，如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時(shí)，也可用秩和檢驗(yàn)等非參數(shù)檢驗(yàn)法,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,20,4）等級(jí)資料 是指研究對(duì)象按多種屬性(至少三種)分類，彼此之間互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此間有一定的等級(jí)關(guān)系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等，某些臨床檢驗(yàn)的結(jié)果分為-、+、+、+、+等。在RCT試驗(yàn)中，等級(jí)資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗(yàn),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方

12、案,21,5）生存資料 生存資料可選擇生存率及時(shí)序檢驗(yàn)等。 （6）如果療效的發(fā)生與某種因素有關(guān)，如療效與藥物的劑量、療效與療程的長(zhǎng)短，療效與患者年齡的大小等有關(guān)，對(duì)這情況作分析時(shí)，可采用線性相關(guān)分析。 （7）如果療效與多種因素有關(guān)，如患者的病情、病程、藥物的劑量、療程、有無合并癥等，可作多因素分析,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,22,三）適用范圍,1.應(yīng)用RCT最多的還是臨床治療性或預(yù)防性的研究，有以下幾種情況,探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施，是否能提高對(duì)疾病治療和預(yù)防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學(xué)依據(jù)。應(yīng)用的前提是目前不能肯定新療法比舊療

13、法好，進(jìn)入治療組的患者接受新療法治療，對(duì)照組接受傳統(tǒng)療法治療。例如新的抗高血壓藥(鈣拮抗劑或轉(zhuǎn)換酶抑制劑)與舊的抗高血壓藥(利尿劑或-阻滯劑)長(zhǎng)期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗(yàn),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,23,探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對(duì)照的比較：用于暫時(shí)不予治療不影響預(yù)后的疾病。 大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCT研究提示某種療法對(duì)某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實(shí)有效，以及對(duì)患者的預(yù)后影響如何。這就需要進(jìn)行大樣本的RCT,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),適用范圍,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,24,不適于RCT的臨床研究：創(chuàng)傷

14、較大的外科手術(shù)不適于進(jìn)行RCT試驗(yàn)；有些療法雖未經(jīng)RCT證實(shí)，但長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)已肯定了其療效，無需再進(jìn)行RCT試驗(yàn)驗(yàn)證其療效，如闌尾炎手術(shù)治療；青霉素治療細(xì)菌性感染等；某些少見病也無法進(jìn)行RCT，因?yàn)椴±齺碓从邢?，不能積累足夠數(shù)量的患者；不少致死性急性疾病也不宜作RCT,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,25,2.RCT還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防和群體干預(yù)性研究中 從方法學(xué)角度來看，RCT是前瞻性研究的一個(gè)特例，是群體研究方法中的一種科學(xué)性很強(qiáng)的試驗(yàn)性研究,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,26,3.在特定的條件下，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也可以用于病因?qū)W因果關(guān)系

15、的研究 應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素，對(duì)人體尚無確切的危險(xiǎn)性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關(guān)。如果從實(shí)驗(yàn)中證明了某一因素對(duì)人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,27,1、優(yōu)點(diǎn) （1）由于采用了隨機(jī)分組和同期對(duì)照，可以避免與時(shí)間變化有關(guān)的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。 （2）在有一定樣本量的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機(jī)分配，就能作到兩組（或多組間）重要研究基線狀況的相對(duì)一致性，保證了試驗(yàn)組與對(duì)照組的可比性，從而使研究結(jié)果有一定的真實(shí)性,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),四）主要優(yōu)缺點(diǎn),

16、2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,28,3）研究設(shè)計(jì)中應(yīng)用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，試驗(yàn)結(jié)果的比較能夠客觀和真實(shí)。特別是設(shè)計(jì)嚴(yán)格完善的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)論的真實(shí)性包括內(nèi)在真實(shí)性(internal validity)及外在真實(shí)性(external validity)，都將是有保障和可靠的。 （4）RCT一般均有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)研究對(duì)象的納入和排除都有嚴(yán)格的規(guī)定,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,29,2、缺點(diǎn)： （1）.病例的選擇有時(shí)會(huì)有一定局限性，不能代表某些疾病的全體。因此，對(duì)于整個(gè)疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實(shí)性有局限性。 （2）安慰劑使

17、用不當(dāng)，或研究某種有害致病危險(xiǎn)因子若主動(dòng)暴露于人體，則會(huì)違背醫(yī)德的原則。 （3）隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，研究對(duì)象容易流失，就會(huì)影響結(jié)果的真實(shí)性。復(fù)雜，耗費(fèi)人力、物力,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,30,但總的來說，RCT的優(yōu)點(diǎn)是主要的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽(yù)為臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)金方案。其對(duì)提高臨床醫(yī)學(xué)治療水平和科研水平的作用是無法估量的,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,31,研究實(shí)例,試驗(yàn)名稱：以降低高血壓發(fā)病率與死亡率為目標(biāo)的治療方案的比較 研究病種：伴心血管危險(xiǎn)因素的高血壓 研究目標(biāo)：比較拜新同及雙氫克尿噻吡嗪對(duì)高血壓高?；颊咝难苁录l(fā)生率和死亡率

