缺血性腦血管病治療

1、缺血性腦血管病治療方案,一、缺血性腦血管病的病理生理,正常成人腦重1500g，占體重的23%，流經(jīng)腦組織的血液7501000ml/ min，占每分心搏出量的20%，表明腦血液供應(yīng)非常豐富，代謝極為旺盛。腦組織耗氧量占全身耗氧量的2030%。能量來(lái)源主要依賴(lài)于糖的有氧代謝，幾乎無(wú)能量?jī)?chǔ)備。因此腦組織對(duì)缺血、缺氧性損害十分敏感，無(wú)論氧分壓明顯下降或血流量明顯減少都會(huì)出現(xiàn)腦功能的嚴(yán)重?fù)p害,一、缺血性腦血管病的病理生理,由于血管閉塞，中心部位供血停止6分鐘就出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞死亡，而周邊部分缺血區(qū)域 (半暗帶) 功能受損但結(jié)構(gòu)未受損，缺血6小時(shí)內(nèi)血流再通可恢復(fù)功能，避免細(xì)胞死亡。治療目的是挽救半暗帶、減少后

2、遺癥、提高病人生活質(zhì)量。 在缺血性損傷過(guò)程中除缺氧和能量代謝衰竭外，由缺血誘導(dǎo)的一系列瀑布樣電化學(xué)效應(yīng)是導(dǎo)致缺血性神經(jīng)元死亡的重要機(jī)制,一) 腦缺血引起神經(jīng)元損害的主要病理生理學(xué)說(shuō),1、 能量耗竭、酸中毒 缺血、缺氧造成能量代謝依靠葡萄糖無(wú)氧酵解，產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致乳酸酸中毒和PH值降低。腦內(nèi)ATP 及其它高能磷酸鍵隨之耗盡。依靠ATP運(yùn)轉(zhuǎn)的細(xì)胞鈉泵也隨之停止運(yùn)轉(zhuǎn)而產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)水腫,一) 腦缺血引起神經(jīng)元損害的主要病理生理學(xué)說(shuō),2、 細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載 當(dāng)腦缺血缺氧時(shí)，興奮性氨基酸(EAA)受體過(guò)度興奮，引起鈣離子內(nèi)流增加，高能磷酸化合物耗盡，離子泵受損，細(xì)胞內(nèi)鈣離子不能泵出，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)鈣離

3、子的攝取和鈣結(jié)合蛋白鈣調(diào)蛋白的結(jié)合能力下降，造成細(xì)胞內(nèi)鈣離子的超載發(fā)生遲發(fā)性神經(jīng)元壞死(DND,一) 腦缺血引起神經(jīng)元損害的主要病理生理學(xué)說(shuō),3、 氧自由基損傷 正常情況下，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和消除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，故不發(fā)生自由基連鎖反應(yīng)和組織損傷。急性腦梗死時(shí)，由于腦缺血造成氧供應(yīng)下降和ATP減少，使腦細(xì)胞正常代謝途徑和自由基產(chǎn)生、清除狀態(tài)受到破壞，氧自由基積聚蓄積并造成損傷。它可迅速攻擊生物膜的脂類(lèi)、糖、蛋白質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)的核酸。受損的脂質(zhì)和糖主要是發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)；蛋白質(zhì)則發(fā)生變性，酶失活; DNA多核苷酸主鏈斷裂，緘基發(fā)生修飾；從而使神經(jīng)細(xì)胞損傷死亡。再灌注時(shí)氧自由基大量產(chǎn)生，氧自由基損害增加

4、,一) 腦缺血引起神經(jīng)元損害的主要病理生理學(xué)說(shuō),4、 興奮性氨基酸毒性作用 腦缺血引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸(EAA)，特別是谷氨酸(Glu)大量釋放、重?cái)z取受阻及突觸后膜EAA受體的過(guò)度激活是造成神經(jīng)元損傷的重要原因，被稱(chēng)為“興奮毒性”學(xué)說(shuō)，是近年來(lái)缺血性腦損傷神經(jīng)機(jī)制研究的熱點(diǎn),一) 腦缺血引起神經(jīng)元損害的主要病理生理學(xué)說(shuō),5、細(xì)胞因子損害作用 腦損傷時(shí)，細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)能促進(jìn)白細(xì)胞積聚，引起一系列炎性介質(zhì)的釋放，包括補(bǔ)體C-5a、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子等，激活多核白細(xì)胞(PMN)及血管內(nèi)皮細(xì)胞，前者通過(guò)內(nèi)皮黏附因子，后者通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子，造成PMN激活、積聚、

