CSCO-索坦腎癌中國(guó)IV期臨床研究結(jié)果課件

1、新型酪氨酸激酶抑制劑治療晚期腎癌的價(jià)值索坦治療國(guó)人晚期腎癌IV期臨床研究結(jié)果,解放軍八一醫(yī)院 秦叔逵,2012年CSCO年會(huì)北京,2,提綱,中國(guó)腎癌靶向治療的現(xiàn)狀 索坦治療國(guó)人晚期腎癌IV期臨床研究結(jié)果 總結(jié),3,中國(guó)腎癌靶向治療的現(xiàn)狀,靶向治療藥物已經(jīng)取代細(xì)胞因子（ IFN-和高劑量IL-2）成為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療 索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四個(gè)方面全面超越IFN-，成為一線治療新標(biāo)準(zhǔn),Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; Motzer RJ,

2、et al. N Engl J Med 2007;356:11524; Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; Mulders P. Eur Urol Suppl 2008; 57984; Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009,mRCC =轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌; RCC = 腎細(xì)胞癌; PFS = 無(wú)進(jìn)展生存期；OS = 總生存期，QoL=生活質(zhì)量,1-5,6,背景,全世界每年有200,000 新診斷的RCC病例1 約2530%的RCC患者確診時(shí)已為mRCC2 2006年

3、，歐盟有超過(guò)63,000的新發(fā)RCC病例和26,000例死亡 3,近六年來(lái)分子靶向藥物明顯提高了晚期腎癌的療效,1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108; 2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:86575; 3. Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:58192; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228; 5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311; 6.

4、Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524; 7. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration 2006; 8. Mulders P. Eur Urol Suppl 2008;7:57984; 9. Ljungberg B, et al. European Association of Urology, 2009 ; 10. 索坦于2007年10月31日在中國(guó)批準(zhǔn)上市,6年前,以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的治療可獲得3 5個(gè)月的中位PFS46和13個(gè)月的中位OS7,6年來(lái),分子靶向藥物極大地改善了mRCC患者的治療結(jié)果6,

5、8,9 索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四個(gè)方面全面超越IFN-，成為一線治療新標(biāo)準(zhǔn)10,mRCC =轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌; RCC = 腎細(xì)胞癌; PFS = 無(wú)進(jìn)展生存期；OS = 總生存期，QoL=生活質(zhì)量,4,5,中位 PFS (月,細(xì)胞因子時(shí)代15,靶向藥物時(shí)代15,511（月,35（月,靶向藥物治療mRCC改善了PFS,0,2,4,6,8,10,12,PFS = 無(wú)病生存期；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escud

6、ier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,6,1926（月,13（月,靶向藥物治療mRCC改善了OS,0,5,10,15,20,25,30,靶向藥物治療前1,靶向藥物治療時(shí)代25,中位 OS (月,OS = 總生存期；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007

7、;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,7,靶向藥物治療mRCC提高了 ORR,1147,213,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,靶向藥物治療前15,靶向藥物治療時(shí)代15,ORR (,ORR = 客觀緩解率；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；PR = 部分緩解；CR = 完全緩解,ORR = PR + CR,Rini BI,

8、et al. J Clin Oncol 2008;26:54228 Escudier B, et al. Lancet 2007;370:210311 Escudier B. Cancer 2008;14:3259 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,8,最新NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南(2012. V2)推薦,復(fù)發(fā)或IV期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者,索坦一類(lèi)證據(jù)推薦一線使用,自2007年NCCN指南起，不推薦IFN-一線使用,9,目錄,

9、中國(guó)腎癌靶向治療的現(xiàn)狀 索坦治療國(guó)人晚期腎癌IV期臨床研究結(jié)果 結(jié)語(yǔ)與展望,10,索坦一線治療中國(guó)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的單臂、開(kāi)放、多中心、IV期臨床研究結(jié)果,11,研究背景,索坦是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，作用于PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多個(gè)靶點(diǎn)，在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療 在國(guó)外III期臨床研究中，索坦在初治的晚期腎癌患者中顯示出了明顯優(yōu)于a-干擾素的療效 基于III期臨床研究中取得的優(yōu)良的有效性和安全性，SFDA于2007年10月31日批準(zhǔn)索坦豁免臨床試驗(yàn)上市 輝瑞公司承諾進(jìn)行中國(guó)

10、晚期腎癌IV期臨床研究，了解在中國(guó)人群中，索坦的安全性和有效性 截至2011年5月30日，全球已經(jīng)有 133,000 患者使用索坦，中國(guó)共有 3,000 腎癌患者接受過(guò)索坦治療1,1. 輝瑞公司內(nèi)部數(shù)據(jù),12,索坦2007年10月批準(zhǔn)后需要回答的問(wèn)題,索坦能否重復(fù)國(guó)外III期臨床研究中優(yōu)良的有效性和 安全性？ 索坦 50 mg / d，口服，4/2方案 是否適合中國(guó)患者？ 索坦的毒副反應(yīng)譜是否存在東西方人群的差異,中國(guó)索坦IV期臨床研究將回答上述問(wèn)題,13,50 mg / 天口服，每天一次，共4周，隨后停藥2周，一個(gè)治療周期共6周（ 4/2方案,規(guī)格、劑型,索坦： mRCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療,Pf

