單域抗體的研究和應用進展

1、編號：XXXX時間：2021年x月x日Error! No text of specified style in document.頁碼：第16頁 共16頁單域抗體的研究和應用進展單域抗體的研究和應用進展 本文關鍵詞：抗體，進展，研究單域抗體的研究和應用進展 本文簡介：摘要：傳統(tǒng)IgG抗體分子一般由輕鏈和重鏈組成，輕鏈包含一個可變區(qū)（VL）和一個恒定區(qū)（CL）,重鏈包含一個可變區(qū)（VH）和3個恒定區(qū)（CH1,CH2,CH3）.單域抗體（singledomainantibody,sdAb）,是指缺失抗體輕鏈，而只有重鏈可變區(qū)的一類抗體，因其分子量小，也被稱為納米抗體單域抗體的研究和應用進展 本文內

2、容：摘要：傳統(tǒng)Ig G抗體分子一般由輕鏈和重鏈組成， 輕鏈包含一個可變區(qū) （VL） 和一個恒定區(qū) （CL） , 重鏈包含一個可變區(qū) （VH） 和3個恒定區(qū) （CH1, CH2, CH3） .單域抗體 （single domain antibody, sd Ab） , 是指缺失抗體輕鏈， 而只有重鏈可變區(qū)的一類抗體， 因其分子量小， 也被稱為納米抗體 （nanobody） .上世紀九十年代， 單域抗體最早在駱駝科動物中被發(fā)現， 之后在護士鯊， 大星鯊和鰩魚等軟骨魚綱動物中也發(fā)現了類似的抗體。單域抗體雖然結構簡單， 但仍然可以達到與傳統(tǒng)抗體相當甚至更高的與特異抗原結合的親和力。相比于傳統(tǒng)抗體， 單

3、域抗體具有分子量小、穩(wěn)定性強、易于重組表達等優(yōu)點。近年來在生物學基礎研究和醫(yī)學臨床應用方面均備受關注并被廣泛應用。本文將從單域抗體的結構特征、理化性質、篩選方法以及其在生物醫(yī)學領域的重要應用進展進行綜述。關鍵詞：重鏈抗體； 單域抗體； 駱駝； 納米抗體；傳統(tǒng)抗體分子 （Ig G） 在結構上是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈組成， 此種結構在哺乳動物中均是非常保守的。抗體分子的輕鏈包含了一個VL區(qū)和一個CL區(qū) （圖1） , 而重鏈則擁有1個VH區(qū)和3個CH區(qū) （CH1、CH2和CH3） .VH區(qū)和VL區(qū)之間通過二硫鍵相互連接形成抗體的可變區(qū) （Fv） , 是抗體識別抗原的最小單位， 抗體可變區(qū)的

4、序列差異決定了抗體能夠特異地識別不同的抗原。而CL區(qū)和CH區(qū)則是相對保守的， 被稱為抗體的恒定區(qū)， 其中CH區(qū)的CH2和CH3兩個區(qū)域對于抗體招募免疫細胞發(fā)揮ADCC （抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用） 和CDC （補體依賴的細胞毒性作用） 功能有著重要的作用1-2.1993年布魯塞爾自由大學的HamersCasterman等首先報道了駱駝血液中除了傳統(tǒng)的Ig G抗體外還存在另一種類型的抗體， 與傳統(tǒng)的哺乳動物抗體Ig G分子結構不同， 這種抗體既缺失傳統(tǒng)抗體的輕鏈， 也缺少重鏈恒定區(qū)的CH1區(qū)域， 被稱為重鏈抗體 （Heavy chain antibody, Hc Ab） .重鏈抗體的可變

5、區(qū)僅由抗體重鏈的可變區(qū)組成 （圖1） , 與傳統(tǒng)抗體的Fab類似， 該可變區(qū)可以與抗原特異性的結合， 因此重鏈抗體可以發(fā)揮和傳統(tǒng)抗體一樣的功能。在哺乳類動物中， 目前只有在胼足亞目的駱駝科動物血液中發(fā)現含有功能性的重鏈抗體， 同屬于偶蹄目的反芻亞目和豬形亞目動物體內未發(fā)現這類抗體3.Hc Ab普遍存在于各種駱駝科動物中， 包括單峰駝Camelus dromedarius、亞州雙峰駝Camelus bactrianus、南美洲的大羊駝Lama glama、原駝Lama guanicoe、羊駝Vicugna pacos等動物中均有發(fā)現， 盡管其所占比例略有不同， 如在南美洲羊駝的血液中重鏈抗體比例