5、變形性下降，內(nèi)皮細(xì)胞黏附，最終堵塞毛細(xì)血管。缺血再灌注時(shí)，毛細(xì)血管直徑變小，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，間質(zhì)水腫，PMN通過(guò)更為困難。此外，盡管在溶栓治療下大血管再通，而局部微循環(huán)閉塞仍持續(xù)存在，形成無(wú)灌流現(xiàn)象加重腦損傷,二) 腦組織缺血性損害的分布,1、 腦缺血中心區(qū)(壞死區(qū)) 缺血中心區(qū)由于腦血流量嚴(yán)重不足或完全缺血導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡，主要表現(xiàn)為壞死。最近研究表明，即使在最嚴(yán)重的低灌流區(qū)的血流下降也不完全,二) 腦組織缺血性損害的分布,2、 缺血半暗區(qū)和治療時(shí)間窗 腦缺血最嚴(yán)重區(qū)和正常灌注區(qū)之間的中間區(qū)為半暗帶區(qū)，其血流已減少到神經(jīng)元功能及相應(yīng)的電活動(dòng)中斷，但尚能維持細(xì)胞膜泵和離子梯度水平，其特征為：(1)

6、 缺血性腦組織，位于嚴(yán)重缺血中心區(qū)周?chē)牡凸嘧^(qū)；(2) 可逆性及可變性，隨著時(shí)間的推移，半暗帶可轉(zhuǎn)化為正常灌注區(qū)(時(shí)限性可逆)，在不利條件下轉(zhuǎn)化為梗死區(qū)(不可逆,2、 缺血半暗區(qū)和治療時(shí)間窗,缺血中心區(qū)由于腦血流量嚴(yán)重不足或完全缺血導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡，而缺血半暗影區(qū)內(nèi)，由于側(cè)枝循環(huán)的存在，仍可獲得部分血液供給，神經(jīng)細(xì)胞功能雖受損但短期內(nèi)尚存活，處于可逆狀態(tài)，如在有效時(shí)間內(nèi)及時(shí)恢復(fù)血液供應(yīng)，則腦代謝障礙得以恢復(fù)，神經(jīng)細(xì)胞可以存活并可恢復(fù)功能。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)根據(jù)缺血半暗帶和缺血治療時(shí)間窗、以發(fā)病3小時(shí)內(nèi)和(或) 36小時(shí)內(nèi)病例開(kāi)展多中心臨床溶栓治療研究，有待結(jié)果以供借鑒,三) 再灌注損傷,腦動(dòng)脈閉塞

7、造成腦缺血后，如果血流得以再通，氧與葡萄糖等的供應(yīng)恢復(fù)，腦組織的缺血損傷理應(yīng)得到恢復(fù)，然而，事實(shí)上存在一個(gè)有效時(shí)間即再灌注時(shí)間窗問(wèn)題。如果再通超過(guò)再灌流時(shí)間窗這個(gè)時(shí)限，則腦損傷繼續(xù)加劇，此現(xiàn)象稱(chēng)為再灌流損傷。目前對(duì)再灌流損傷的機(jī)制尚未充分認(rèn)識(shí)，認(rèn)為再灌流損傷的機(jī)制主要集中在: (1) 氧自由基的過(guò)度形成，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷,三) 再灌注損傷,2) 細(xì)胞內(nèi)游離鈣增高所催發(fā)的一系列病理生理過(guò)程。(3) 興奮性氨基酸的細(xì)胞毒作用。(4) 酸中毒的一系列代謝影響。這些因素會(huì)加重對(duì)神經(jīng)元的損害，盡管如此，對(duì)于缺血性損害，在未發(fā)生不可逆損害之前恢復(fù)血流量仍是最主要、最根本的治療，但臨床上進(jìn)行溶栓療法應(yīng)權(quán)衡利

8、弊再實(shí)施。而且必須在有效的治療時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行,四) 遲發(fā)性神經(jīng)元壞死,研究發(fā)現(xiàn)腦缺血組織中有一些區(qū)域中受損神經(jīng)元呈慢性廣泛神經(jīng)元脫失，稱(chēng)為遲發(fā)性神經(jīng)元死亡(DND)，其發(fā)生機(jī)制與EAA過(guò)度釋放所致的神經(jīng)毒性作用；細(xì)胞內(nèi)鈣超載；毒性自由基的產(chǎn)生；酸中毒；花生四烯酸的產(chǎn)生；單胺類(lèi)神經(jīng)介質(zhì)代謝失衡,五) 腦缺血后細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡與細(xì)胞死亡是兩種細(xì)胞死亡形式，兩者在病理形態(tài)、生化改變、檢測(cè)方法、發(fā)生機(jī)制和意義各不相同。缺血半暗帶中細(xì)胞凋亡較中心壞死區(qū)為多，再灌注后中心區(qū)凋亡減少，半暗帶區(qū)細(xì)胞凋亡增多尤以靠近中心區(qū)的半暗帶邊緣最為明顯。缺血再灌注2448 小時(shí)凋亡最重，再灌注96小時(shí)凋亡細(xì)胞明顯減少，可

