自身免疫性腦炎診療指南

1、自身免疫性腦炎診療指南概述自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，ae）泛指一類由自身免疫機制介 導的腦炎，但一般特指抗神經(jīng)抗體相關(guān)的腦炎，例如抗 nmda 受體腦炎等。ae 合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性 ae。急性播散性腦脊髓炎、bickerstaff 腦干腦 炎等也屬于廣義的 ae 范疇。病因和流行病學主要通過體液或者細胞免疫反應(yīng)介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。其中抗細胞表面蛋 白抗體通常具有明確的致病性?？?nmdar 抗體可導致神經(jīng)元表面的 nmdar 可逆性的減少，并不引起神經(jīng)元壞死。腫瘤和前驅(qū)感染事件常為 ae 的誘因。ae 患病比例占腦炎病例的 1020，估算年發(fā)病

2、率為 1/10 萬左右?？?nmdar 腦炎約占 ae 病例的 80，其他 ae 相關(guān)抗體包括：抗 gad、caspr2、 iglon5、ampar、dppx 等。ae 相關(guān)的抗神經(jīng)抗體包括兩類：抗細胞內(nèi)抗 原抗體；抗細胞表面抗體（表 9-1）。表 9-1 自身免疫性腦炎相關(guān)的抗神經(jīng)細胞抗體分類抗原抗原位置腦炎綜合征腫 瘤 的 比 主要腫瘤類型例抗 細 胞 hu內(nèi) 抗 原 ma2神經(jīng)元細胞核 神經(jīng)元細胞核仁邊緣性腦炎 邊緣性腦炎9595小細胞肺癌 精原細胞瘤抗體gad神經(jīng)元胞漿邊緣性腦炎25胸腺瘤，小細胞肺癌兩性蛋白神經(jīng)元胞漿邊緣性腦炎4679 小細胞肺癌，乳腺癌cv2少突膠質(zhì)細胞胞邊緣性腦炎

3、86.5小細胞肺癌，胸腺瘤抗 細 胞 nmda 受體漿神經(jīng)元細胞膜抗 nmda 受 因性別、年 卵巢畸胎瘤表 面 抗體腦炎齡而異原抗體ampar神經(jīng)元細胞膜邊緣性腦炎65胸腺瘤，小細胞肺癌bgaba rblgi1神經(jīng)元細胞膜 神經(jīng)元細胞膜邊緣性腦炎 邊緣性腦炎50510小細胞肺癌 胸腺瘤caspr2神經(jīng)元細胞膜morvan 綜 合 2050 胸腺瘤 征，邊緣性腦炎dppx神經(jīng)元細胞膜腦炎，多伴有 10淋巴瘤腹瀉iglon5神經(jīng)元細胞膜腦病合并睡眠0-障礙glyrgaba ramglur5d2rneurexin-3mog神經(jīng)元細胞膜 神經(jīng)元細胞膜 神經(jīng)元細胞膜 神經(jīng)元細胞膜神經(jīng)元細胞膜 少突膠質(zhì)

4、細胞膜perm腦炎腦炎 基底節(jié)腦炎腦炎adem 等105700-0胸腺瘤胸腺瘤 霍奇金淋巴瘤 -0注：部分抗體依與其他神經(jīng)綜合征相關(guān)，如僵人綜合征、亞急性小腦變性與感覺神經(jīng)元神經(jīng)病等。 neurexin-3alpha.突觸蛋白 -3 。 gad.glutamic acid decarboxylase ，谷氨酸脫羧酶。caspr2.contactin associated protein 2 ， 接 觸 蛋 白 相 關(guān) 蛋 白 樣 蛋 白2 。dppx.dipeptidyl-peptidase-like protein-6 ，二肽基肽酶樣蛋白 -6 。amphiphysin. 兩性蛋白。nmda

5、r.n-methyl-d-aspartate receptor ， n- 甲 基 -d- 天 冬 氨 酸 受 體 。ampar.-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor， 氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體。gaba r.-amino butyric acid type b receptor，-氨基丁酸 b 型受體。lgi1.leucine-rich glioma-inactivated protein 1 ， 富 含 亮 氨 酸 膠 質(zhì) 瘤 失 活 蛋 白 1 。vgkc.voltage-gated

6、potassium channel，電壓門控鉀離子通道。dppx.dipeptidyl-peptidase-likeprotein，二肽基肽酶樣蛋白。d2r.dopamine2r，多巴胺 2 型受體。glyr.glycine receptor，甘氨酸受體。perm.progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，伴有肌強直及陣攣的進行性腦脊髓炎。mog.myelin oligodendrocyte glycoprotein，髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋 白。adem.acute disseminated encephalomyelit

