《肺癌指南解讀》課件

1、昆醫(yī)附二院 馬建強(qiáng),概述,肺癌是一種獨特的疾病，主要的致病因素是工業(yè)產(chǎn)生的成癮性產(chǎn)物。大約85%- 90%的肺癌是由于主動吸煙或被動吸“二手”煙所致。其發(fā)病率為13%，居腫瘤發(fā)病首位 目前只有16.6%的患者在確診肺癌后能生存5年以上 肺癌是目前世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的首要原因，其死亡率為：19.4%。 中國過去30年，肺癌死亡率上升了465%，發(fā)病率每年增長26.9,預(yù)防與篩查,為了降低肺癌死亡率，需要深入貫徹衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)(AHRQ)指南以發(fā)現(xiàn)、勸告和治療尼古丁成癮患者。 推薦對選擇性的高危嗜煙者和有嗜煙者（30包年）應(yīng)用低劑量CT (LDCT)進(jìn)行肺癌篩查,診斷評估原則,臨床高度懷疑

2、I期或II期肺癌的病人(按危險因素和影像學(xué)表現(xiàn))手術(shù)前不需要活檢. 支氣管鏡檢查應(yīng)該是外科手術(shù)計劃中的，而不是一個單獨的操作，建議手術(shù)前進(jìn)行。 對于多數(shù)臨床I或II期肺癌，推薦手術(shù)前行侵入性縱隔分期 在臨床高度懷疑侵襲性、晚期腫瘤的情況下，在選擇診斷性活檢前通常做PET影像檢查是最佳的,診斷評估原則,中央型腫塊和可疑氣管內(nèi)受侵的患者應(yīng)該行氣管鏡檢查。 外周(外1/3)結(jié)節(jié)的患者可能從導(dǎo)航氣管鏡、放射超聲內(nèi)鏡或經(jīng)胸針吸活檢獲益。 可疑結(jié)節(jié)的患者應(yīng)該支氣管內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下(EBUS)，食管超聲引導(dǎo)下(EUS)，導(dǎo)航支氣管鏡下或縱隔鏡下活檢. 如果臨床懷疑2L, 4L,5, 7, 8, 9區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

3、，食管超聲(EUS)一引導(dǎo)提供了另一種活檢途徑。 如果臨床上懷疑前縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TTNA和前縱隔切開術(shù)(如，Chamberlain術(shù)式)提供了另一種進(jìn)入前縱隔(5區(qū)和6區(qū))的途徑,診斷評估原則,EUS也可以為檢查左側(cè)腎上腺提供可靠的方法。 肺癌相關(guān)的胸腔積液患者應(yīng)該行胸腔穿刺術(shù)和細(xì)胞學(xué)檢查。初次細(xì)胞學(xué)結(jié)果陰性不能排除胸膜受侵。在根治性治療前應(yīng)該考慮再行胸腔穿刺和l或胸腔鏡評估胸膜情況. 對于可疑有孤立轉(zhuǎn)移灶的患者，如果可能的話最好對這個部位進(jìn)行組織確認(rèn). 對于可疑有轉(zhuǎn)移灶的患者，如果可能的話最好對這些部位的其中一個部位進(jìn)行組織學(xué)確認(rèn)。 如果臨床高度懷疑有多個轉(zhuǎn)移灶，而對這些轉(zhuǎn)移灶的活檢在技術(shù)

4、上有困難或非常危險，就應(yīng)該行原發(fā)肺部病灶或縱隔淋巴結(jié)活檢,病理學(xué)評估,盡量避免統(tǒng)稱為“非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)”做為一個單獨的診斷命名。 分化差的小活檢標(biāo)本進(jìn)行IHC檢測，診斷可寫為“NSCLC傾向腺癌或NSCLC傾向鱗癌”； 取消支氣管肺泡腺癌（BAC）命名，腺癌分為： 原位腺癌（AIS）；微浸潤腺癌（MIA）；侵襲性腺癌；浸潤性腺癌變異型 p63或p40作為NSCLC鱗癌特異性診斷的分子標(biāo)志物； TTF-1和napsin A可作為NSCLC腺癌特異性診斷的分子標(biāo)志物,外科治療原則,對于大多數(shù)NSCLC患者解剖性肺切除是首選的. 系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃外，可進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)采樣 對于右側(cè)肺癌，行

5、縱隔淋巴結(jié)充分清掃時應(yīng)包括2R, 4R, 7, 8, 9站淋巴結(jié)。 左側(cè)肺癌則應(yīng)包括4L, 5, 6. 7. 9站淋巴結(jié)。 患者應(yīng)行N1和N2淋巴結(jié)切除并定位，最少對3個N2站的淋巴結(jié)進(jìn)行取樣或行完全淋巴結(jié)清掃術(shù),外科治療原則,節(jié)段切除(首選）或楔形切除基于下列原因可適用于部分特定患者: 可保留肺組織很少或因其他主要合并癥而不能接受肺 葉切除 周圍型結(jié)節(jié)2 cm，并至少符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項: 組織學(xué)類型為單純原位腺癌 CT顯示結(jié)節(jié)50%表現(xiàn)為毛玻璃樣 影像學(xué)隨訪證實腫瘤倍增時間較長(400 days) 只要沒有與標(biāo)準(zhǔn)腫瘤學(xué)和胸外科切除原則沖突，VATS或微創(chuàng)手術(shù)(包括機(jī)器人輔助方式）應(yīng)該重點考