6、為10%–25%, 而在普通的雙峰駱駝中則高達50%–80%4-5.除了駱駝科動物外， 在護士鯊 （又稱為鉸口鯊， nurse shark, Ginglymostoma cirratum） 、大星鯊 （Smooth dogfish, Mustelus canis） 、白斑角鯊 （Spiny dogfish, Squalus acanthias） 、鰩魚 （Skate） 和魟魚 （Ray） 等軟骨魚綱動物血液也存在類似結構的抗體。在這些遠古的物種血液中除了有異源四聚體的Ig M和Ig W抗體外， 還有一種被稱為新抗原受體 （Ig new antigen receptor）

7、 的重鏈抗體， 簡稱為Ig NAR6, 這類抗體由兩個相同的重鏈組成， 重鏈包含5個恒定區(qū)和1個可變區(qū) （圖1） .無論是駱駝科動物來源的Hc Ab還是軟骨魚來源的Ig NAR, 其特異性結合抗原的均為單一重鏈的可變區(qū)， 分別被稱為VHH （Variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody, VHH） 和VNAR （Variable domain of new antigen receptor, VNAR） .采用分子生物學技術直接克隆并重組表達VHH或VNAR, 可獲得只含有單個結構域的最小單元抗原結合片段， 被稱為單域抗體 （Si

8、ngle-domain antibodies, sd Abs） , 亦被稱為納米抗體 （Nanobody） .單域抗體通常只由110-130個氨基酸組成， 分子量僅有12–15 kD a, 遠遠小于傳統(tǒng)完整抗體 （150–160 kD a） 及其Fab片段 （約50 kD a） , 但卻能具備與傳統(tǒng)抗體相似或更高的特異性抗原親和力。單域抗體固有的分子量小、理化特征穩(wěn)定、親和力高和易于重組表達制備的特點使得其在被發(fā)現后備受關注， 經過20多年的研究， 在免疫研究、診斷檢測、醫(yī)學和生物學成像、治療性抗體發(fā)展等領域的應用均取得了積極進展。本文主要從sd Abs的結構和理化特征

9、、篩選和制備方法、在生物學和醫(yī)學研究中的應用等方面分析了單域抗體的新近研究進展， 并展望了其進一步發(fā)展和應用的前景以及面臨的問題。1 單域抗體的理化性質相比于傳統(tǒng)抗體而言， 單域抗體有著獨特的理化性質。主要包括以下幾點： （1） 單域抗體的分子量小， 因為沒有輕鏈的存在， 單域抗體VHH的大小只有15 k Da左右， 鯊魚來源的單域抗體VNAR因為缺少CDR2區(qū) （Complementaritydetermining region 2, 互補決定簇2） , 只有12 k Da左右， 是已知的最小的抗原結合單位。這一特點使得其相對易于攜帶靶向藥物進入細胞內部或穿越血腦屏障發(fā)揮作用。 （2） 單域

10、抗體具有更好的溶解度和穩(wěn)定性。傳統(tǒng)抗體VH的FR2區(qū)域通常會包含數個相對保守的疏水氨基酸， 利于與VL通過疏水相互作用結合， 但在VHH中這段區(qū)域常是暴露的， 因此這幾個氨基酸被演化替換成親水性的氨基酸， 例如， 在傳統(tǒng)抗體的VH中第37位的Val、第44位的Gly、第45位的Leu和第47位的Phe/Trp等疏水氨基酸， 在駱駝科動物VHH中被相應替換為Phe/Tyr （aa37） 、Glu/Gln （aa45） 、Arg/Cys （aa45） 、Gly/Arg/Leu/Ser （aa47） 等相對親水性更強的氨基酸7-8.這些氨基酸改變使得VHH在蛋白可逆折疊、熱穩(wěn)定性和抗蛋白降解等方面的

