（完整版）細(xì)胞色素P450與肺癌關(guān)系探討

1、關(guān)注我 實(shí)時(shí)更新 最新資料細(xì)胞色素P450與肺癌關(guān)系探討細(xì)胞色素P450(cytoehromeP450，CYP450)是廣泛存在于生物體內(nèi) 的一組含亞鐵血紅素蛋白，結(jié)構(gòu)和功能相關(guān) 的超家族基因編碼 的同工酶，相對分子質(zhì)量50kD，因它與一氧化碳 的結(jié)合物在450am附近有特征吸收而得名。肺癌 的發(fā)生是一個(gè)多基因多階段發(fā)展 的復(fù)雜過程，不同基因代謝不同 的致癌化合物，因此，近年來對CYP450基因型和表型相關(guān)性 的研究越來越受到重視，人們企圖尋找CYP450基因多態(tài)性與腫瘤易感性 的關(guān)系，希望利用基因型來了解個(gè)體藥物代謝酶 的活性，從而在提高藥物治療水平 的同時(shí)，降低不良反應(yīng) 的發(fā)生。一、CYP

2、450與肺致癌物質(zhì) 的生物活化CYP450參與許多前致癌物和前毒素 的代謝活化，生成親電性很強(qiáng) 的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物，使得基因突變或抑制一些基因 的表達(dá)，造成細(xì)胞損害，從而誘發(fā)程序性死亡或腫瘤。肺癌患者中約有3/4是由吸煙引起 的，其煙霧中 的致癌物主要是多環(huán)芳香族化合物和亞硝基類化合物，而其中 的芳烴化合物和芳香胺類化合物能夠在肺部經(jīng)CYP450代謝激活。芳烴化合物進(jìn)入人體后，主要經(jīng)過CYP4501AI代謝活化，生成具有強(qiáng)致癌活性 的親電子環(huán)氧化物，然后由多種CYP450催化產(chǎn)生最終 的致癌物二醇環(huán)氧化物。芳香胺類化合物則先經(jīng)過CYP450催化 的N一羥化作用生成具有反應(yīng)活性 的硝?f離子(n

3、itroniumions)，最終被活化為致癌物。二、CYP450基因多態(tài)性與肺癌易感性2.1CYPlAlCYPlAI是一種肝外I相代謝酶，主要在肺組織中表達(dá)，具有芳香烴羥化酶(AHH)活性，是參與多環(huán)芳烴(PAHs)代謝 的最重要 的酶，也是人體肺組織中研究最深入 的細(xì)胞色素P450酶。Belogubova等發(fā)現(xiàn)CYPlAl是患鱗癌 的危險(xiǎn)因素。CYPIAl基因位于人類染色體15q2224，目前已知 的CYPIAl基因多態(tài)性有4種，MspI多態(tài)是其中一種，在CYPlAl基因 的3端非編碼區(qū)polyA下游堿基T264-C突變導(dǎo)致活性增高，并形成MspI酶切位點(diǎn)，產(chǎn)生MspI多態(tài)。華中科技大學(xué)同濟(jì)

4、醫(yī) 學(xué)院 的研究者用Meta分析 的方法總結(jié)了1989年2006年46個(gè)關(guān)于中國人CYPlAlMspI等基因多態(tài)性與肺癌易感性 的關(guān)系，認(rèn)為CYPIAl變異與肺癌易感性有關(guān)。此外，在第7外顯子5端突變致使血紅蛋白結(jié)合區(qū)第462位編碼異亮氨酸 的密碼子ATT被纈氨酸密碼子GTr取代，形成Ile2Val多態(tài)。WenzlaffAS等研究表明:在白人或非裔美國人中，無論CYPlAlMSPI還是CYPlAlne462Val都與肺癌易感性有關(guān)。2.2CYP2C19CYP2C19又稱s一美芬妥英羥化酶，CYP2C19基因定位于人類染色體10q24.124.3，編碼兩種類型酶，快代謝者(EM)和慢代謝者(PM

5、)。CYP2C19m1主要是.CYP2C19基因外顯子5中發(fā)生單個(gè)堿基突變(GA)，從而產(chǎn)生了一個(gè)異常 的拼接位點(diǎn)，使外顯子5端 的前40bp 的堿基發(fā)生缺失，改變了隨后 的mRNA閱讀框架，使蛋白 的合成過早終止，結(jié)果生成一個(gè)缺乏血紅素結(jié)合位點(diǎn) 的無功能酶蛋白。CYP2C19m2主要是CYP2C19基因外顯子4 的第636個(gè)堿基處 的突變(GA)，使本來為色氨酸 的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，導(dǎo)致蛋白合成提前終止，該蛋白因缺乏血紅素及底物結(jié)合區(qū)而無活性。Shi等在對肺癌患者進(jìn)行CYP2C19等位基因分析中發(fā)現(xiàn)，CYF2C19PM與肺癌 的發(fā)生具有相關(guān)性，從而推測CYP2C19參與了肺癌致癌物 的滅