18、的影響,研究實(shí)例,試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 1、設(shè)計(jì)方法：前瞻、隨機(jī)、雙盲的大型臨床試驗(yàn) 2、患者例數(shù)：共入選6321名合格病例 3、入選條件：年齡在50-80歲，血壓150/95mmHg, 或平均收縮壓160 mmHg; 至少有1項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素(高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病和左室肥厚等); 患者排除標(biāo)準(zhǔn):惡性高血壓、臨床表現(xiàn)充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病和最近1年內(nèi)有心腦血管事件病史,4 、試驗(yàn)時(shí)間: 19962000年。 5 、.試驗(yàn)方法： 兩組患者分別給予拜新同30mg/d(N=3157)和復(fù)方嘧啶嗪（含雙氫克尿噻25mg及咪吡嗪2.5mg），每天1次； 若降壓幅度小于20/10mmHg或

19、血壓高于140/90mmHg則增加藥物或劑量。分4步調(diào)整藥物劑量； 若經(jīng)上述措施后病人血壓仍在160/90mmHg以上，則退出治療； 主要終點(diǎn)包括：心梗、心力衰竭、中風(fēng)和心腦血管事件導(dǎo)致的死亡。 分別在服藥后1、6、個(gè)月和以后每6個(gè)月1次隨訪。 （臨床事件、依從性、不良反應(yīng)、主次要終點(diǎn)事件等,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,34,研究實(shí)例,試驗(yàn)結(jié)論： 拜新同治療伴有各種心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，均可長(zhǎng)期嚴(yán)格控制血壓；單藥降壓有效率高達(dá)73.3%，有更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)利益；可使高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率降低50%；減少高血壓患者糖尿病的發(fā)生；阻止頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜增厚；延緩冠狀動(dòng)脈鈣化

20、；不影響血糖和學(xué)脂的代謝；保護(hù)腎功能,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,35,心肌梗塞病人在家和在醫(yī)院治療的比較 目的：急性心肌梗塞病人在家治療 和在醫(yī)院特護(hù)治療的比較。 分組：選擇438例合格病例先按年齡進(jìn)行分層，然后再將各層隨機(jī)地分為兩組。 方法：隨機(jī)分配在家組在家治療， 分配住院者特護(hù)治療。 評(píng)估指標(biāo)：病死率,RCT舉例,結(jié)果： 表2 300天內(nèi)不同年齡組心肌梗塞病人在家或住院治療的病死率 60歲 60歲 合 計(jì) 隨機(jī)分配 死亡 % 尚存話 % 死亡 % 尚存話 % 死亡 % 尚存話 % 未明 在 家 20 （17） 97 （83） 24 （23） 79 （77） 44 （20）

21、 176 （80） 6在 院 19 （18） 87 （82） 39 （35） 73 （65） 58 （27） 160 （73） 6 合 計(jì) 39 （17）184 （83） 63 （29）152 （71）102 （23） 336 （77）12 2 df=1 0.03；NS* 3.44；NS* 2.67；NS* 28天病死率：在家治療組12%、住院組14%。 300天內(nèi)病死率：在家治療組20%、住院組27%，住院療效在家療效。 考慮醫(yī)療條件無差異時(shí)，在家的優(yōu)勢(shì)是：習(xí)慣、環(huán)境更安靜、恐懼感差、 安全感強(qiáng)、飲食調(diào)節(jié)方便等。結(jié)論： 1住院治療的療效與在家治療的療效相比兩者無差異。 260歲患者在家治療療

22、效更好： 300天內(nèi)病死率在家治療組為23%、住院組為35,返回,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,37,注意事項(xiàng),1、試驗(yàn)組與對(duì)照組執(zhí)行觀察的同步性 2、試驗(yàn)觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性 3、試驗(yàn)期限的一致性 4、試驗(yàn)期間的確定要合適,交叉試驗(yàn),試驗(yàn)觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性,需要注意四個(gè)問題： A.統(tǒng)一觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn) B.觀察者與研究者的科學(xué)態(tài)度，排除任何有意無意的傾向性 C.設(shè)計(jì)判斷標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)時(shí)要注意其客觀性、可重復(fù)性及可操作性 D.盲法測(cè)量,返回,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,39,二、交叉試驗(yàn) （一）概述 臨床試驗(yàn)常用的RCT試驗(yàn)是選用兩組病例，使用兩種不同

23、的處理措施，然后在兩組病例之間進(jìn)行療效的比較，每一個(gè)病例只接受一種處理措施，這屬于患者間的比較(between patients comparison)。但是，在某些情況下，為了更確切地進(jìn)行處理措施的比較，而又不增加樣本數(shù)量，可對(duì)同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施，除了有患者間的比較外，還讓患者作自身比較，這就是交叉對(duì)照(intersection control)的基本出發(fā)點(diǎn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,40,交叉試驗(yàn)(cross-over design，COD)，是RCT的一種特殊類型，是將合格的研究對(duì)象分成兩組（如A、B組），使用兩種不同的處理措施，如第一階段A組為試驗(yàn)

24、組，B組為對(duì)照組，第二階段兩組交替，B組為試驗(yàn)組，A組為對(duì)照組，兩個(gè)階段之間要間隔一個(gè)洗脫期，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析,交叉試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,41,交叉試驗(yàn)因?yàn)槭窃谕粋€(gè)體內(nèi)進(jìn)行兩種藥物的效果比較，所以容易保持一致性，消除個(gè)體差異，而且一個(gè)受試者被用兩次，病例數(shù)量也不需過多，即“一人頂倆”?？墒峭琑CT試驗(yàn)比較，交叉試驗(yàn)的試驗(yàn)期至少延長(zhǎng)一倍，各個(gè)體偶發(fā)事件產(chǎn)生干擾的危險(xiǎn)性增高或?qū)е乱缽男韵陆担踔潦гL，均可能發(fā)生,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,42,二）試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1、交叉試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)決定受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M的先后順序的方法，分為兩