9、以認(rèn)為半暗帶細(xì)胞凋亡是缺血性細(xì)胞重要死亡形式之一,五) 腦缺血后細(xì)胞凋亡,caspases 基因家族是參與調(diào)控凋亡的主要因素。在已知的12 種 caspases 基因中，caspase-1、caspase-3 在缺血損傷后凋亡機(jī)制中起關(guān)鍵作用，其介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞占TUNEL 染色體陽(yáng)性細(xì)胞的40%50%。抑制caspase 基因的上調(diào)或激活bcl-2 基因可以減輕缺血損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已反復(fù)證實(shí)了caspase 抑制劑不僅使梗死區(qū)體積縮小和改善神經(jīng)功能評(píng)分，而且還可以延長(zhǎng)治療時(shí)間窗,二、腦梗死急性期治療方案,一) 一般治療 1、 保持呼吸道通暢 通過(guò)血氧飽和度和氧分壓測(cè)定發(fā)現(xiàn)低氧血癥的病人，要給以吸

10、氧治療，如果仍不能糾正者，輔以機(jī)械通氣,2、 合理使用降壓藥,血壓升高是機(jī)體代償性反應(yīng)，故不主張積極降壓，以便維持適度的腦灌注壓，在發(fā)病三天內(nèi)一般不用抗高血壓藥，除非出現(xiàn)下列七種情況：(1) 平均動(dòng)脈壓大于130mmHg (對(duì)以往有高血壓者，控制收縮壓的標(biāo)準(zhǔn)為180mmHg，舒張壓為100105mmHg)；(2) 出現(xiàn)梗死后出血；(3) 合并高血壓腦??；(4) 夾層動(dòng)脈瘤；(5) 腎功能衰竭；(6) 心功能衰竭、心絞痛發(fā)作；(7) 溶栓治療。若收縮壓高于220mmHg，舒張壓高于120mmHg，緩慢降壓。可選用硫酸鎂或口服降壓藥,3、 抗感染,出現(xiàn)下列情況要使用抗生素：(1) 出現(xiàn)感染的證據(jù)，

11、如肺部和泌尿道感染；(2) 明顯的意識(shí)障礙,4、 糾正血糖,很多卒中患者既往有糖尿病史，有的是在腦梗死后首次發(fā)現(xiàn)。卒中后，可加重原有的糖尿病，糖代謝紊亂又可影響卒中的治療，因此，短暫的胰島素治療是必需的，當(dāng)血糖高于10mmol/L時(shí)，需立即使用胰島素糾正高血糖,5、 控制體溫,發(fā)熱影響卒中的預(yù)后，高熱時(shí)應(yīng)及時(shí)給以退熱藥物，一般認(rèn)為應(yīng)盡快將體溫降至37.5以下,6、 維持水及電解質(zhì)平衡,保持體液及電解質(zhì)的平衡，以防血漿濃縮、紅細(xì)胞比容增加及血液流變學(xué)特性改變,二)處理急性并發(fā)癥,1、梗死后出血 如果出血形成血腫，按腦出血處理；未形成血腫的滲血不用特殊處理。 2、心臟瓣膜病所致心源性卒中及近期心肌

12、梗塞者 使用華發(fā)林，目標(biāo)INR34。機(jī)械性心瓣膜存在是抗凝治療適應(yīng)癥,三)溶栓治療,1、 治療目的 挽救半暗帶、減少后遺癥、提高病人生活質(zhì)量，溶栓治療是主要的腦保護(hù)治療,2、 溶栓機(jī)理,在生理情況下血液中存在纖維蛋白溶解系統(tǒng)，由纖維蛋白溶酶將形成的血栓自行溶解。纖維蛋白酶是由纖維蛋白溶酶原水解生成，由循環(huán)中的 2抗纖維蛋白溶酶失活。溶栓藥 (1) 直接作用于纖維蛋白溶解酶原生成纖溶酶繼而溶解纖維蛋白血液中循環(huán)溶栓藥；(2) 與血栓結(jié)合成復(fù)合物，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶產(chǎn)生溶栓作用定向溶栓藥,3、 溶栓藥物,1） 鏈激酶 (SK) : 全身纖溶作用，無(wú)定向性，易造成多部位出血；具抗原性，易產(chǎn)生過(guò)