11、性質相較于傳統(tǒng)抗體更優(yōu)。一些單域抗體可以耐受2.3–3.3 mol/L的鹽酸胍以及60–80的高溫9.此外， VHH除形成Ig分子保守的FR1 （framework region 1, 框架區(qū)域1） 和FR3 （framework region 3, 框架區(qū)域3） 間的二硫鍵外， 還可能形成連接CDR1 （Complementaritydetermining region 1, 互補決定簇1） 和CDR3 （Complementarity-determining region 3, 互補決定簇3） 或者連接CDR2和CDR3之間的額外二硫鍵， 從而進一步提高VHH構象結

12、構的穩(wěn)定性10-12, 這些二硫鍵甚至可以讓單域抗體不被胃蛋白酶和糜蛋白酶降解， 因此有些單域抗體可以口服應用10. （3） 單域抗體的CDR3較長， 使其與抗原的結合方式更加靈活， 此種結構特征使得單域抗體可以結合抗原凹狀的隱藏表位， 例如病毒的隱藏表位13和酶/受體蛋白分子的激活位點等14-15. （4） 與傳統(tǒng)的鼠單克隆抗體相比， 駱駝單域抗體的免疫原性更小， 鼠源抗體與人源抗體的差異較大， 導致其免疫原性強， 一般需要經過復雜的人源化才能得到進一步的應用， 而駱駝抗體的VH和人抗體的VH相似度很高， 易于進行人源化改造和臨床應用。2 單域抗體篩選方法2.1 基于噬菌體表面展示技術的單域

13、抗體篩選噬菌體表面展示技術最早由Smith等在1985年發(fā)展出來， 該技術的核心是將目的基因通過基因工程方法融合表達在噬菌體外殼蛋白基因中， 使其展示在噬菌體表面， 進而可通過特異性富集篩選獲得攜帶有靶蛋白/多肽的噬菌體， 再進行克隆化和序列測定， 并最終獲得靶蛋白/多肽的DNA編碼序列。這一技術借助噬菌體的高擴增性， 將基因型和功能表型 （結合活性） 結合在一起， 是一種非常高效的篩選系統(tǒng)16.由于不存在傳統(tǒng)抗體的輕重鏈匹配問題， 單域抗體更適合采用噬菌體展示文庫技術進行篩選。噬菌體單域抗體文庫一般分為三大類：免疫庫、天然庫和全合成庫。免疫庫是指從預先免疫過的動物 （如羊駝等） 體內通過特異

14、性富集靶抗原特異的B細胞基因， 并擴增獲得重鏈抗體VH基因而構建的單域抗體表達文庫， 通常只需較小庫容即可篩選到高親和力抗體。免疫庫的受限因素在于免疫原的特征， 不同免疫原在動物中的體液免疫應答強弱和表位差異均可能影響最終獲得抗體的質量和多樣性， 最終篩選到的抗體同質化 （如識別的表位相同等） 程度較高。天然庫是采用未經靶抗原免疫動物的B細胞擴增全部重鏈抗體VH基因構建的單域抗體文庫。從天然庫中篩選獲得高親和力單域抗體的成功率基本與庫容成正比， 理論上只要所構建的抗體庫庫容和多樣性足夠大 （>10 CFU/m L） , 即可從中篩選到針對各種靶抗原的高親和力單域抗體， 甚至是針對哺乳動物

15、中高度保守的抗原 （類似自身抗原） 的單域抗體。盡管天然庫已具有較高多樣性， 但由于在實際建庫操作中， 會因抗體基因家族的偏向性、先天免疫耐受導致的克隆缺失等原因導致多樣性降低。直接采用基因合成方法構建的合成單域抗體庫可通過調節(jié)抗體分子中抗原結合區(qū)域附近的骨架區(qū)域來進一步提高庫的多樣性， 也可直接基于人源化的VHH分子骨架進行合成構建。Sandrine Moutel等新近采用全合成的方法構建了人源化的通用單域抗體庫Na Li-H1, 庫容達到3×10, 并從中成功篩選到若干針對不同靶標的高親和力單域抗體 （k D達到10mol/L–10mol/L） 17.噬菌體展示技術