25、種類型，一種是采用隨機(jī)的方法對(duì)受試者入組的先后順序進(jìn)行安排，稱為隨機(jī)交叉試驗(yàn)；另一種由研究者安排（非隨機(jī)），稱為非隨機(jī)交叉試驗(yàn)。前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應(yīng)。但是，不論分組方法如何，每組病例都必須接受兩種不同的治療措施，甲組先執(zhí)行方案A，乙組先執(zhí)行方案B，兩組同期進(jìn)行，然后交換進(jìn)行觀察各個(gè)時(shí)期的效果。研究中即保證了有組間對(duì)照，同時(shí)又有自身對(duì)照,交叉試驗(yàn),交叉對(duì)照（cross-over designs,第一階段,甲組,A療法,乙組,B療法,B療法,A療法,間 歇,第二階段,51例,61例,組 間,自身,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,44,2、交叉試驗(yàn)的主要內(nèi)容和注意事項(xiàng) R

26、CT試驗(yàn)的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗(yàn)，即制訂嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合格的研究對(duì)象，盲法的應(yīng)用等等。以下僅列出與RCT不同之處。 （1）樣本含量 仍然可用上述的計(jì)算公式計(jì)算，因?yàn)闃颖竟?jié)約了一半，計(jì)算所得的n應(yīng)減半，即n/2。 （2）兩階段處理措施的實(shí)施方式、時(shí)間、觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察期限均應(yīng)完全相同，以保證兩階段試驗(yàn)結(jié)果的可比性，使結(jié)果真實(shí)可靠,交叉試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,45,3）交叉試驗(yàn)在兩個(gè)試驗(yàn)階段之間有一個(gè)洗脫期(wash out period)，使第一階段的處理措施的效應(yīng)完全消失，然后再進(jìn)行第二階段的處理，否則第一階段的處理措施的效應(yīng)必然會(huì)對(duì)第二階

27、段初期的效應(yīng)發(fā)生影響，另一方面也可避免患者的心理效應(yīng)。洗脫期的長(zhǎng)短可根據(jù)不同的處理措施而定，要廣泛的查閱有關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)后確定,交叉試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,46,如果是藥物療效試驗(yàn)，則需結(jié)合試驗(yàn)藥物的半衰期，一般來講至少需要5個(gè)半衰期的時(shí)間，理論上此時(shí)體內(nèi)殘留的藥物只有給藥時(shí)的3.125%，但由于患者的體質(zhì)、肝腎功能的影響，每個(gè)人不盡相同。有時(shí)要作血中藥物濃度監(jiān)測(cè)來決定，或者適當(dāng)延長(zhǎng)洗脫期，以免第一階段未排除的藥物影響第二階段，誤認(rèn)為第二階段療效較好,交叉試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,47,4）結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析 分類資料的分析：因?yàn)橐粋€(gè)受試者要先后接受

28、兩種處理措施，所以雖然是一個(gè)受試者，卻可得到兩種結(jié)果，自身就是一個(gè)“對(duì)子”，故在統(tǒng)計(jì)處理時(shí)采用配對(duì)卡方檢驗(yàn)。如表2所示，凡方案A及方案B都有效的病例列入a格，方案A有效，用方案B無效者列入b格，方案A無效，方案B有效者列入c格，方案A及方案B均無效者列入d格。 定量資料分析：交叉試驗(yàn)所取得的數(shù)據(jù)多是定量資料，如血壓值的改變，血糖值的變化等。此時(shí)可采用差值的t-檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行比較,交叉試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,48,表2 配對(duì)卡方四格表,觀察結(jié)果的指向（前瞻,交叉試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,49,三）適用范圍 1.交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用臨床

29、治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對(duì)癥治療藥物效果的研究，也可用于預(yù)防藥物的效果觀察。 2.并非所有疾病都能進(jìn)行交叉試驗(yàn)研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對(duì)比，顯然是不可能的。因而也限制了交叉試驗(yàn)的應(yīng)用范圍,交叉試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,50,四）主要優(yōu)缺點(diǎn) 1.優(yōu)點(diǎn) 每個(gè)受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結(jié)果，所需樣本量小，且有同期對(duì)照。 患者自身前后比較，可消除個(gè)體間的差異，增加兩

30、組間的可比性。 隨機(jī)分組可避免人為的選擇性偏倚,交叉試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,51,2.缺點(diǎn) 臨床上只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病的對(duì)癥治療的研究，應(yīng)用范圍受限。 兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期，過短則難以避免治療的重疊作用，過長(zhǎng)則使病人長(zhǎng)期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。 試驗(yàn)觀察期限較長(zhǎng)，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加。 受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣。 如果受試者病情不復(fù)發(fā)，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開始時(shí)間可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過洗脫期所需的時(shí)間，拖延了研究周期,交叉試驗(yàn),返回,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,52,三、

31、 自身前-后對(duì)照試驗(yàn) （一）概述 自身前-后對(duì)照研究(before-after study)也是RCT試驗(yàn)的一種特殊類型，它是將同一受試對(duì)象在應(yīng)用處理措施前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究。在試驗(yàn)過程中，病人不分組，而是將試驗(yàn)過程分為前后時(shí)期相等的兩個(gè)階段，第一階段，使用對(duì)照措施，第二階段，應(yīng)用試驗(yàn)性措施,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,53,試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將前后兩階段的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)照比較，進(jìn)而分析處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)。一般來講選用該方案時(shí)，至少要有兩種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數(shù)日或數(shù)星期后，將兩種措施使用后的結(jié)果進(jìn)行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性