13、敏反應(yīng)；輸注后引起血壓過(guò)低。1997年FDA經(jīng)大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)出血率、死亡率、致殘率均高于對(duì)照組而否定該藥，不用于腦梗死治療,2） 尿激酶 (UK,無(wú)定向纖溶制劑，無(wú)抗原性，不引起過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)快速低血壓反應(yīng)。主要副作用為嘔吐、虛脫、休克、出血性梗死,國(guó)家“九五”公關(guān)課題協(xié)作組對(duì)409例6小時(shí)內(nèi)(如為進(jìn)展性卒中則可放寬到12小時(shí))患者給予UK50150萬(wàn)(平均131萬(wàn))溶于100200ml生理鹽水靜脈滴注，30分鐘內(nèi)滴完。溶栓后ESS (歐洲卒中量表) 分值增加迅速，溶栓后24h 有87.53% 的患者ESS分值增加10分,溶栓后90d有46.6%的患者ESS分值達(dá)到95分，ESS分

14、值的上升與時(shí)間窗密切相關(guān)，時(shí)間窗越小，ESS分值增加越快。6H溶栓者。本組發(fā)生非癥狀性腦出血共19例(4.64%),發(fā)生癥狀性腦出血16例(3.91%)。死亡率為12.22% (50/409),其中6.35% (26/409)死于大面積腦梗死。1.9% (8/409)死于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，提示尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死(6h內(nèi))是有效的，如嚴(yán)格掌握時(shí)間窗及適應(yīng)癥，該療法相對(duì)比較安全,3） rt-PA (重組組織型纖維蛋白溶酶原激活物,rt-PA 對(duì)血漿中纖維蛋白有高度親和力, 能特異地作用于血塊表面并與之形成一種rt-PA纖維蛋白復(fù)合物, 復(fù)合物賴(lài)氨酸部分被激活,使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶

15、酶,逐層地降解血塊中的纖維蛋白, 從而顯示出溶栓效果。rt-PA有選擇性高、半衰期短、無(wú)抗原性、較高的安全性和有效性，溶栓治療在發(fā)病后的3小時(shí)(最好是90分鐘)內(nèi)進(jìn)行，每次用量0.9mg/Kg, 總量1分鐘，其余劑量持續(xù)60分鐘注完，可明顯改善預(yù)后；發(fā)病超過(guò)3小時(shí)的急性缺血性卒中rt-PA 治療療效較差，但在嚴(yán)格篩選的患者中仍使用；發(fā)病時(shí)間不很清者不使用rt-PA。10%患者可出現(xiàn)再栓塞，僅少數(shù)病人出現(xiàn)皮下、內(nèi)臟出血、出血時(shí)間延長(zhǎng),4、 溶栓治療適應(yīng)癥,1) 年齡小于75歲； 2) 無(wú)意識(shí)障礙,但椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成預(yù)后極差,故昏迷較深也可考慮 3) 發(fā)病在6小時(shí) (rTPA在發(fā)病3小時(shí))之

16、內(nèi),進(jìn)展性卒中可延長(zhǎng)至12小時(shí)，(對(duì)卒中患者確定發(fā)病時(shí)間比較困難,特別是對(duì)晨起發(fā)現(xiàn)異常的患者,容易將發(fā)現(xiàn)異常的時(shí)間作為發(fā)病的時(shí)間,因此最好問(wèn)患者最后的正常表現(xiàn)是什么時(shí)間而不是問(wèn)什么時(shí)間發(fā)現(xiàn)異常,4、 溶栓治療適應(yīng)癥,4) 高血壓治療前收縮壓185mmHg,舒張壓110mmHg； 5) CT排外顱內(nèi)出血、腫瘤、膿腫、血管畸形、動(dòng)脈瘤。盡管CT掃描出現(xiàn)低密度病灶或占位效應(yīng)時(shí)，rTPA治療后有癥狀腦出血的發(fā)生率增高，但溶栓治療組療效仍?xún)?yōu)于安慰劑組。因此，F(xiàn)DA治療指南中未將CT異常列為rTPA治療的禁忌癥。到目前為止，CT掃描異常不是3h內(nèi)溶栓治療的禁忌癥； 6) 排外TIA(癥狀體征多在1小時(shí)內(nèi)恢

17、復(fù))； 7) 無(wú)出血性疾病及出血素質(zhì)； 8) 患者及/或家屬同意,5、 溶栓治療的禁忌癥,1) 目前正應(yīng)用抗凝藥物或凝血酶原時(shí)間(PT)超過(guò)15s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)超過(guò)1.7; 2) 發(fā)病前48h應(yīng)用肝素，而部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)延長(zhǎng)； 3) 血小板計(jì)數(shù)小于10109/L； 4) 發(fā)病前3個(gè)月出現(xiàn)過(guò)另一次卒中或嚴(yán)重腦外傷； 5) 發(fā)病前14天做過(guò)大手術(shù)； 6) 治療前收縮壓超過(guò)185mmHg或舒張壓超過(guò)110mmHg,5、 溶栓治療的禁忌癥,7) 神經(jīng)系統(tǒng)體征迅速改善； 8) 孤立、輕度的神經(jīng)功能缺損，如單純共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)障礙、構(gòu)音障礙、輕度肌無(wú)力等； 9) 既往有腦出血史； 1