6、慮用于沒有解剖學(xué)或手術(shù)禁忌癥的患者,肺葉切除是標(biāo)準(zhǔn)治療,前瞻性、多中心、隨機(jī)研究，分析247例早期(T1-2N0)患者 與肺葉切除相比，肺段切除和楔形切除顯著增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險,Ginsberg RJ, et al. Ann Thorac Surg. 1995; 60(3): 615-22,亞肺葉切除的相關(guān)研究,對SEER系統(tǒng)2090例I期腫瘤1 cm患者進(jìn)行分析，其中668例行亞肺葉切除術(shù)，1402例行肺葉切除術(shù) 兩組在總體生存和肺癌特異性生存方面無統(tǒng)計學(xué)差異,Kates M, et al;. Chest 2011; 139(3): 4916,VATS可作為選擇,對2項隨機(jī)和19項非隨機(jī)研究

7、的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，VATS與開胸手術(shù)相比： 肺炎及死亡等發(fā)生率、局部區(qū)域復(fù)發(fā)率無差別 VATS的全身復(fù)發(fā)率(P=0.03) 及5年死亡率更低 (P=0.04,mortality within 5 years,Yan TD, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(15): 2553-62,亞肺葉切除的相關(guān)研究,I期患者亞肺葉切除 vs.肺葉切除的薈萃分析：14項研究(12項回顧性研究；1項配對研究；1項隨機(jī)研究)；903例亞肺葉切除患者；1887例肺葉切除患者 1年、3年和5年生存率差別分別為0.7%、1.9%和3.6%，雖然這些差異顯示亞肺葉切除更優(yōu)，但均無統(tǒng)計學(xué)

8、意義,Nakamura H, et al. Br J Cancer 2005; 92(6): 10337,放射治療原則,不可以手術(shù)的II期和III期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療 I期NSCLC如不適合手術(shù)則推薦立體定向放療(SBRT),SBRT取得的原發(fā)腫瘤控制率和總生存與肺葉切除相似 常規(guī)使用術(shù)后放療(PORT)未經(jīng)證實 I期和II期、可切除的IIIA期不推薦常規(guī)使用PORT,SBRT,SABR局部控制率在90%以上，推薦用于不能耐受手術(shù)的I期NSCLC，腫瘤一般5cm,研究2中，針對配對人群不同治療的比較 1. Timmerman R, et al. JAMA 2010; 303(

9、11);1070-1076. 2. Shirvani SM, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84(5):1060-1070. 3. Baumann P, et al. J Clin Oncol 2009; 27(20):3290-3296. 4. Fakiris AJ, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75(3):677-682,IIIA(N2)NSCLC完全切除術(shù)后輔助放療,1998年系統(tǒng)回顧及薈萃未能證明術(shù)后輔助放療的地位；N2患者是否獲益不確定,PORT Meta-analysis

10、Trialists Group, Lancet. 1998; 352(9124): 257-63,P=0.001,輔助化療,PS 0-2分患者進(jìn)行化療 II、III期患者常規(guī)推薦輔助化療 IA期患者不推薦輔助化療， IB期含有以下危險因素的患者：低分化(肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)、血管侵犯、腫瘤直徑4cm、楔形切除等建議術(shù)后輔助化療 化療方案為：順鉑 + X，X為所有可選藥物；X不同，順鉑的劑量不同；不能耐受順鉑者，可選擇紫杉醇/卡鉑 不應(yīng)以分子分析如ERCC1來作為選擇輔助化療的依據(jù),薈萃分析證明輔助化療的獲益,LACE薈萃分析：共納入5項大型臨床研究，4584例患者；輔助治療組與術(shù)后觀察組相比，死

11、亡風(fēng)險下降11%(HR=0.89, P=0.005)，5年生存率增加5.4% NSCLCCG-NSCLC輔助化療薈萃分析：共納入34項臨床研究，8447例患者；對于可手術(shù)的NSCLC患者，術(shù)后輔助化療死亡風(fēng)險下降14%(HR=0.89, P=0.005)，5年絕對獲益4,LACE薈萃分析,NSCLCCG薈萃分析,Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559. NSCLC Meta-analyses Collaborative Group. Lancet 2010; 375:1267-1277,JBR.10 28(1):29-34. Stra

12、uss GM, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5043-5051,腫瘤直徑4 cm,CALGB 9633研究,JBR.10 研究,證據(jù)支持,匯聚16項隨機(jī)對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益， HR=0.77， p 0.0001 ；MST 增加1.5個月；1年生存率提高了9,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25,OS,證據(jù)支持,第三代化療藥聯(lián)合鉑類的療效匯總,腫瘤學(xué)同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版:P276,證據(jù)支持