16、篩選抗體的流程一般包括以下幾點 （圖2） : （1） 抗體基因片段的獲取。取羊駝或鯊魚的外周血， 采用淋巴細胞分離液分離得到淋巴細胞， 提取淋巴細胞的總RNA, 通過RT-PCR逆轉錄成c DNA, 采用巢式PCR兩步法擴增VHH基因， 最后將VHH基因克隆到噬菌體載體上， 克隆構建完成后可用二代測序的方法來質控文庫質量。 （2） 目的基因的淘選。先將噬菌體文庫與不帶有目的抗原的封閉液共孵育， 進行負選， 減少非特異性反應， 提高抗體淘選的效率。再將抗原固定到固相載體上 （聚苯乙烯板或者磁珠） 進行淘選。淘選一般要進行多輪， 每輪淘選后可采用Phage-ELISA檢測， 直到能檢測到明顯的富集

17、效果。 （3） 抗體的表達純化， 將目的抗體基因序列克隆到表達載體上， 可以通過原核表達系統(tǒng)或真核表達系統(tǒng)進行表達。2.2 基于酵母表面展示技術的單域抗體篩選酵母屬于真核的單細胞生物， 用于抗體展示技術的酵母一般是釀酒酵母Saccharomyces cerevisiae, 這種酵母有大約200 nm厚的細胞壁， 出芽的酵母細胞壁表面有凝集素蛋白， 可以與相對交配型的酵母上的Aga2p蛋白結合， 單域抗體便是以融合蛋白的形式與Aga2p蛋白融合表達并展示于酵母細胞表面18-20.酵母展示抗體庫的篩選方法一般采用磁珠輔助的細胞分選 （MACS） 和流式細胞分選 （FACS） , MACS的主要作用

18、是為了減少非特異性結合， 通常會在MACS篩選過后的基礎上進行多輪的FACS進行篩選20,21.相比于噬菌體展示技術， 酵母展示技術既有優(yōu)勢也有不足。一方面酵母屬于真核細胞， 抗體的翻譯后修飾與哺乳動物細胞類似， 糖基化后的抗體穩(wěn)定性高， 同時也避免在哺乳動物表達系統(tǒng)中可能存在的未知情況。其次酵母展示技術采用的是流式細胞分選的方法， 整個篩選過程的可控性更高16.但另一方面酵母抗體庫的庫容一般比噬菌體抗體庫的小， 最高到1×10, CFU, 但隨著技術的優(yōu)化， 已有報道酵母抗體庫的庫容可以提高到10CFU水平22, 而噬菌體抗體庫的庫容可以高達10CFU.同時酵母展示技術在篩選低聚

19、物的抗原時效果可能不理想， 因為每一個酵母細胞上會同時展示1×10到1×10個抗體片段20, 因此一個酵母細胞可能同時共價結合多個抗原， 這樣便會導致篩選到的抗體的親和力可能不如預期。2.3 基于細菌展示技術的單域抗體篩選大腸埃希氏菌Escherichia coli除了用于噬菌體文庫的構建外， 其本身也可以作為抗體展示的載體。大腸埃希氏菌E.coli屬于革蘭氏陰性菌， 除了有細菌內膜， 在細胞壁外還有一層細菌外膜?？贵w片段通常展示在E.coli細菌的內膜， 通過抗體的Fc段與膜上的脂蛋白結合， 這種展示和表達方式稱為Anchored periplasmic expres

20、sion （APEx、錨定周質表達） .但由于E.coli細菌細胞壁和外膜的存在， 因此細菌需要通透處理成原生質球的形式才能與抗原結合23-24.利用外膜展示抗體的技術也有被報道過， 例如Salema等將抗體片段展示在Eha A autotransporter （自轉運蛋白） 或Intimin （緊密黏附素） 上， 這兩種蛋白來源于E.coli O157:H7 （EHEC） 細菌的外膜， 且可以在E.coli K-12細菌中表達和展示25-27.革蘭氏陽性菌中的肉葡萄球菌Staphylococcus carnosus也可以用于抗體展示， 該方法是通過肉葡萄球菌的staphylococcal p

21、rotein A蛋白的細胞壁錨定區(qū)域 （Cell-wall anchoring domain） 將抗體片段從細胞膜內轉運到膜外并錨定在細胞壁上28.細菌展示技術的篩選方法一般采用流式細胞分選 （FACS） 的方式， 同時也會結合磁珠輔助的細胞分選 （MACS） .3 單域抗體的應用3.1 單域抗體在顯微鏡學中的應用因為單域抗體體積小， 已經有許多研究證實了將單域抗體帶上標簽后， 可以用作納米級的檢測工具。例如， 針對GFP和RFP等熒光蛋白的單域抗體在標記上有機染料后可用于超分辨率顯微鏡成像29-30.在2012年， Ries J等利用該方法對穩(wěn)定表達tubulin-YFP的Ptk2細胞進行成