18、0) 血糖低于2.8mml/L或高于22.2mmol/L; 11) 發(fā)病時(shí)有癲癇發(fā)作; 12) 發(fā)病前21天內(nèi)有胃腸道或泌尿道出血; 13) 近期發(fā)生心肌梗塞,6、 溶栓治療的并發(fā)癥及處理,溶栓治療急性腦梗死可引起出血(尤其是腦出血)、血管再閉塞和再灌注損傷三大并發(fā)癥,1) 顱內(nèi)出血,所有溶栓藥物在臨床應(yīng)用中均可能并發(fā)出血，包括顱內(nèi)出血和顱外出血,a. 溶栓后腦出血,經(jīng)CT證實(shí)的腦梗死后出血性梗死的自然發(fā)生率為5%10%，而實(shí)質(zhì)性腦出血較少，約5%。腦梗死溶栓后的出血性梗死發(fā)生在缺血區(qū)內(nèi)，實(shí)質(zhì)性出血腦出血?jiǎng)t發(fā)生在遠(yuǎn)離梗死灶的區(qū)域。溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生率約為6.4%19.8%。腦出血是溶栓治療最

19、危險(xiǎn)的并發(fā)癥，死亡率高達(dá)50%。 溶栓治療顱內(nèi)出血的機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān): (1) 繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和凝血障礙，可以通過(guò)安全劑量的tPA來(lái)減少甚至防止出血；(2) 缺血早期血管壁已經(jīng)受損，恢復(fù)血供后，由于通透性增高而使血液滲出；(3) 梗死后期血腦屏障的通透性增高而伴有再灌注出血,b. 溶栓后顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素,給藥時(shí)機(jī)：開(kāi)始治療的時(shí)間無(wú)論是對(duì)療效，還是對(duì)安全都至關(guān)重要。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，盡早施行溶栓治療能有效降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。目前，多以6小時(shí)為治療的時(shí)間界限，36小時(shí)內(nèi)應(yīng)用rTPA的出血發(fā)生率低于10%。 溶栓藥的類(lèi)型及劑量：tPA引起顱內(nèi)出血似乎高于尿激酶；藥物劑量越大，越容易發(fā)生繼發(fā)性腦

20、出血。目前認(rèn)為，當(dāng)tPA劑量小于0.95mg/kg時(shí)并發(fā)嚴(yán)重實(shí)質(zhì)性腦出血的危險(xiǎn)性較低,b. 溶栓后顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素,溶栓時(shí)合并用藥：有些研究在治療時(shí)合用或治療后24小時(shí)內(nèi)合用肝素或阿司匹林，其風(fēng)險(xiǎn)效益比有待進(jìn)一步研究。目前不推薦在溶栓治療的24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用肝素和阿司匹林。 CT早期梗死表現(xiàn)：CT早期即有密度改變者，多預(yù)示動(dòng)脈主干或近端閉塞，將導(dǎo)致大面積梗死，臨床上常有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。早期CT異常與病情嚴(yán)重均為腦梗死溶栓治療后果不良的相關(guān)因素。大面積梗死時(shí)，即使溶栓血管也難再通，并且會(huì)使致死性顱內(nèi)出血增加。因此，對(duì)CT早期有 梗死征象者不推薦溶栓治療,b. 溶栓后顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素,臨床有關(guān)

21、因素：年齡65歲為發(fā)生實(shí)質(zhì)性腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與老年人腦淀粉樣血管病有關(guān)；治療時(shí)的高血壓可增加出血的危險(xiǎn)性，Levy等提出舒張壓高于100mmHg(7.5mmHg=1kPa)是卒中溶栓引起出血性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素；既往的房顫史和其他心臟病史是增加溶栓后顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)的升高可能與一些患者發(fā)生實(shí)質(zhì)性腦出血有關(guān)，與低纖維蛋白原血癥的關(guān)系尚未明確。部分凝血酶原時(shí)間(APTT)過(guò)分延長(zhǎng)則可能增加出血的危險(xiǎn)。因此，對(duì)合并抗凝治療的患者應(yīng)密切觀察APTT，使其不超過(guò)對(duì)照組的1.5倍,c. 溶栓治療繼發(fā)顱內(nèi)出血的處理,溶栓治療后，出血性梗死的發(fā)生通常并無(wú)