7、is，急性播散性腦脊髓炎6臨床表現(xiàn)主要癥狀包括精神行為異常、認知障礙、記憶力下降、癲 zaozi001 發(fā)作、言 語障礙、運動障礙、不自主運動，意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙等。其他伴 隨癥狀包括睡眠障礙、 cns 局灶性損害、腦干、小腦癥狀以及周圍神經(jīng)和神經(jīng) 肌肉接頭受累等。臨床可分為 3 種主要類型：抗 nmdar 腦炎，抗 nmdar 腦炎是 ae 的最 主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎。邊緣性腦炎，以精神行為異常、 顳葉癲 zaozi001 和近記憶力障礙為主要癥狀，常見的邊緣性腦炎有抗 lgi1 抗體、 抗 gaba r 抗體與抗 ampar 抗體相關(guān)的腦炎。其他類型 ae，

8、包括莫旺綜合b征、抗 dppx 抗體相關(guān)腦炎、抗 iglon5 抗體相關(guān)腦病、自身免疫性小腦性共濟 失調(diào)等。輔助檢查具有以下一個或者多個的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。1. 腦脊液異常 csf 白細胞增多（510 /l）；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞 性炎癥；或者 csf 寡克隆區(qū)帶陽性。2. 神經(jīng)影像學或者電生理異常 mri 邊緣系統(tǒng) t2 或者 flair 異常信號，單 側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的 t2 或者 flair 異常信號（除外非特異性白質(zhì)改變 和卒中）；或者 pet 邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高 代謝；或者 eeg 異常：局灶性癲 zaozi001 或者癲

9、 zaozi001 樣放電（位于顳葉或 者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。1. 與 ae 相關(guān)的特定類型的腫瘤例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗 nmdar 腦炎合并畸胎瘤等。診斷根據(jù)中國自身免疫性腦炎診治專家共識的建議，ae 診斷標準如下： 1.診斷條件包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因 4 個方面。 （1）臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起病（3 個月），具備以下一個或者多個神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。61） 邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲 zaozi001 發(fā)作、精神行為異常，3 個 癥狀中的一個或者多個。2） 腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。3） 基底節(jié)和

10、（或者）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。4） 精神障礙，且精神心理?？普J為不符合非器質(zhì)性疾病。（2）輔助檢查：具有以下一個或者多個輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。 1）腦脊液異常：csf 白細胞增多（510 /l）；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者 csf 寡克隆區(qū)帶陽性。2） 神經(jīng)影像學或者電生理異常：mri 邊緣系統(tǒng) t2 或者 flair 異常信號， 單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的 t2 或者 flair 異常信號（除外非特異性白質(zhì)改 變和卒中）；或者 pet 邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的 高代謝；或者 eeg 異常：局灶性癲 zaozi001 或者癲 zaozi0

11、01 樣放電（位于顳葉 或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。3） 與 ae 相關(guān)的特定類型的腫瘤：例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗 nmdar 腦炎合并畸胎瘤等。（3） 確診實驗：抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性?？贵w檢測主要采用間 接免疫熒光法（indirect immunofluorescence assay，iif）?；诩毎孜锏膶嶒?（cell based assay ，cba ）具有較高的特異性和敏感性。應(yīng)盡量對患者的配對的 腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為 1:1 與 1:10。（4） 合理地排除其他病因2.診斷標準包括可能的 ae 與確診的

12、ae。（1） 可能的 ae：符合 a、b 與 d 3 個條件。（2） 確診的 ae：符合 a、b、c 與 d 4 個條件。鑒別診斷1. 感染性疾病病毒性腦炎、神經(jīng)梅毒、細菌等所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、 creutzfeldt-jakob 病等。2. 代謝性與中毒性腦病 wernicke 腦病、肝性腦病、肺性腦病、腎性腦病等， 青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病、放射性腦病等。3. 腫瘤性疾病顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病與原發(fā) cns 淋巴瘤等；顱 內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。4. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性或者變性病線粒體腦病或者線粒體腦肌病、甲基丙二酸血 癥、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、路易

13、體癡呆、多系統(tǒng)萎縮、遺傳性小腦變性等。治療自身免疫性腦炎的治療包括免疫治療、對癲 zaozi001 發(fā)作和精神癥狀的癥狀 治療、支持治療、康復治療等。免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療 包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與 靜脈環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療藥物包括 嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復發(fā)病例，也可以用于一線免疫治療效果 不佳的自身免疫性腦炎患者和腫瘤陰性的抗 nmdar 腦炎患者?？?nmdar 腦 炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予以切除。ae 患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng) 由相關(guān)?？?/p>

14、進行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療。ae 總體預后良好。80左右的抗 nmdar 腦炎患者功能恢復良好，病死率 2.99.5?？?gababr 抗體相關(guān)腦炎合并小細胞肺癌者預后較差。診療流程參見以下抗 nmdar 腦炎。抗 nmdar 腦炎抗 nmdar 腦炎是由抗 nmdar 抗體介導的自身免疫性腦炎，是自身免疫 腦炎的最主要類型。臨床表現(xiàn)1. 兒童、青年多見，女性多于男性。2. 急性起病，多在 2 周至數(shù)周內(nèi)達高峰。病前可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。 3.主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、6運動障礙/自主運動，意識水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。自主神經(jīng)功