6、活，其作用機(jī)制可能是當(dāng)CYP2C19酶活性降低時(shí)，這些致癌物在體內(nèi)代謝減慢，從而導(dǎo)致其在體內(nèi)堆積，增加了致癌物在體內(nèi) 的作用時(shí)問和數(shù)量，增加了罹患肺癌 的風(fēng)險(xiǎn)。2.3CYP2D6CYP2D6是異哇胍羥化酶，在肝臟、肺、胃腸道、腎和大腦中都有表達(dá)，其基因位于人類染色體22q13.1。因其能激活煙草中 的亞硝胺等前致癌物，所以CYP2D6可能涉及吸煙引起 的肺癌變化過程。但是CYP2D6多態(tài)性、吸煙與肺癌易感性關(guān)系 的研究結(jié)果卻常常相互矛盾。其原因可能是不同地區(qū)、民族 的人群，其遺傳背景會(huì)有一定差異，從而可能影響CYP2D6與肺癌風(fēng)險(xiǎn) 的關(guān)系。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)80余種突變等位基因，以CYP2D6*n表

7、示。CYF2D6表型和基因型有顯著 的種族差異，亞洲人尤其中國人中常見CYP2D6$10等位基因，即CYP2D6外顯子1和9分別發(fā)生C188-T和G4268-C突變，造成Pr034-Ser和Ser486-Thr氨基酸取代 的等位基因。Yanz等發(fā)現(xiàn)nonT188/T(包括C188/T和C188/C)基因型和nonC4268/C(包括G4268/G和G4268/C)基因型與肺癌有中度 的相關(guān)性。而T188/T或C4268/C基因型在不吸煙或吸煙較少人群中是保護(hù)因素，可能有助于降低肺癌易感性。2.4CYP2EICYP2E1是二甲基亞硝胺D-脫甲基酶，該酶主要在肝臟表達(dá)，也在肺、腎中表達(dá)，可被乙醇等

8、化合物誘導(dǎo)，參與亞硝胺及其前致癌物N一亞硝基二甲胺和N一亞硝基四吡咯烷 的代謝。CYP2E1基因定位于人類染色體10q24.3一ter，共有11413個(gè)堿基對，9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。CYP2E1遺傳多態(tài)性最常見 的是5區(qū) 的PstI/RsaI多態(tài)和內(nèi)含子6 的DraI多態(tài)。這些多態(tài)性存在種族差異，甚至地區(qū)差異。多項(xiàng)研究已明確表明CYP2EIPstI/RsaI與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有密切關(guān)系，但其研究結(jié)果并不一致。ZhanP等2009年做 的Meta分析表明亞洲人攜帶CYP2E1PstI/RsaIc2/c2和el/e2+c2/e2基因型個(gè)體比攜帶el/el基因型者發(fā)生肺癌 的風(fēng)險(xiǎn)高。在混血人種中只有c

9、2等位基因(el/e2+e2/c2)攜帶者才具有發(fā)生肺癌 的高風(fēng)險(xiǎn)。而在白種人 的遺傳個(gè)體中未發(fā)現(xiàn)明顯 的相關(guān)性。WangY等做 的Meta分析則發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2EIPstI/RsaIel/e2和cl/c2+c2/c2基因型個(gè)體，其肺癌 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低，而且在亞洲人中也是這樣。他們還發(fā)現(xiàn)CYP2E1DraIcc和cc+cd多態(tài)性是肺癌發(fā)生 的保護(hù)因素。2.5CYP3A4CYP3A4在人體肺中表達(dá)，并且與煙草致癌物 的代謝有關(guān)。CYP3A4。1B等位基因能夠增加SCLC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2.6CYP2A6CYP2A6是介導(dǎo)大部分尼古丁代謝滅活 的人體肝酶，CYP2A6 的基因變異可以通過改變蛋白質(zhì)