22、臨床癥狀的加重，只在CT掃描時(shí)才會(huì)發(fā)現(xiàn)，因此，并不需要特殊處理。溶栓若發(fā)生實(shí)質(zhì)性腦出血，其死亡率為37%-60%,平均約50%，與普通腦出血相近。治療與出血部位和出血量有關(guān)。小腦、丘腦出血10ml或血腫直徑3cm者，殼核出血量50ml者，或顱內(nèi)壓明顯增高者，保守治療無(wú)效，應(yīng)果斷手術(shù)。外科手術(shù)對(duì)溶栓治療后腦出血的治療效果優(yōu)于常規(guī)保守治療；但同時(shí)應(yīng)考慮到病人的凝血與纖溶狀態(tài)，慎重進(jìn)行；其次還與有無(wú)神經(jīng)功能缺損加重或死亡的危險(xiǎn)，給藥與出血發(fā)生的間隔時(shí)間及溶栓藥物的種類(lèi)有關(guān),c. 溶栓治療繼發(fā)顱內(nèi)出血的處理,出血幾乎100%發(fā)生于治療后24小時(shí)內(nèi)，因此，溶栓后神經(jīng)功能惡化應(yīng)考慮到發(fā)生出血的可能，應(yīng)行急

23、診CT證實(shí)。一旦發(fā)現(xiàn)出血應(yīng)立即停用溶栓藥，檢查凝血指標(biāo)，準(zhǔn)備血小板、紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿或全血備用，并請(qǐng)神經(jīng)外科會(huì)診，對(duì)有手術(shù)指征的患者，須待纖溶狀態(tài)恢復(fù)后行手術(shù)治療,2) 血管再閉塞,應(yīng)用溶栓藥后，殘余的血栓具有促凝作用，溶栓藥停用后體內(nèi)血漿纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物(PAI)會(huì)升高，導(dǎo)致纖溶后的高凝狀態(tài)，故短期很容易發(fā)生再閉塞。目前，有關(guān)腦梗死溶栓治療后血管再閉塞報(bào)道還不多，溶栓治療腦梗死的血管閉塞率約為10%-20,a. 再閉塞的機(jī)制,溶栓后再閉塞的機(jī)制并不十分清楚，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)： 溶栓時(shí)，纖溶酶不但降解纖維蛋白和纖維蛋白原，而且通過(guò)激活因子加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導(dǎo)

24、致血漿和溶栓局部呈高凝狀態(tài)，尤其是在溶栓后短期內(nèi)更為明顯； 血栓溶解的同時(shí)，原有斑塊仍然存在，是血栓再次形成的發(fā)源地，殘留血栓具有高度致栓性，是血栓擴(kuò)大和再形成的根源,b. 血管再閉塞的處理,既然再閉塞與溶栓后凝血酶和血小板的活性有關(guān)，那么溶栓前后的抗栓治療成為解決再閉塞的主要措施。阿司匹林和低分子肝素仍然是抗栓治療的一線藥物，目前已主張應(yīng)用，但應(yīng)注意應(yīng)用的時(shí)間窗。溶栓后的抗凝一般應(yīng)在停用溶栓藥物24小時(shí)后進(jìn)行,3) 再灌注損傷,閉塞的腦血管經(jīng)溶栓治療再通后，在短期內(nèi)，其神經(jīng)功能缺損體征和形態(tài)學(xué)改變有時(shí)會(huì)有所加重，形成腦缺血的再灌注損傷。 a. 再灌注損傷的機(jī)制(見(jiàn)前) b. 再灌注損傷的處理

25、,再灌注損傷的處理,目前尚無(wú)較滿(mǎn)意的治療再灌注損傷的方法，正處于研究中的有以下幾種： 清除自由基。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，自由基清除劑tirilazard mesylate 能防止脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕再灌注損傷，但在臨床試驗(yàn)中尚未取得滿(mǎn)意療效。 抗炎治療：白細(xì)胞聚集可能是再灌注損傷的原因，因此應(yīng)用抗細(xì)胞黏附分子抗體來(lái)減輕再灌注損傷，但臨床效果并不好，且有相當(dāng)多的患者出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)。 亞低溫：亞低溫對(duì)再灌注損傷可能有一定的保護(hù)作用,7、 注意事項(xiàng),溶栓治療前、后24小時(shí)內(nèi)不得使用抗凝藥或阿司匹林；24小時(shí)后CT顯示無(wú)出血，可行抗血小板或/和抗凝治療,四) 抗凝治療,急性缺血性卒中的抗凝治療研究均未表明治療的有效