32、質(zhì)與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或?yàn)槠跀?shù)日的間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機(jī)體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時(shí)間間隔,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,54,二）試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1、設(shè)計(jì)模式,N,Ne,E1,D,D,E2,D,D,被研究的對(duì)象,合格病例,第一種 措 施,治療時(shí)間,結(jié)果 (1,洗脫期,第二種 措 施,治療時(shí)間,結(jié)果(2,自身前-后對(duì)照研究的設(shè)計(jì)模式,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,55,2、自身前-后對(duì)照研究的注意事項(xiàng) （1）在試驗(yàn)的前、后兩個(gè)階段病例不需再行分層，但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等。 （2）兩階段之間有洗脫期(w

33、ash-out period)，其時(shí)間的長(zhǎng)短或是否必要，應(yīng)根據(jù)處理措施的效應(yīng)與研究的目的而定。如果是藥物療效試驗(yàn)則與交叉試驗(yàn)的洗脫期確定方法一致，洗脫期應(yīng)規(guī)定在藥物的5個(gè)半衰期以上,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,56,3）結(jié)果分析 分類資料的分析：自身前-后對(duì)照分類資料的統(tǒng)計(jì)分析類似于交叉試驗(yàn)，因?yàn)橥皇茉噷?duì)象先后接受兩種處理措施，自身就是一個(gè)“對(duì)子”，故對(duì)其數(shù)據(jù)的分析應(yīng)用配對(duì)2檢驗(yàn)。對(duì)第一種措施及第二種措施均有效者為a，對(duì)兩種措施的處理均無效者為d，只有一種措施有效者分別為b及c?？偛±龜?shù)為N。 定量資料的分析：可采用配對(duì)t檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行統(tǒng)

34、計(jì)分析,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,57,觀察結(jié)果的指向（前瞻,表3 自身前-后對(duì)照研究設(shè)計(jì)結(jié)果分析表,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,58,三）適用范圍 1.前-后對(duì)照研究多應(yīng)用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前-后對(duì)照研究中，通常有兩個(gè)時(shí)間相等的治療階段，在前一個(gè)階段內(nèi)，可以使用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應(yīng)使用新的研究措施（主研方案），治療的時(shí)間應(yīng)與前一階段相同，等待前、后兩個(gè)階段的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，才算完成了治療性試驗(yàn)的全過程。如受試者僅接受前、后兩個(gè)階段的一種治療，則

35、作退出處理，不宜統(tǒng)計(jì)分析它的結(jié)果,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,59,2.由于同病例前、后對(duì)照研究中，每個(gè)病例必須要經(jīng)過兩個(gè)階段不同的兩種處理措施，因此，這種病例必須是慢性疾病，其病程較長(zhǎng)，或是慢性復(fù)發(fā)性疾病，如風(fēng)濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。 3.僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同病例前-后對(duì)照研究，例如服降壓藥后，觀察治療前后血壓下降幅度，應(yīng)屬于描述性研究，而不要誤認(rèn)為是同病例前-后對(duì)照研究,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,60,四）主要優(yōu)缺點(diǎn) 1.優(yōu)點(diǎn)： 每個(gè)受試者在整個(gè)研究過程中均有接受新療法的機(jī)會(huì)。

36、自身前-后對(duì)照可消除個(gè)體間的差異而不需要分層，所需標(biāo)本量小，統(tǒng)計(jì)效率較高。 同一受試對(duì)象先后接受兩種處理措施，可消除自愿者偏差，有較好的代表性。 診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究措施可以標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果判斷有一致的衡量標(biāo)準(zhǔn)。 可用雙盲、隨機(jī)方法安排第一階段或第二階段的處理措施，這樣更有助于效果的比較,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,61,2.缺點(diǎn) 自身前-后對(duì)照如果兩階段相隔時(shí)間太久，病情輕重不可能完全一致，可能影響兩個(gè)階段起始點(diǎn)的可比性。 研究病種的選擇范圍受限，只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。 試驗(yàn)前-后兩個(gè)階段，若干患者有不同的并發(fā)癥時(shí)，會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。 前后兩階段間的洗脫期如果過

37、長(zhǎng)，可能使部分病人的病情加重,自身前-后對(duì)照試驗(yàn),返回,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,62,四、 隊(duì)列研究,一）概述,隊(duì)列研究的論證強(qiáng)度較高，是一種有假設(shè)、無干預(yù)的一種前瞻性研究設(shè)計(jì)。隊(duì)列研究是將一群研究對(duì)象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組（對(duì)照組），隨訪適當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，通過追蹤兩組的發(fā)病或死亡結(jié)局，并比較兩組之間結(jié)局的差異，來研究該(些)疾病與暴露因素之間的關(guān)系,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,63,因此，隊(duì)列研究具有以下特點(diǎn)：研究是在疾病發(fā)生前開始的，需經(jīng)過一段時(shí)間隨訪觀察后，才能獲得發(fā)病的病例；研究對(duì)象是按是否暴露于某因素來進(jìn)行分組的；隨訪過程研究者可通過調(diào)查與