10、 的表達(dá)水平、結(jié)構(gòu)和功能來增強(qiáng)或減弱酶 的活性。CYP2A6基因多態(tài)性能增強(qiáng)與煙草有關(guān) 的肺癌 的易感性。2.7CYPlB1和CYP2A13CYPlB1參與多環(huán)芳烴 的代謝，在肺癌致癌物質(zhì)順式和反式-7，8-二氫苯并a芘異構(gòu)體形成過程中具有十分重要 的作用。CYP2A13在人 的呼吸道表達(dá)，是參與亞硝胺活性代謝最有效 的酶。FukamiT等首次研究發(fā)現(xiàn)CYP2A13 的表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌患者中顯著增加，這種高表達(dá)可能與非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤 的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。TimofeevaMN等發(fā)現(xiàn)CYPlB1和CYP2A13基因型可能均與女性早期肺癌 的易感性有關(guān)。三、CYP450與肺癌 的治療3.1CY

11、P450與抗癌藥物 的代謝藥物代謝是藥物在體內(nèi)消除 的主要途徑，藥物代謝酶在藥物 的代謝解毒、代謝活化中起重要作用。CYP450催化結(jié)構(gòu)上不相關(guān) 的外源性和內(nèi)源性化合物，通過分解代謝使藥物失活或催化前體藥物使其活化。例如肺癌化療常用 的環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CPA)和異環(huán)磷酰胺(ifosfamide，IFA)等烷化抗癌藥物需要CYP450 的代謝激活才能轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞毒劑，參與CPA和IFA代謝活化 的CYP450主要有CYP286、CYP3A4及CYP2C9等。CPA和IFA經(jīng)過CYP450 的催化代謝后有兩條代謝途徑:一條是4-羥化作用產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞 的細(xì)胞毒劑4-羥基化

12、合物，另一條是產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性作用 的N-去氯基化合物。3.2CYP450與肺癌化療個(gè)體化化療是治療晚期肺癌 的主要方法之一，臨床上我們經(jīng)?？梢钥吹较嗤瑒┝?的藥物在療效和毒性反應(yīng)方面存在很大 的個(gè)體差異，這種差異是由于個(gè)體對藥物在吸收、分布，尤其是轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝方面不同引起 的。CYP450基因多態(tài)性是藥物代謝速率存在明顯個(gè)體差異 的主要原因之一，近年來，人們越來越關(guān)注CYP450與肺癌化療個(gè)體化關(guān)系 的研究。例如:Kumar等通過定向改變CYP2BI 的基因型以增強(qiáng)其對CPA和IFA 的代謝活化，取得了比較理想 的效果。CYP3A4是參與長春瑞濱(VinorelbineVRL)肝內(nèi)代謝 的主要

13、酶，它通過CYP3A4特有 的抑制劑底物三乙酰竹桃霉素和抗CYP3A抗體發(fā)揮作用來抑制VRL 的生物轉(zhuǎn)化。CYP19即芳香化酶，OyamaT等研究發(fā)現(xiàn)64% 的日本非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)絕經(jīng)后女性患者幾乎都表達(dá)CYP19，除腫瘤分期外，CYPl9 的表達(dá)與臨床和病理參數(shù)及其它CYP450 的表達(dá)無關(guān)，這說明芳香化酶抑制劑可能是絕經(jīng)后NSCLC女性患者一個(gè)有效 的治療方法。還有研究表明CYP24參與1，25-OHD3 的代謝，經(jīng)常表達(dá)于NSCLC細(xì)胞，而1，25-OHD3能限制肺癌細(xì)胞 的增殖和轉(zhuǎn)移潛能，肺部腫瘤中CYP24A1表達(dá) 的增加可能會(huì)限制1，25-OHD3 的活性，這說明CYP24A1可能是肺癌治療 的一個(gè)可選擇 的靶向基因。四、CYPs 的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與展望細(xì)胞色素P450家族是機(jī)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化 的主要酶系，它參與藥物代謝 的許多關(guān)鍵步驟。因CYPs在腫瘤 的形成和發(fā)展中有重要作用，把CYP450作為藥物治療 的靶點(diǎn)，利用天然或合成小分子靶向CYPs在肺癌 的預(yù)防和治療中有巨大 的應(yīng)用前景。進(jìn)一步深入研究其遺傳多態(tài)性與肺癌易感性 的關(guān)系，將有助于更好地了解生物過程 的調(diào)控及腫瘤病因，有效地預(yù)防環(huán)境致癌物、化學(xué)毒物和藥物等外源化合物引起 的肺部腫瘤，并能指導(dǎo)其預(yù)后。肺癌 的化療結(jié)果受許多因素影響，所以治療結(jié)果即療效和毒性很難預(yù)測。藥物 的不良反應(yīng)、毒性作