26、性，不推薦常規(guī)使用，但對(duì)下列情況可考慮肝素抗凝治療：(1)心房顫動(dòng)及因心臟原因可能引起的再次心源性栓塞; (2)凝血性疾病，如蛋白C和蛋白S異常；(3)有癥狀顱外動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤；(4)有癥狀顱內(nèi)及顱外動(dòng)脈狹窄；(5)靜脈竇血栓形成。抗凝用藥方法：低分子肝素0.4ml, 皮下注射,一天兩次,五) 降纖治療,降纖制劑于發(fā)病早期使用。安克洛酶 (ancrod) 的生化作用是將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為可溶性纖維蛋白，降低纖維蛋白原的血漿濃度，既而降低血液黏度；由于消耗了血栓形成的底物而起到抗凝作用；通過(guò)刺激內(nèi)源性血漿纖溶酶原激活劑(t-PA),或誘發(fā)血管壁釋放內(nèi)源性tPA,以及減少纖維蛋白原引起的繼發(fā)性血小板

27、激活而起到部分溶栓作用。研究表明，在缺血性卒中3小時(shí)內(nèi)應(yīng)用此藥可改善預(yù)后，且安全有效,六) 抗血小板治療,1、 對(duì)急性缺血性卒中，一旦診斷明確，若不能進(jìn)行溶栓治療及抗凝治療者，在排除腦出血的前題下，應(yīng)盡快給予(缺血性卒中發(fā)生后48小時(shí)內(nèi))阿司匹林(300mg/d)抗凝治療,推薦劑量范圍 (50325mg)，持續(xù)至二級(jí)預(yù)防措施制定。可減少早期再出血的危險(xiǎn)，而無(wú)早期出血并發(fā)癥的大危險(xiǎn)，并可改善長(zhǎng)期預(yù)后。 2、 靜脈溶栓治療24小時(shí)后，加用阿司匹林。 3、 所有缺血性卒中患者均可應(yīng)用阿司匹林,七) 神經(jīng)保護(hù)治療,神經(jīng)保護(hù)的目的是干預(yù)半暗帶發(fā)生的病理生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，防止或延遲細(xì)胞死亡，它強(qiáng)調(diào)的是“早期”

28、與“保護(hù)”，故應(yīng)在36小時(shí)(神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗)內(nèi)使用，否則缺血半暗帶將發(fā)展為梗死。保護(hù)神經(jīng)元治療與溶栓治療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)缺血后神經(jīng)細(xì)胞的損傷起到重要的作用。所有的神經(jīng)保護(hù)劑均處于實(shí)驗(yàn)階段，目前尚無(wú)一個(gè)獨(dú)立的神經(jīng)保護(hù)劑表明影響卒中的預(yù)后,1、 鈣離子拮抗劑,由于鈣離子在細(xì)胞生理、病理中的特殊作用，鈣通道阻滯劑，如尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪能改善卒中病死率并改善預(yù)后,2、 谷氨酸受體拮抗劑,谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最常見(jiàn)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它在缺血時(shí)被大量釋放。谷氨酸通過(guò)刺激幾種類(lèi)型的受體而興奮突觸后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流，后者又可激活酶類(lèi)，最終導(dǎo)致細(xì)胞破壞。阻斷N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體

29、可降低鈣內(nèi)流，從而減輕神經(jīng)元損傷。這些保護(hù)劑包括cerestat、selfotel、eliprodil、aptiganel等,3、 谷氨酸釋放抑制劑,突觸前鈉通道拮抗劑能抑制突觸前谷氨酸釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，缺血前后給藥均可有效縮小梗死體積。研究藥物有l(wèi)ubeluxole、有些抗癲癇藥(苯妥英、拉莫三嗪及其衍生物)、阿片類(lèi)拮抗劑(鈉洛美酚)等,4、 抗氧化劑/自由基清除劑,缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是在灌注損害的重要原因，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抗氧化劑tirilazad、ebselen 能減少?lài)?yán)重梗死動(dòng)物模型的梗死容積，其他具有潛在作用是藥物如超氧化物歧化酶(SOD)、維生素

30、E、維生素C、谷胱甘肽、甘露醇等都有抗自由基作用,5、 GABA受體激動(dòng)劑,GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它的作用在于興奮性氨基酸遞質(zhì)谷氨酸起平衡作用。GABA受體激活后能抑制興奮性神經(jīng)毒作用，如muscimol、MK801,clomethiaiole等,6、 白細(xì)胞黏附抑制劑,腦缺血后，在受損部位的白細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性細(xì)胞因子參與了缺血誘發(fā)的組織損傷過(guò)程，其中白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-的過(guò)量產(chǎn)生加重腦缺血損害，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-的產(chǎn)生對(duì)腦缺血具有保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，多種抗白細(xì)胞黏附的抗體可減輕腦缺血時(shí)的神經(jīng)損傷,7、 細(xì)胞膜穩(wěn)定劑,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，胞二磷膽堿可恢復(fù)促進(jìn)缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)