38、記錄獲得人群的暴露與疾病發(fā)生的動(dòng)態(tài)情況；從因果關(guān)系看，這是一種先有原因存在，再去追尋相應(yīng)疾病結(jié)果是否發(fā)生即由因找果的研究,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,64,研究人群,調(diào)查方向,暴露,疾病 人數(shù),E,E,ED,ED,ED,ED,前瞻性隊(duì)列研究模式圖,隨訪觀察,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,65,隊(duì)列研究的種類 1.前瞻性隊(duì)列研究(prospective cohort study)：是指研究開始時(shí)暴露因素已經(jīng)存在，但疾病尚未發(fā)生，研究的結(jié)局要向前隨訪一段時(shí)間才能得到，這種設(shè)計(jì)模式稱為前瞻性隊(duì)列研究，也稱同時(shí)性或即時(shí)性隊(duì)列研究,隊(duì)列研究,2021/2/1

39、5,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,66,前瞻性隊(duì)列研究最大的優(yōu)點(diǎn)在于不論是暴露資料還是結(jié)局資料，研究者都可以親自監(jiān)督獲得第一手資料，因此這種研究偏倚比較小，而且可根據(jù)在隨訪期間暴露的變動(dòng)情況選用適當(dāng)?shù)男碌臋z測(cè)方法和觀察指標(biāo)。這種研究設(shè)計(jì)較類似于干預(yù)試驗(yàn)，在因果關(guān)系推斷上作用較大。但前瞻性隊(duì)列研究往往規(guī)模較大，需要觀察大量人群并長(zhǎng)期隨訪才能獲得相對(duì)穩(wěn)定的發(fā)病率，因此，該法的研究費(fèi)用比較昂貴,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,67,2、回顧性隊(duì)列研究(retrospective cohort study)：又稱歷史前瞻性研究(historical prospective study)。這

40、種研究在研究開始時(shí)暴露和疾病均已發(fā)生，即研究的結(jié)局在研究開始時(shí)已從歷史資料中獲得，而研究對(duì)象的確定與分組則是根據(jù)研究開始時(shí)已掌握的歷史資料進(jìn)行的，這種設(shè)計(jì)模式稱為回顧性隊(duì)列研究，也可稱為非同時(shí)性或非即時(shí)性隊(duì)列研究。這種方法的特點(diǎn)是研究時(shí)不需要等待疾病的發(fā)生，暴露和結(jié)局資料可在短時(shí)間內(nèi)收集完成，并且可以同時(shí)進(jìn)行。由于該研究也是一種由原因推斷結(jié)果的研究，故從研究的性質(zhì)上來說仍屬于前瞻性研究,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,68,回顧性隊(duì)列研究在研究開始時(shí)，因?yàn)槠浔┞逗图膊【寻l(fā)生，因此，可迅速獲得研究結(jié)果，這樣可大大地節(jié)省研究的時(shí)間、人力和物力，但偏倚要大一些，因?yàn)檫@些資料是靠

41、查閱過去的資料得來的。因此，這種研究方法多適宜于誘導(dǎo)期較長(zhǎng)和潛伏期長(zhǎng)的疾病，并且也常用于具有特殊暴露的職業(yè)人群的研究。但在開展這種研究時(shí)需要注意，其所用的歷史資料在收集時(shí)未受到研究者的控制，內(nèi)容未必符合要求，所以回顧性隊(duì)列研究?jī)H在具備詳細(xì)、準(zhǔn)確而可靠的文字資料的條件下才適用,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,69,3、雙向性隊(duì)列研究(ambispecitive cohort study)：也稱混合性隊(duì)列研究，即在回顧性隊(duì)列研究之后，繼續(xù)進(jìn)行一段時(shí)間的前瞻性隊(duì)列研究。該方法兼有上述兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，在一定程度上彌補(bǔ)了前兩種方法的不足。因此，在實(shí)際工作中常常用到，適用范圍也比較廣,

42、隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,70,三）設(shè)計(jì)要點(diǎn) 1.確定研究?jī)?nèi)容 篩檢研究對(duì)象與收集基線資料： 研究對(duì)象的篩檢： 記錄研究對(duì)象的有關(guān)情況： 詳細(xì)調(diào)查暴露因素的量與暴露的方式： 確定研究結(jié)局（outcome）或終點(diǎn)（end-point,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,71,隨訪內(nèi)容與間隔的時(shí)間：隊(duì)列研究中，對(duì)其成員的隨訪主要需收集以下幾個(gè)方面的資料：研究結(jié)局或觀察終點(diǎn)：要逐一分析研究對(duì)象是否發(fā)生了研究結(jié)局？如果診斷不明，則需進(jìn)一步進(jìn)行確診。暴露因素測(cè)量：研究對(duì)象是否暴露某一因素？其程度如何？隨訪期間暴露因素的暴露情況是否有變化？研究對(duì)象的其他有關(guān)因素：

43、包括某些混雜因素的有無及變化情況等等,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,72,2.確定資料收集的方式 隊(duì)列研究的資料，無論是基線資料還是隨訪資料均應(yīng)該通過多種途徑來收集，然后進(jìn)行交叉核對(duì)。常用的有以下幾種途徑： 查閱現(xiàn)成記錄：包括一些常規(guī)的資料，如：出生死亡登記資料、各種人口與疾病統(tǒng)計(jì)資料、醫(yī)院病歷資料、尸體解剖報(bào)告、戶口登記、人事檔案與調(diào)動(dòng)記錄、各種團(tuán)體的有關(guān)記錄等等。 詢問調(diào)查： 體檢： 環(huán)境因素的監(jiān)測(cè),隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,73,四）偏倚及其控制 隊(duì)列研究由于其方法本身所具有的特點(diǎn)，使得其產(chǎn)生偏倚的可能性要比回顧性研究小一些。一般常見的隊(duì)列