22、像， 并最終將分辨率提高到 （26.9±3.7） nm （細胞微管蛋白的直徑為25 nm） 29, 而如果用傳統(tǒng)的抗體， 分辨率只能達到45 nm左右。Chamma等將GFP的單域抗體應用于活細胞成像和雙色熒光成像系統(tǒng)。他們利用單域抗體去活體標記軸突蛋白-1β， 然后用雙色成像系統(tǒng)去觀察神經細胞間的跨突觸連接31.GFP和RFP的單域抗體還可以用于研究亞細胞上的超微結構， 例如核孔復合物和胞膜窖， 與間接的抗體免疫化學方法不同， 利用單域抗體染色可以更好的模擬這些超微結構的真實情況32-33.3.2 單域抗體用于結構生物學研究單域抗體結合抗原可以穩(wěn)定抗原的結構， 并且單

23、域抗體本身分子量小， 對抗原的影響小， 所以單域抗體被用于穩(wěn)定一些結構不穩(wěn)定的蛋白， 輔助解析蛋白的結構。G蛋白偶聯受體GPCRs （G protein coupled receptors） 是一肽類膜蛋白受體的簡稱， 是最著名的藥物靶標分子。它參與了很多細胞信號轉導的過程， 可以調節(jié)人體許多生理學機能。相同的GPCRs可以結合不同親和力的激動劑分子， 并激活不同的下游信號通路。為了更好地理解不同的激動劑分子為何可以激活相同的受體， GPCRs的晶體結構解析是非常重要的手段。β2-adrenoceptor （β2AR、β2腎上腺素受體） 是GPCRs的成員， 它可

24、以被許多天然激動劑， 如腎上腺素 （Adrenaline） 等低親和力地結合并激活， 但不穩(wěn)定。β2AR也可以和BI-167107 （Boehringer Ingelheim） 等商品化激動劑高親和力地結合并維持穩(wěn)定的激活狀態(tài)。G蛋白可以通過與β2AR結合并增強其與激動劑之間的親和力。Nb80是一株來源于美洲駝 （llama） 的單域抗體， 它可以與β2AR結合并表現出和G蛋白一樣的性質34-35.Soren G.F.Rasmussen等利用Nb80與β2AR的變體β2AR-T4L （第3個胞內環(huán)被替換成T4溶菌酶） 結合形成的復合物&beta

25、;2AR-T4L-Nb80成功地解析了BI-167107激活下的β2AR晶體結構， 分辨率為3.5?34.之后， Aaron M.Ring等通過酵母展示技術篩選不同的Nb80變體， 并成功得到了一株Nb6B9抗體， 這株抗體可以將BI-167107激活下的β2AR晶體結構分辨率提高到2.8?, 同時也解析了hydroxybenzyl isoproterenol （HBI、羥芐基異丙腎上腺素） 和adrenaline這兩類低親和力激動劑結合下的β2AR的晶體結構， 分辨率分別為3.1?和3.2?36.Dean P Staus等還發(fā)現了一株可以顯著降低β2A

26、R與激動劑親和力的抗體Nb60, 進一步擴大了β2AR的變構潛力37.3.3 單域抗體用于醫(yī)學診斷雖然傳統(tǒng)的單克隆抗體在標記了放射性元素 （99m Tc或68Ga） 后可以用于醫(yī)學診斷和顯影， 但是由于抗體的分子量大， 一方面組織的穿透性不好， 成像組織受限， 另一方面半衰期長， 無法在短時間內被清除。單域抗體分子量小， 可以更快速地進入組織， 縮短檢測時間。同時半衰期短只有1–2 h, 不會長時間滯留在組織中。Balhuizen等利用放射性同位素99m Tc標記的單域抗體追蹤胰腺內分泌細胞， 因為胰腺內分泌細胞的二肽基肽酶6 （DPP6） 的表達量遠高于其周圍的組織細胞