13、,JMDB研究：力比泰/順鉑對非鱗癌患者的療效更優(yōu),OS(非鱗癌,OS(鱗癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,證據(jù)支持,薈萃分析顯示力比泰有更好的生存獲益,Li M, et al. PLoS One. 2012;7(5): e37229,維持治療,維持治療指的是可能給予晚期NSCLC患者4-6周期一線化療后的系統(tǒng)治療，是NCCN指南給特定病人(腫瘤有效或疾病穩(wěn)定)的一個選擇，而不是所有病人的標(biāo)準(zhǔn)治療(如，不推薦用于PS3-4分和進(jìn)展的病人) 繼續(xù)維持治療 非鱗癌患者力比泰/順鉑化療4-6周期后繼續(xù)力比泰化療(1)

14、 貝伐珠單抗可持續(xù)應(yīng)用至PD或不可耐受的毒性(1) 非鱗癌患者4-6周期貝伐珠單抗/力比泰/卡鉑或順鉑化療后繼續(xù)力比泰/貝伐珠單抗 含鉑雙藥方案化療4-6周期后繼續(xù)健擇單藥維持治療(2B) 換藥維持治療 一線化療4-6周期后，非鱗癌患者開始力比泰(2B)、厄洛替尼(2B)， 鱗癌患者開始多西他賽(2B) 治療,證據(jù)支持,PARAMOUNT：力比泰繼續(xù)維持治療組中位OS可達(dá)16.9個月,力比泰+BSC維持治療 (n=359,安慰劑+BSC維持治療 (n=180,HR 0.78 (95%CI 0.64-0.96) p=0.0191,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol.

15、 2013; 31(23): 2895-902,證據(jù)支持,CECOG 研究：健擇繼續(xù)維持治療顯著延長KPS80患者患者OS,Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163,生物標(biāo)志檢測,腺癌、大細(xì)胞癌、NOS NSCLC進(jìn)行EGFR、ALK突變檢測(1) 非吸煙、小活檢標(biāo)本或混合型組織學(xué)類型的鱗癌患者可考慮進(jìn)行EGFR、ALK突變檢測；可采用多種方法/二代測序 EGFR突變患者一線治療推薦厄洛替尼或阿法替尼(1) 吉非替尼上市的地區(qū)，可以替代厄洛替尼 如果患者EGFR突變陰性或狀態(tài)未知，應(yīng)首選化療 ALK基因融合的NSCLC患者可給予克唑替尼治療

16、,一線治療,推薦貝伐單抗+化療或單純化療適用于PS 0-1的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者。應(yīng)給予貝伐單抗直至疾病進(jìn)展（PD)。刪除了西妥昔單抗為一線用藥 建議厄洛替尼作為敏感EGFR突變患者的一線治療，而不應(yīng)作為EGFR陰性突變或EGFR突變狀態(tài)未知患者的一線治療。 阿法替尼適用于敏感EGFR突變的患者。 克里唑替尼適用于ALK重排的患者,一線治療,對于非鱗狀細(xì)胞癌患者，與順鉑/吉西他濱相比，順鉑/培美曲塞具有更優(yōu)的療效且毒性降低。 對于鱗狀細(xì)胞癌患者，與順鉑/培美曲塞相比，順鉑/吉西他濱有更優(yōu)的療效。 兩種藥物方案是首選，第三種細(xì)胞毒性藥物可提高緩解率但不能延長生存。單藥治療可能適合某些患者

17、(75歲）。 如果有數(shù)據(jù)提示活性或可耐受的毒性，新藥/非鉑聯(lián)合（例如，吉西他濱/多西紫杉醇，吉西他濱/長春瑞濱）是合理的選擇。 緩解評估是在治療1-2個周期之后，每2-4個周期進(jìn)行評估,二線治療,對于經(jīng)歷疾病進(jìn)展的患者，不管是在一線治療期間還是之后，單藥多西他賽，培美曲塞，厄洛替尼可作為二線治療藥物。 多西紫杉醇要優(yōu)于長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺。 對于腺癌或大細(xì)胞癌，培美曲塞被視為與多西他賽療效相當(dāng)，且毒性更低。 與多西他賽單藥相比，雷莫蘆單抗+多西他賽可改善生存。 厄洛替尼優(yōu)于最佳支持治療。 阿法替尼適用于治療敏感EGFR突變患者。 Ceritinib(色瑞替尼)適用于疾病進(jìn)展或不能耐受克唑替尼的

18、ALK重排患者,證據(jù)支持,主要的晚期NSCLC二線治療研究結(jié)果概覽,Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362. Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22(9): 158997.Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32,老年患者,

19、Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39. Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V4,證據(jù)支持,健擇單藥是老年患者不錯的治療選擇,Gridelli C and Shepherd FA, Chest 2005; 128:947-957. Lilenbaum R et al, J Thorac Oncol, 2007,2(4):306-311,證據(jù)支持,JMDB回顧性分析顯示：老年亞組力比泰/順鉑一線治

20、療同樣獲益,PS 2患者,Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39. Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V4,三線治療,Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39. Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. NCCN Guideline 2015 V4,2015NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑,NCCN gu