44、研究中的偏倚主要有以下幾種： 1.失訪偏倚 失訪偏倚是隊(duì)列研究中最常見的一種信息偏倚，也是隊(duì)列研究最重要的、而且最不易控制的偏倚。 2.信息偏倚 3.混雜偏倚,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,74,五）資料整理及效果評(píng)價(jià),計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk RR）整理表 效果（疾病發(fā)生、 效果（疾病未發(fā)生、 治療有效或發(fā)生 治療無效或未發(fā)生 并發(fā)癥） 并發(fā)癥） 暴露于所研究的致病因素或 a b 接受某種治療或干預(yù)性措施 未暴露于所研究的致病因素或 c d 未接受某種治療或干預(yù)性措施 研究時(shí)向：因 果,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,75,a/（a

45、b） 相對(duì)危險(xiǎn)度（RR） c/（cd） 或比較兩組發(fā)病或有效率， 作X2檢驗(yàn)， 查表求值,隊(duì)列研究計(jì)算的發(fā)病概率與普通發(fā)病率有所不同，根據(jù)研究過程的不同，可以計(jì)算累積發(fā)病率或發(fā)病密度,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,76,六）優(yōu)缺點(diǎn),隊(duì)列研究能追蹤觀察疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，能對(duì)暴露因素及其他影響因素進(jìn)行追蹤監(jiān)測(cè)，因此，具有所得資料準(zhǔn)確、可靠的特點(diǎn)；同時(shí)還可以直接計(jì)算發(fā)病率或死亡率與RR和AR。所以一般說，隊(duì)列研究能直接檢驗(yàn)疾病與病因之間的因果關(guān)系。此外，隊(duì)列研究還能觀察一種暴露與所致多種疾病的關(guān)系,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,77,隊(duì)列研究的不足之處

46、，是研究所需的時(shí)間比較長(zhǎng)，且工作量大，耗費(fèi)多。因此，隊(duì)列研究多適用于發(fā)病率高、潛伏期短的疾病，或者在病例對(duì)照研究已初步驗(yàn)證了病因假設(shè)的基礎(chǔ)上，對(duì)某些疾病進(jìn)行深入的病因探討。同時(shí)，也可以應(yīng)用于藥物近期副作用的觀察研究等,隊(duì)列研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,78,例題:甲基多巴與抑郁癥,一組接受甲基多巴治療（觀察組）, 一組以其它降壓藥治療（對(duì)照組）。 結(jié)果：療程結(jié)束后，觀察組有 20例、 對(duì)照組10例患者發(fā)生不同程度的抑郁癥,降壓治療后兩組發(fā)生抑郁癥的比較 抑郁癥 抑郁癥 合 計(jì) 觀察組 20 (a) 80 (b) 100 (ab) 對(duì)照組 10 (c) 90 (d) 100 (

47、cd) 30 (ac) 170 (bd) 200 (N,隊(duì)列研究實(shí)例,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,79,計(jì)算結(jié)果: RR（相對(duì)危險(xiǎn)度）2 AR（歸因危險(xiǎn)度）0.1 E F（病因?qū)W分?jǐn)?shù)）0.33 結(jié)論: 甲基多巴確有發(fā)生抑郁癥危險(xiǎn)，RR2。 甲基多巴的 20抑郁癥發(fā)生者中有10 應(yīng) 歸因于該藥的副作用 （AR 0.1）。 高血壓患者發(fā)生抑郁癥的總病例中，有33 是由甲基多巴所致（總體 EF0.33,返回,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,80,病例對(duì)照研究（case-control study,一、概述 病例對(duì)照研究是將研究人群按是否患有我們所要研究的疾病分為病例組和對(duì)照組

48、，然后再同時(shí)追溯這兩組人既往暴露于某個(gè)或某些因素的情況，并比較他們之間暴露率的差異，以判斷暴露因素與疾病有無關(guān)聯(lián)的一種觀察性研究方法,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,81,病例對(duì)照研究的特征 （一）本方法屬于觀察性研究方法 （二）須設(shè)立不患所研究疾病的對(duì)照人群以作比較 （三）在疾病與暴露關(guān)系的探尋順序上是:先確定病人，再追溯可能與疾病有關(guān)系的因素，即由“果” “因”，但必須確認(rèn)暴露是發(fā)生在疾病之前 （四）本方法能判定暴露與疾病是否有關(guān)聯(lián)，但不能證明暴露與疾病的因果聯(lián)系,二、設(shè)計(jì)模式,病例對(duì)照研究的結(jié)構(gòu)模式,未暴露,暴露,未暴露,回顧,病例,對(duì)照,暴露,回顧調(diào)查,2021/2/15,常

49、用臨床科研設(shè)計(jì)方案,83,三.資料的分析 （一）描述性統(tǒng)計(jì) 1.描述疾病的一般特征：目的是要了解一下均衡性如何。 2.在成組匹配時(shí)，需要將所匹配的因素在兩組中所占比例作出描述，檢查是否按設(shè)計(jì)要求的那樣取得了一致。 （二）推斷性統(tǒng)計(jì) 主要是分析暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，檢驗(yàn)假設(shè),1.不匹配不分層資料的分析(1)資料按每個(gè)因素分別整理成下面四格表形式,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,85,2） 檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組的暴露率是否有差異及差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，可用一般四格表的2或校正2檢驗(yàn),3)計(jì)算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)是相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk_ RR），即暴露組的發(fā)病

