COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用課件

1、COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,陳強(qiáng),COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,Cyclooxygenase，COX,環(huán) 加 氧 酶 環(huán) 氧 化 酶 環(huán) 氧 合 酶 又稱 prostaglandinendoperoxide syuthetase,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-1和COX-2的比較(1,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-1和COX-2的比較(2,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,已知具有COX-2過度表達(dá)的腫瘤和癌前病變,結(jié)、直腸腺瘤和癌 Banetts 食管和食管癌 乳癌 前列腺癌

2、非小細(xì)胞性肺癌 肝細(xì)胞性肝癌 胰腺癌 膀胱癌 宮頸發(fā)育異常和宮頸癌 口腔白班和頭頸部癌,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用,FAP的動物模型APC716小鼠（腺瘤樣息肉Coli基因突變）被敲除COX-2基因后，腸息肉的數(shù)目和大小明顯減少。 Oshima 1996 敲除COX-2的小鼠比對照組減少75%由化學(xué)導(dǎo)致的皮膚乳頭狀瘤。 Tiano 1997 選擇性COX-2抑制劑，可降低動物實(shí)驗(yàn)中結(jié)腸、乳腺、皮膚、肺以及膀胱腫瘤形成。速率大小,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2過度表達(dá)可能促癌的機(jī)制,外源生物素的代謝 COX有雙重功能，過氧化酶活

3、性可以促使外來生物素氧化成致突變源。而通常由肝內(nèi)P-450完成。 抑制調(diào)亡 鼠腸COX-2過度表達(dá)增高Bcl-2水平，亦可通過PGE2促進(jìn)刺激增殖。 促進(jìn)血管生成 增加基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，VEGF表達(dá)上調(diào)。 林庚金 2002 誘導(dǎo)免疫機(jī)制 PGE2抑制產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)淋巴因子、T和B細(xì)胞的增殖和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。亦抑制TNF產(chǎn)生,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,NSIAD抑制COX,業(yè)已證明：Aspirin，Sulindac（舒林酸）， Piroxicam（炎痛喜康），Ibuprofen（布洛芬），Indomethacin（消炎痛）抑制COX,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的

4、作用,根據(jù)抑制COX同工酶強(qiáng)度分類（NSIAD,第一類 ：抑制COX-1COX-2 消炎痛、 阿司匹林 第二類：非選擇性 雙氯酚酸 第三類：選擇性COX-2抑制劑 Celecoxib（Celebrex；Searle） rofecoxib（Vioxx；Merck） NS-398 Se-236 MFtricyclic Nimesulide 總體上，NSIAD是通過COX-2來抑制腫瘤,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2在食管癌中的研究,Barretts食管和胃體標(biāo)本，經(jīng)RT-PCR檢測，前者COX-2mRNA水平增高80%。 一株食管癌細(xì)胞系和Barrett上皮的器官培養(yǎng)顯示膽汁

5、酸可誘導(dǎo)COX-2表達(dá)。 食管鱗癌有70%以上表達(dá)COX-2,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2在胃癌中研究,正常胃黏膜專一表達(dá)COX-1。胃腺癌有67%100%的COX-2 mRNA和蛋白的高表達(dá)，而COX-1則否。 COX-2在ATP、癌旁組織糜爛和潰瘍均有一定程度表達(dá)。 具有明顯癌前病變的腸型胃腺癌COX-2高表達(dá)相反，彌漫型胃癌（印戒細(xì)胞特征）僅6%。 賁門部癌COX-2表達(dá)不明顯,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達(dá)與HP有關(guān)。（sung） 在體外HP釋放因子對MKN-28胃癌細(xì)胞株可誘導(dǎo)COX-2表達(dá)。 在裸鼠模型中，C

6、OX-2選擇性抑制劑可抑制COX-2表達(dá)胃癌細(xì)胞系的血管生成和腫瘤生長。 在小鼠中，舒林酸和布洛芬可減少NNK誘導(dǎo)胃癌的多發(fā)性和發(fā)生率,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2在腸癌中研究,除APC716例子外，Min小鼠（多發(fā)性腸道腫瘤）用COX-2基因阻斷亦抑制息肉形成。 Steimbach用雙盲、安慰對照研究中以celecoxib可使FAP患者地結(jié)、直腸癌息肉數(shù)量和直徑總和（負(fù)荷）明顯降低。83例FAP者400mg 二/日。數(shù)量減少28%。拒此FDAe批準(zhǔn)400mg 二/日celecoxib用于FAP（N.Engl.J.Med 2000;342:1946）。 80%結(jié)、直腸癌

7、患者，50%癌前腺瘤樣病變中測到COX-2 mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表達(dá)。 直腸部位高表達(dá)而MSI陽性高的近端結(jié)腸腫瘤則COX-2表達(dá)少,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,胰腺癌與COX-2,正常胰島細(xì)胞中測到COX-2表達(dá)，而腺泡、腺管則沒有。54%100%胰腺癌患者測到COX-2 mRNA和蛋白水平增高。舒林酸、消炎痛、NS-398均可抑制胰腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖，但不論COX-2表達(dá)與否,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,肝癌與COX-2,肝硬化、癌前ATP、以及肝細(xì)胞癌均有COX-2表達(dá)。分化好的高表達(dá),COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2作為

8、靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用,理想中的靶分子： 專一地在腫瘤中表達(dá)； 與功能有關(guān)； 可測定； 可調(diào)節(jié)。 COX-2是有希望的靶分子,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,NASID預(yù)防,12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長期應(yīng)用NSAI者胃、腸癌危險(xiǎn)降低。 Gridley 1993 25篇回顧和前瞻性流行病學(xué)研究Aspirin或NSAID服用者降低結(jié)腸腺瘤、結(jié)腸癌以及結(jié)腸癌死亡率40%至50%。 Gioranmicci 1999,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,NSIAD作為預(yù)防,8000多Celecoxib應(yīng)用者比非選擇者潰瘍發(fā)生減少50% Ruffin：Aspirin 81-160

9、mg/日最易耐受且 達(dá)到PGE2抑制。 (J.Natl.Cancer Inst.89:1152,1997) Calaluce: 炎痛喜康 7.5mg/日,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2抑制劑的治療作用(一,實(shí)驗(yàn)結(jié)果: SC-236明顯增強(qiáng)射線對哺乳 動物肉瘤模型的延遲生長，并 使瘤內(nèi)PGE2水平降低。 Kishi：Cacer Res.60:1326,2000,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2抑制劑的治療作用(二,在人的肺癌和白血病細(xì)胞株，NSIAD增加 蒽環(huán)類和某些長春堿類的細(xì)胞毒作用。但 對5-Fu，喜樹堿類則否。 Duffy：Eur ，J Cancer 34:1250，1998,COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用,COX-2抑制劑的治療作用(三,