27、， 所以可以通過篩選針對DPP6的單域抗體來實現對胰腺內分泌細胞的定位追蹤， 并且在過繼轉移了表達DPP6的Kelly神經母細胞瘤細胞的免疫缺陷小鼠模型上驗證了該方法的可行性38.PD-1/PD-L1抗體藥物是當前備受矚目且前景較好的腫瘤治療手段， 但是有一部分病人對該類藥物無應答， 如果能在治療前預測到患者對該類藥物的應答效果， 更有利于對癥下藥。Broos等通過篩選針對PD-L1的單域抗體并標記99m Tc同位素， 最終發(fā)現了兩株可以與PD-L1表達的腫瘤細胞反應而與PD-L1缺失的腫瘤細胞不反應的單域抗體C3和E2, 并且證明這兩株抗體標記的同位素與PD-L1的表達量存在明顯的劑量效應關

28、系39, 這也就說明了單域抗體可以用于腫瘤微環(huán)境中目的分子的成像分析。3.4 單域抗體介導的藥物傳遞目前已有文章報道針對腫瘤特異抗原的單域抗體可用于介導藥物特異性地識別腫瘤， 從而減少藥物對正常細胞的非特異性細胞毒性。單域抗體沒有Fc段， 因此可以避免被Fc介導的清除作用降解， 同時也不會誘發(fā)免疫反應40.針對腫瘤組織而言， 血管內皮細胞生長因子受體 （VEGFR） 是很好的抗體靶標， 因此該類的報道較多41-45, 例如Ahani等， 他們首先構建了外膜包被Sindbis virus E2糖蛋白 （c SVE2s） , 內部包裹針對腫瘤血管內皮生長因子受體2 （VEGFR2或KDR） 的慢病

29、毒的假病毒， 然后將針對VEGFR2的單域抗體p2.2-Nb與c SVE2s連接， 通過單域抗體的靶向作用將假病毒帶入腫瘤組織41.Deng等通過將針對VEGFR的單域抗體與cucurmosin （南瓜蛋白） 連接， 利用cucurmosin蛋白的促凋亡作用來殺傷腫瘤， 作者直接采用原核表達系統(tǒng)表達了該重組蛋白， 并在體外驗證了該重組蛋白的抗腫瘤效應46.除了針對VEGFR分子外， 還有針對腫瘤其他相關分子靶標的單域抗體被報道， 例如CD7 （TP-40） , CD7分子主要表達于急性淋巴細胞白血病的T細胞， 針對CD7分子的抗毒素已經被證明對CD7+惡性病人具有潛在治療效果， Tang等將針

30、對CD7的單域抗體和毒素Pseudomonas exotoxin A （PE38、假單胞菌外毒素A） 偶聯， 同樣采用原核表達系統(tǒng)表達該重組蛋白， 并在CD7陽性的白血病細胞系Jurkat和CEM細胞以及T-cell acute lymphoblastic leukemia （T-ALL、T細胞急性淋巴細胞白血病） 和Acute myeloid leukemia （AML、急性粒細胞白血?。?細胞上驗證了其可以顯著的促進這類細胞的凋亡47.3.5 單域抗體用于疾病治療單域抗體和傳統(tǒng)抗體一樣可以用于疾病的治療， 但因為單域抗體發(fā)展得比較晚， 因此目前用于疾病治療的單域抗體數量不多， 而且多數還處

31、于臨床研究階段， 如表1所示， 目前僅有一株單域抗體caplacizumab （ALX-0081） 完成了三期臨床研究， caplacizumab是一株可用于治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜 （TTP） 的單域抗體， 它的靶標分子是血管性血友病因子， 通過與該因子結合， 抑制該因子和血小板之間的相互作用， 從而防止血小板的聚集48-49.II期臨床的結果顯示相比于安慰劑， caplacizumab可以顯著的緩解急性發(fā)作的TTP, 說明了caplacizumab對病人的血小板有保護作用， 但是caplacizumab也同時增加了病人的出血傾向50-52.ALX-0171是一株針對呼吸道合胞體病毒的具有潛在治療效果的單域抗體， 相比于傳統(tǒng)的帕利珠單抗， 這株單域抗體在A型和B型的病毒株中展現出更好的體外中和活性， 同時針對病毒的復制也顯示出更好的抑制效果13.同樣值得關注的是KN035單域抗體， KN035是我國第一個自主研發(fā)的PD-L1單域抗體藥物， 它可以誘導機體產生強烈的T