15、能 障礙包括竇性心動過速、心動過緩、泌涎增多、中樞性低通氣低血壓和中樞性發(fā) 熱等。4.cns 局灶性損害的癥狀，例如復視、共濟失調(diào)等。輔助檢查1.腦脊液檢查腰穿腦脊液壓力正常或者升高，超過 300mmh o 者少見。腦2脊液白細胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過 10010 /l，腦脊液細胞學呈淋巴 細胞性炎癥，可見漿細胞。腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液的寡克隆區(qū)帶可呈陽 性，腦脊液抗 nmdar 抗體陽性。2. 頭 mri 多數(shù)患者頭 mri 無明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)點片 狀 flair 高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng) flair 和 t2 高信號，病灶分布可 超出邊緣系統(tǒng)的范圍。3. 頭

16、 fdg-pet/ct 可見代謝異常，以雙側(cè)枕葉代謝明顯減低為主要特點。 4.腦電圖多呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常 刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于重癥患者。5.腫瘤學卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見。中國女性抗 nmdar 腦炎 患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為 14.347.8。卵巢超聲和盆腔 ct 有助于發(fā)現(xiàn) 卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者 罕見。診斷（圖 9-1）診斷標準：確診的抗 nmdar 腦炎需要符合以下 3 項（參考 2016 年 lancet neurol 標準）：1. 6 項主要癥狀中的 1 項或者多項：精神行為異常或認知障礙

17、；言語障 礙；癲 zaozi001 發(fā)作；運動障礙/不自主運動；意識水平下降；自主神 經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣。2. 抗 nmdar 抗體陽性建議以腦脊液 cba 法抗體陽性為準。若僅有血清標 本可供檢測，除了 cba 結(jié)果陽性，還需要采用 tba 與培養(yǎng)神經(jīng)元進行 iif 予以 最終確認。3.合理地排除其他疾病病因。治療免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療 包括糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫球蛋白和血漿置換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與 靜脈環(huán)磷酰胺等，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療藥物包 括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復發(fā)病例，也可以用于一線免疫

18、治療效 果不佳的患者和腫瘤陰性的抗 nmdar 腦炎患者。其他免疫治療包括鞘內(nèi)注射 甲氨蝶呤與地塞米松等?？?nmdar 腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，應(yīng)盡快予 以切除（圖 9-2）。腦炎綜合征或者急性、亞急性起病的 6 個主癥中的至少 1 個癥狀（參見診斷標準）抗 nmdar 抗體檢測：轉(zhuǎn)染細胞腦脊液（+），無論血清（+）或者（-）血清（+）而腦脊液（- ）血清（+）血清抗體檢測：大鼠海馬與小腦組織血清（-）確診抗 nmdar 腦炎不能確診抗 nmdar 腦炎圖 9-1 抗 nmdar 腦炎診療流程圖 9-2 抗 nmdar 抗體腦炎的免疫治療程序抗 lgi1 抗體相關(guān)腦炎抗 lgi1 抗體相

19、關(guān)腦炎由抗 lgi1 抗體介導，是自身免疫性邊緣性腦炎的主要 類型之一，病變以海馬區(qū)受累為主，也可累及基底節(jié)區(qū)。臨床表現(xiàn)1. 多見于中老年人，男性多于女性。2. 多數(shù)呈急性或者亞急性起病。3. 主要癥狀包括：癲 zaozi001 發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。4. 癲 zaozi001 發(fā)作：以各種形式的顳葉癲 zaozi001 常見。5. 面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure ，fbds）是該病特征 性發(fā)作性癥狀，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣發(fā) 作。發(fā)作時間通常短暫，一般3 秒，發(fā)作頻繁時可達每日數(shù)十次，可同時伴有

20、 雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺異常先兆、意識改變等。6. 部分患者可以合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟失調(diào)和抗利尿激素分 泌不當綜合征（頑固性低鈉血癥）等。輔助檢查1. 腦脊液檢查多數(shù)腰穿壓力正常，腦脊液白細胞數(shù)正?；蛘咻p度升高，腦脊 液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。2. 頭 mri 多數(shù)可見單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（杏仁體與海馬）異常信號，部 分可見杏仁體肥大，以 flair 相敏感，部分患者可見基底節(jié)區(qū)異常信號。3. 正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，pet）可見內(nèi) 側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。4. 腦電圖 fbds 發(fā)作期腦電圖異常比例占 2130，fb

21、ds 發(fā)作間期可表 現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常。診斷診斷標準可參考以上中國自身免疫性腦炎診治專家共識的確診標準。具體診 斷要點包括：急性或者亞急性起病，進行性加重。臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎， 或者表現(xiàn)為 fbds 。腦脊液白細胞數(shù)正常或者呈輕度淋巴細胞性炎癥。頭 mri：雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，或者無明顯異常。腦電圖異?；蛘?正常。血清和（或）者腦脊液抗 lgi1 抗體陽性。治療免疫治療方案見自身免疫性腦炎的治療部分。建議參考中國自身免疫性腦 炎診治專家共識（參考文獻 9）。參考文獻1 graus f, titulaer mj, balu r, et al. a c

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