第6章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子ppt課件

1、第6章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,馬志剛 地址：C座-403 Tel：3175247,2,1,3,2,4,概述-概念,MHC的結(jié)構(gòu)及其多基因特性,MHC的多態(tài)性,MHC和抗原肽的相互作用,要點(diǎn)內(nèi)容,5,MHC的生物學(xué)功能,6,MHC的檢測(cè)技術(shù)及應(yīng)用,掌握,掌握,熟悉,掌握,了解,熟悉,3,概述,羅納德和理查德第一次進(jìn)行腎臟移植,4,約瑟夫梅里 J.E.Murray,手術(shù)為什么能夠成功,5,主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn),George D. Snell 1930s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠（inbred strain)體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)會(huì)被排斥而不能生存。 發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)

2、胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H-2分子(histocompatibility-2,6,同一種近交系小鼠之間的皮膚移植不出現(xiàn)排斥反應(yīng),不同近交系小鼠之間的皮膚移植出現(xiàn)排斥反應(yīng),ACCEPTED,REJECTED,近交系小鼠皮膚移植試驗(yàn),7,Dausset 發(fā)現(xiàn)：接受許多輸血的病人會(huì)產(chǎn)生抗體殺傷供者的白細(xì)胞 發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細(xì)胞的抗體，用此抗體首次檢測(cè)出人類移植抗原,1958年，他發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen)也就是人類的MHC編碼的蛋白，現(xiàn)在的HLAA2,8,幾個(gè)基本概念,組織相容性(Histocompatibili

3、ty)： 器官或組織移植時(shí)，供、受者相互接受的程度。 組織相容性抗原(Histocompatibility antigen）引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，又稱移植抗原,9,主要組織相容性復(fù)合體 （major histo-compatibility complex， MHC） -編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基 因群。 MHC 編碼主要組織相容性抗原的基因組 MHC分子 MHC編碼的蛋白分子,10,不同動(dòng)物中的MHC名稱,11,第一節(jié) MHC基因結(jié)構(gòu)及其遺傳,一）H-2復(fù)合體：位于小鼠17號(hào)染色體，1500kb （二）HLA復(fù)合體：位于人類6號(hào)染色體短臂 全長(zhǎng)3600kb, 含有224個(gè)基

4、因座； 根據(jù)基因和編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能的不同 HLA 分為三個(gè)基因區(qū)：I類基因區(qū)，II類基因區(qū)，III類基因區(qū),12,HLA基因結(jié)構(gòu)示意圖,DN,DM,DO,DR,DQ,DP,II 類基因區(qū),近年來(lái)傾向于以下兩種類型加以概括,經(jīng)典的MHC I類和II類基因,免疫功能相關(guān)基因,13,HLA復(fù)合體 (6p21.31,I類基因區(qū) （遠(yuǎn)著絲點(diǎn),經(jīng)典I類基因（Ia基因）：HLA-A、B、C 編碼HLA-I類分子的重鏈（ 鏈,非經(jīng)典I類基因（Ib基因）：HLA-E、F、G 編碼與 HLA-I類分子結(jié)構(gòu)同源的多肽,II類基因區(qū) （近著絲點(diǎn),經(jīng)典II類基因：HLA- DP、DQ、DR 編碼HLA-II類分子的

5、鏈和b鏈,非經(jīng)典II類基因：HLA- DM, DN, DO 參與HLA-II類分子與外源性抗原的結(jié)合,編碼PSMB（蛋白酶體亞單位）基因 編碼TAP（抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體）分子基因,III類基因區(qū) （I、II之間,編碼補(bǔ)體C2、C4、B因子等血清成分 炎癥相關(guān)基因（TNF、HSP70,免疫功能相關(guān)基因,14,I類基因區(qū)： 經(jīng)典I類基因：A、B、C座位，編碼HLA-I類分子的重鏈（鏈）。與15號(hào)染色體上2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合后，成為HLA-類抗原,II類基因區(qū)： 經(jīng)典II類基因： DP、DQ、DR亞區(qū)，產(chǎn)物兩兩之間呈非共價(jià)鍵結(jié)合后共同組成HLA-類抗原,15,不參與抗原提呈，但在免疫應(yīng)

6、答中具有重要調(diào)節(jié)作用,1. 血清補(bǔ)體成分編碼基因 補(bǔ)體C2、C4、B因子等血清成分,2. 抗原加工提呈相關(guān)基因 蛋白酶體亞單位 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP） TAP 相關(guān)蛋白基因 ， HLA-DM ，HLA-DO,三） 免疫功能相關(guān)基因,16,3. 非經(jīng)典I類基因 HLA-E 配體：NK細(xì)胞膜表面抑制性受體 TAP 相關(guān)蛋白基因,三） 免疫功能相關(guān)基因,17,4. 炎癥相關(guān)基因 腫瘤壞死因子基因家族 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族 MHC-I 類相關(guān)基因家族 熱休克蛋白基因家族,三） 免疫功能相關(guān)基因,18,三.MHC的多態(tài)性,多態(tài)性現(xiàn)象（ Polymorphism ）： -多態(tài)性是指在一隨