50、率與非暴露組的發(fā)病率之比。它說明暴露組的發(fā)病或死亡概率為非暴露組的多少倍。 在病例對(duì)照研究中，由于我們得不到暴露組與非暴露組的觀察人數(shù)，故不能計(jì)算發(fā)病率或死亡率，亦不能直接計(jì)算RR。但我們可通過計(jì)算OR來估計(jì)RR，那么什么是OR呢？OR=odds ratio 即稱比數(shù)比（或比值比,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,87,比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生概率之比。在表中，病例組有暴露史與無暴露史的概率分別為a/a+c和c/a+c. 其比值=a/ a+c/c/ a+c =a/c； 同理對(duì)照之比值為: b/b+d/d/b+d=b/d 則比值比（odds ratio OR),為什么

51、OR能估計(jì)RR值,如果兩組發(fā)病人數(shù)都遠(yuǎn)較不發(fā)病者的人數(shù)少，則(a+b)中的a和(c+d)中的c可以忽略不計(jì)，于是,正好等于四格表交叉乘積 所以，當(dāng)所研究疾病的發(fā)病率或死亡率不高，則比值比（OR）可以估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度（RR,4）相對(duì)危險(xiǎn)度數(shù)值的意義,a)當(dāng)RR=1時(shí)，表示暴露因素與疾病無關(guān)聯(lián)。 b)當(dāng)RR1時(shí)，說明暴露與疾病有聯(lián)系；多稱為正聯(lián)系，即危險(xiǎn)因素。 c)當(dāng)RR1時(shí)，說明暴露與疾病有聯(lián)系，多稱為負(fù)聯(lián)系，即保護(hù)因素,2.匹配資料的分析,成組匹配資料的分析與非匹配資料分析程序相同 1)配對(duì)資料整理表,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,91,2)2檢驗(yàn),校正公式,3)計(jì)算比值比：OR=

52、c / b 4)計(jì)算OR可信區(qū)間,四、偏倚及其控制,病例對(duì)照研究是一種回顧性、觀察性的研究方法，較容易產(chǎn)生誤差，但認(rèn)為它不值得使用的看法是不正確的。病例對(duì)照研究中出現(xiàn)的偏倚可以通過謹(jǐn)慎的設(shè)計(jì)和分析來減少或防止,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,93,一.常見的偏倚： （一）選擇偏倚：這類偏倚或造成病例組與對(duì)照組之間暴露比的系統(tǒng)差別，或造成暴露組與非暴露組之間發(fā)病比的系統(tǒng)差別,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,94,常見的選擇偏倚有下列幾種： 1.住院偏倚：也叫Berkson偏倚 2.存活引起的偏倚 3.選擇性轉(zhuǎn)診引起的偏倚 4.檢診造成的偏倚 5.無應(yīng)答偏倚,二）信息偏倚,也稱

53、測(cè)量偏倚或觀察偏倚，就是將一種信息錯(cuò)當(dāng)成另一種信息了，可分為如下兩類： 1.非特異性錯(cuò)分：即某變量信息的錯(cuò)誤不受其它因素的影響。常見于：不能精確測(cè)定的暴露，如職業(yè)暴露；不容易獲得的信息，如人的行為、吸毒、性生活等，非特異性錯(cuò)分造成OR比實(shí)際的OR值低,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,96,指在某種情況下或另一因素影響才產(chǎn)生的錯(cuò)分。常見于：回憶偏性，病人傾向于盡力回憶可能的原因，且說得過份；病情帶來的偏倚，使患病后改變了的習(xí)慣被看做了病之“因”；調(diào)查偏倚，由于調(diào)查環(huán)境、調(diào)查者的態(tài)度不同等因素導(dǎo)致應(yīng)答出來的信息有偏倚，特異性錯(cuò)分造成的OR值與真實(shí)的OR值比較，可大也可小,2.特異性錯(cuò)分,

54、2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,97,三）混雜偏倚,混雜偏倚（confounding bias)是指一個(gè)或幾個(gè)變量，即混雜因子，掩蓋了或夸大了暴露因子與疾病的真實(shí)聯(lián)系。由此變量而引起的因果關(guān)系的曲解稱為混雜偏倚。起混雜作用的混雜因子必須與我們所研究的疾病和暴露 均有聯(lián)系，而它本身往往就是一個(gè)該疾病的危險(xiǎn)因素。它的分布在暴露組與非暴露組之間是不均衡的?；祀s作用有正、負(fù)之分,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,98,橫斷面研究,概述：橫斷面研究是在某一時(shí)點(diǎn)或相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)對(duì)某一人群疾?。ɑ蚴录┑幕疾。ɑ虬l(fā)生）狀況及其影響因素的調(diào)查分析由于在短的時(shí)間內(nèi)，如一天、一周、或一月，調(diào)查的