11、izer Inc. SUTENT (sunitinib) SmPC, June 2009,不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（advanced RCC,作用機(jī)制,多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 通過(guò)抑制PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET，具有抗增殖和抗血管生成的活性,推薦劑量,12.5 mg 膠囊,適應(yīng)癥,mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌; RCC = 腎細(xì)胞癌；PDGFR = 血小板源性生長(zhǎng)因子受體; PDGFR =血小板源性生長(zhǎng)因子受體; VEGFR1= 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1; VEGFR2 = = 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 2;

12、 VEGFR3 = 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 3; KIT = 干細(xì)胞因子受體；FLT3 = Fms-樣酪氨酸-3; CSF-1R = 集落刺激因子受體；RET =膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,VEGF,PDGF,血管通透性,細(xì)胞生存、增殖和遷移,血管形成和成熟,VEGFR,PDGFR,VEGF,PDGF,血管內(nèi)皮細(xì)胞,周細(xì)胞 / 成纖維細(xì)胞 / 血管平滑肌,索坦,VHL 蛋白質(zhì)功能喪失,Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:32737,索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗腫瘤效應(yīng),VEGFR = 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；PDGFR = 血小

13、板源性生長(zhǎng)因子受體； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；PDGF =血小板源性生長(zhǎng)因子；RCC = 腎細(xì)胞癌,索坦雙重抑制作用,14,15,研究單位：全國(guó)11家三甲醫(yī)院 研究者啟動(dòng)會(huì)議：2008年5月 首例受試者首次訪視： 2008年7月 最后一例受試者末次訪視：2011年8月 共入組105例 臨床研究報(bào)告完成：2012年4月,全國(guó)11家研究單位參加中國(guó)索坦IV期臨床研究， 共入組105例患者，中國(guó)最大樣本的前瞻性臨床研究,16,索坦中國(guó)IV期臨床研究11家參加單位,17,開(kāi)放、單臂、多中心臨床研究設(shè)計(jì),轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌 組織學(xué)確診有透明細(xì)胞成分 既

14、往未經(jīng)系統(tǒng)治療 ECOG PS 0 or 1,索坦 50 mg /天，口服 連用4周，停用2周,N = 105,主要終點(diǎn): 無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 次要終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）， 一年生存率，安全性指標(biāo),開(kāi)放、單臂、多中心、IV期臨床研究評(píng)價(jià)索坦一線治療中國(guó)mRCC患者的療效及安全性,18,入選標(biāo)準(zhǔn),18歲 ECOG 0-1 經(jīng)病理組織學(xué)檢查，確診具有透明細(xì)胞成分的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，且無(wú)法手術(shù)治療 轉(zhuǎn)移性腎癌，一線治療 有可測(cè)量病灶 血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等基本正常 心臟超聲：LVEF 正常值低限(LLN) 簽署知情同意書(shū),19,排除標(biāo)準(zhǔn),無(wú)透明細(xì)胞成分的腎細(xì)胞癌 既往

15、接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌的治療 既往輔助治療結(jié)束至入組的時(shí)間少于6個(gè)月 入組前4周內(nèi)接受大手術(shù)或放療 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫等 入組前12個(gè)月內(nèi)有：心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外等嚴(yán)重心腦血管疾病 既往存在甲狀腺功能明顯異常,20,給藥方法,索坦： - 50mg 口服 每日一次 - 連續(xù)服用4周，停藥2周，6周為一個(gè)周期 (42天，1.5個(gè)月) - 直至不能耐受或疾病進(jìn)展(PD,21,劑量調(diào)整,毒性反應(yīng)1/2級(jí)：維持原劑量水平 毒性反應(yīng)3級(jí)：停藥至毒性1級(jí)(非血液學(xué)毒性)或2級(jí)(血液學(xué)毒性)后，開(kāi)始原劑量水平治療。若再次出現(xiàn)3級(jí)反應(yīng)，則下調(diào)1個(gè)劑量水平 毒性反應(yīng)4級(jí)：停藥至毒性1級(jí)(非血

16、液學(xué)毒性)或2級(jí)(血液學(xué)毒性)后，下調(diào)1個(gè)劑量水平開(kāi)始治療,NCI CTC AE 3.0版,22,研究步驟,定期復(fù)查甲狀腺功能、凝血功能 定期復(fù)查心電圖、心臟超聲(LVEF) 每周期1次CT/MRI評(píng)效(RECIST標(biāo)準(zhǔn)) 定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能 定期評(píng)估ECOG、生命體征,23,患者基線特征，105例均為中國(guó)RCC患者,24,105例患者平均年齡54.6歲,肺轉(zhuǎn)移占76.2,25,治療周期,受試者可以按照50mg 4/2 方案 完成平均 9.6 個(gè)周期,26,治療效果,無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：14.2個(gè)月（61.7周） 總體生存期（OS）：30.7個(gè)月（133.4周） 客觀緩解率（ORR）

17、： 31.1% 疾病控制率（DCR）：76.7% 受試者1年生存概率 ：72.0,27,中位 PFS ：14.2個(gè)月（61.7周） - 優(yōu)于III期研究 *（11.0個(gè)月,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524,28,中位 OS ：30.7個(gè)月（133.4周） - 優(yōu)于III期研究 * （26.4個(gè)月,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590,29,最佳療效,DCR(疾病控制率）定義為CR+PR+SD 103例符合方案分析集,30,治療后任何原因引起的不良事件,安全性,N=105,31,安全性,32,減量情況,105例患者中大多數(shù)的的受試者 (58例，59.2% ) 可以完成50mg 劑量 4/2 標(biāo)準(zhǔn)治療方案,33,索坦治療腎癌主要研究的減量情況,Motzer RJ, et