7、機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上等位基因 等位基因(allele)：位于1對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因 多態(tài)性 指群體中各座位等位基因的變化； 多基因性 強(qiáng)調(diào)同一個(gè)體中MHC基因座位的變化,HLA系統(tǒng)基因命名： HLA-DRB1 * 11 02,19,1530 alleles in Apr 2006) (998 in October 2003) (657 in July 2000,Polymorphism in MHC Class I genes,20,Polymorphism in MHC Class II genes,909 alleles in Apr 2006 (668

8、 in October 2003) (492 in July 2000,21,Example: If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,22,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Y,23,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Yand the pathogen mutates,P

9、opulation threatened with extinction,Survival of individual threatened,The number of types of MHC molecule can not be increased ad infinitum,until it mutates to evade MHC Y,24,Variant MHC molecules protect the population,25,單體型（haplotype）遺傳 緊密連鎖于一條染色體上的MHC各基因，作為整體單位遺傳給子代,連鎖不平衡,2、單體型（haplotype）-單元型 同

10、一條染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合,26,第二節(jié) MHC分子的結(jié)構(gòu)與功能,MHC 基因表達(dá)的產(chǎn)物： MHCI類分子和MHCII類分子， 或HLA I類分子，HLA II類分子,27,3,2,chain 大小為43kDa,3chain 錨定在細(xì)胞膜上,1, 2chain 組成抗原結(jié)合槽,1,structure of MHC class I molecules,一）、MHC-I類分子的結(jié)構(gòu)（HLA,28,功能,a1和a2區(qū)-可結(jié)合病毒(腫瘤)抗原肽。 a3區(qū)-可結(jié)合T細(xì)胞上CD8分子。 2m-維持分子正常構(gòu)象,29,2,1,MHC-編碼, -chain of 35kDa和-chain o

11、f 28kDa,2,1,structure of MHC class II molecules,and chains 錨定在細(xì)胞膜表面,沒(méi)有 b-2 microglobulin,a1 chain and b1 chain 組成抗原結(jié)合槽,二）MHC-II類分子的結(jié)構(gòu)(HLA,30,1和1區(qū)-可結(jié)合外來(lái)(細(xì)菌)抗原肽。 2和2區(qū)-可結(jié)合T細(xì)胞上CD4分子,功能,31,兩類經(jīng)典MHC分子的分布,32,試比較MHC-I 和MHC-II 類分子,肽鏈 結(jié)構(gòu)域 抗原結(jié)合槽 與T 細(xì)胞CD 分子結(jié)合 遞呈抗原 分布,33,四.MHC分子和抗原肽的相互作用,34,MHC class I 容納8-10個(gè)氨基酸

12、,Cleft geometry,MHC class II 容納大于13個(gè)氨基酸,35,被洗脫下來(lái)的肽具有一些特點(diǎn):2個(gè)及以上錨定位,錨定殘基 Anchor ResidueS,兩種不同的MHC I類分子結(jié)合的肽,36,通過(guò)錨定殘基,MHC分子可以結(jié)合不同長(zhǎng)度的肽段,37,Peptide antigen binding to MHC class II molecules,與MHC II類分子結(jié)合的肽的錨定殘基變化較MHCI類分子大,38,二、MHC的生物學(xué)功能(增加內(nèi)容,1.參與啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答,2.參與調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答,抗原提呈,1.TCR，CD4/CD8,2.自身抗原,3.疾病易感個(gè)體差異,

13、4.種群基因多樣性,調(diào)節(jié)分子,1.補(bǔ)體成分,2.NK細(xì)胞活性,3.炎癥介質(zhì),39,第三節(jié) HLA的主要檢測(cè)方法類型及應(yīng)用,一、HLA I類抗原的檢測(cè)： 補(bǔ)體依賴的微量淋巴細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)（CDC） 二、HLA II類抗原的檢測(cè)： 1.單向 2.預(yù)致敏淋巴細(xì)胞分型 三、HLA 基因定型方法： 1. RFLP-PCR， 2. PCR-ASO，PCR-SSO， 3.PCR-DNA sequencing,40,四、HLA檢測(cè)的應(yīng)用,1、HLA與器官移植 同卵雙生同胞間-HLA單倍型完全匹配； 家庭成員間兩條HLA單倍型完全相同者移植 成功率僅僅1條單倍型相同者的移植,41,2.HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病 腫瘤細(xì)胞的HLA分子異常表達(dá) 胰島素依賴型糖尿病HLA分子異常表達(dá),42,3. HLA和疾病易感性的關(guān)系 與HLA相關(guān)的疾病已達(dá)500種，大多為自身免疫病: 如強(qiáng)直性脊柱炎（AS）和HLA-B27強(qiáng)相關(guān)。 90%患者為B27陽(yáng)性；而正常人10%B27陽(yáng)性。 I型糖尿病與HLA-DQA1強(qiáng)相關(guān)； 鼻咽癌發(fā)生與HLA-B46相關(guān),43,4、HLA與法醫(yī)學(xué)的關(guān)系 親子鑒定； 罪犯血跡鑒定,44,HLA分子結(jié)構(gòu)及其分