55、又是患病現(xiàn)狀，因此又稱現(xiàn)況研究，或現(xiàn)患率研究,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,99,橫斷面研究,目的：現(xiàn)患調(diào)查是要了解某一疾病或事件的發(fā)生狀況及其影響（暴露）因素。需根據(jù)不同的目的選用不同的指標(biāo)。如：患病率、抗體陽性率、抗原或病毒攜帶率、其它生物學(xué)標(biāo)志陽性率、疾病診治率、疫苗接種率及傷殘率等,現(xiàn)患調(diào)查按對(duì)象選擇的不同方式分成兩類：普查與抽樣調(diào)查。 現(xiàn)患調(diào)查所得到的疾病指標(biāo)是某一時(shí)點(diǎn)或某一時(shí)期的患病率，而非發(fā)病率。 應(yīng)用范圍： 1、描述群體中疾病的患病率與感染率、 事件發(fā)生率等。 2、初步了解與疾病或事件發(fā)生的有關(guān)因素。 3、初步評(píng)價(jià)疾病篩檢與診斷、治療和預(yù)防措施等在人群中的作用。 4

56、、研究人群中醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的需求及其質(zhì)量的評(píng)價(jià),橫斷面研究設(shè)計(jì)模式,N Ne,N Ne,E D（暴露與疾病都陰性,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,102,橫斷面研究?jī)?yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施，如設(shè)計(jì)的好，研究對(duì)象的代表性好，一次研究可觀察多種疾?。ㄊ录┑陌l(fā)生狀況及多種相關(guān)的暴露因素。 缺點(diǎn)：基本屬于橫斷面的描述性研究，不能得出確切的因果關(guān)系；如大規(guī)模調(diào)查，需投入很多人力、物力,返回,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,103,臨床科研設(shè)計(jì)基本原理,一、臨床科研設(shè)計(jì)的意義及現(xiàn)狀 1、 臨床科研設(shè)計(jì)的意義在于能用比較經(jīng)濟(jì)的人力、物力和時(shí)間，獲得較為可靠的結(jié)果，使研究誤差減至最低限度和求

57、得一個(gè)關(guān)于誤差大小的準(zhǔn)確估計(jì)，以達(dá)到科研的高效目的,臨床科研設(shè)計(jì)的意義,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,104,2.臨床科研的現(xiàn)狀,近年來我國的臨床科研水平已有了較大程度的提高，有越來越多的臨床醫(yī)生開始采用科學(xué)的方法來從事臨床研究，并發(fā)表了許多高質(zhì)量的研究論文。但我們還應(yīng)看到，我們的研究水平與國外相比還有較大的差距，在我們國家發(fā)表的醫(yī)學(xué)科學(xué)論文中，還有相當(dāng)一部分存在著科研設(shè)計(jì)上的缺陷，有些甚至是致命的問題,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,105,二、臨床科研設(shè)計(jì)的特點(diǎn),1.臨床科研與人道主義 2.臨床試驗(yàn)研究應(yīng)是前瞻性研究 3.臨床研究中應(yīng)注意發(fā)現(xiàn)及控制混雜因素 4.臨床研

58、究中執(zhí)行者多 5.臨床研究中的依從性 6.標(biāo)準(zhǔn)化的處理措施不易保證 7.臨床科研的多中心、多層次,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,106,三、臨床科研設(shè)計(jì)的重要組成部分,臨床科研的重要組成部分是由三方面因素構(gòu)成的，即研究因素、研究對(duì)象和研究指標(biāo)（效應(yīng)及觀察指標(biāo)）。 （一）研究因素 1.研究因素的性質(zhì) 研究因素一般多指是由外界強(qiáng)加給研究對(duì)象的，或者說研究因素就是指研究者所感興趣的那些可能與疾病的發(fā)生、治療、預(yù)后及預(yù)防有關(guān)的因素。如：生物性的、化學(xué)性的、物理性的及社會(huì)心理性的等,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,107,一）研究因素,2.單因素、多因素及不同水平 3.研究因素的強(qiáng)

59、度 4.研究因素實(shí)施方法的具體化標(biāo)準(zhǔn)化,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,108,二） 研究對(duì)象,臨床科研的研究對(duì)象是病人，為保證臨床科研能夠獲得有價(jià)值的科學(xué)結(jié)果，在研究設(shè)計(jì)時(shí)，我們必須制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)嚴(yán)格地規(guī)定研究的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,109,二） 研究對(duì)象,1.選擇研究對(duì)象的注意事項(xiàng)： （1）.入選的研究對(duì)象確能從科研中受益 （2）.要重視研究對(duì)象的均衡性和代表性 （3）.要盡可能獲得最大療效 （4）.要選擇依從性好的患者作研究對(duì)象 （5）.研究對(duì)象的病情,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,110,二） 研究對(duì)象,2.確

60、定樣本含量 （1）估計(jì)樣本量時(shí)，要考慮下述幾方面問題 a.該研究有效率的高低 b.科研設(shè)計(jì)要求的精確度 c.顯著性水平或稱第一類（）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率（即出現(xiàn)假陽性錯(cuò)誤的概率，通常取0.05 或 0.01） d.第二類（）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率（即出現(xiàn)假陰性錯(cuò)誤的概率，一般取為0.2 、 0.1或 0.05，1- 稱把握度，即有80%、90%、95%的把握度,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,111,2）樣本量的估計(jì)方法 a. 查表法 b. .計(jì)算法 應(yīng)當(dāng)注意，若在研究設(shè)計(jì)時(shí)，估計(jì)約有10%的患者在研究過程中出現(xiàn)不依從性，則樣本量應(yīng)增加相應(yīng)的百分?jǐn)?shù),返回,2021/2/15,常用臨床科研設(shè)計(jì)方案,