31、胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢復(fù)Na-K-ATP酶活性,8、 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,腦缺血后可誘導(dǎo)許多神經(jīng)保護(hù)因子的表達(dá)，產(chǎn)生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、鹼性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)等都對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作用。外源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類(lèi)藥物在細(xì)胞培養(yǎng)中效果明顯，在動(dòng)物模型和臨床上效果不佳，可能與局部藥物濃度及其他因素有關(guān),9、 神經(jīng)節(jié)苷脂類(lèi)藥物,保護(hù)生物膜是打斷損傷循環(huán)的重要途徑。目前研究較為成熟的有神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)，其可穩(wěn)定生物膜上酶的活性，保

32、護(hù)線粒體，同時(shí)又具有拮抗興奮性神經(jīng)毒作用和加強(qiáng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用。GM1療效明顯且安全,八) 治療顱內(nèi)壓增高及腦水腫,缺血性卒中后2448小時(shí)，可發(fā)生缺血性腦水腫。大腦中動(dòng)脈區(qū)梗死的年輕患者常因腦水腫導(dǎo)致腦栓和死亡,1、 內(nèi)科治療,抬高頭位(小于30度)，避免有害刺激，減輕疼痛，降低體溫。出現(xiàn)腦水腫體征時(shí)，及時(shí)脫水治療，應(yīng)用甘油和甘露醇，保持血降滲透壓在300320mmol/L。不主張應(yīng)用地塞米松及其他的皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療卒中后的腦水腫,2、 低溫療法,低溫對(duì)大腦半球局灶性缺血具有保護(hù)作用。低溫(3233)可降低腦代謝，減低腦組織細(xì)胞酸中毒，減輕脂膜成分的降解和血腦屏障的破壞；目前研究認(rèn)為低溫可

33、抑制單氨能和氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，低溫抑制主要酶系活性，減輕鈣超載，低溫能降低腦缺血引起的顱內(nèi)壓增高，低溫使缺血壞死區(qū)面積減少，死亡率下降，高溫可使梗死面積增大，長(zhǎng)程低溫對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有遠(yuǎn)期保護(hù)作用,3、 外科治療顱內(nèi)高壓,外科治療腦梗死所致顱內(nèi)高壓，可使死亡率從80% 降到40%，且不增加致殘率。卒中后24 小時(shí)內(nèi)實(shí)施外科手術(shù)能夠降低死亡率，可使小腦梗死的死亡率從內(nèi)科治療的80%降到30%。手術(shù)治療應(yīng)在腦栓出現(xiàn)之前完成,八) 治療顱內(nèi)壓增高及腦水腫,綜上所述：(1)在顱內(nèi)壓增高時(shí)使用高滲性脫水劑；(2)壓迫腦干的大面積小腦梗死，可行外科手術(shù)減壓或切除術(shù)；(3)大面積大腦半球梗死，采取外科

34、去骨瓣減壓術(shù)及部分腦葉切除術(shù)是挽救生命的措施,九) 預(yù)防及治療并發(fā)癥,1、 吸入性肺炎 肺炎是卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥，其中吸入性肺炎最常見(jiàn)，15%25%的患者死于這一并發(fā)癥。吞咽困難的患者應(yīng)及早放置胃管，鼻飼可以預(yù)防吸入性肺炎。協(xié)助翻身困難的患者改變體位或進(jìn)行肺部物理治療，從而預(yù)防墜積性肺炎,2、 泌尿道感染,卒中早期經(jīng)常有尿潴留，并經(jīng)常合并泌尿道感染，約40%的卒中死亡病人患此并發(fā)癥。因此，早期進(jìn)行膀胱訓(xùn)練，酸化尿液可以預(yù)防感染。如發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)合理選擇抗生素。但不提倡預(yù)防性應(yīng)用抗生素,3、 肺栓塞,約25% 的卒中患者死于肺栓塞，因此早期活動(dòng)及皮下應(yīng)用小劑量肝素及低分子肝素預(yù)防可降低深靜脈血栓形成 (DVT) 及肺栓塞的危險(xiǎn)。但要注意引起顱內(nèi)出血的危險(xiǎn),4、 癲癇發(fā)作,卒中急性期可見(jiàn)癲癇發(fā)作，給予氯硝西泮2mg或地西泮1020mg靜滴，繼之口服或靜滴苯妥因或口服卡馬西平。急性期出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作可用氯硝西泮610mg/d。此外，若有躁動(dòng)或意識(shí)模糊，可給予鎮(zhèn)靜藥及抗精神病藥物。近期無(wú)癲癇發(fā)作者，不主張預(yù)防性應(yīng)用抗驚厥藥物,四、缺血性卒中的分型治療,腦梗死有較多分型方法,其中較多分為動(dòng)脈血栓性腦梗死、