多發(fā)性硬化的治療課件

1、多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的治療,多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,治療的目的,減少復(fù)發(fā)和減輕復(fù)發(fā)時(shí)的損害 延緩功能障礙的進(jìn)展 改善癥狀 促進(jìn)功能代償，保持殘存功能,多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,急性發(fā)作的自然史和病理生理,發(fā)作模式（80的患者首發(fā)為RRMS,多發(fā)性硬化的治療,從RRMS到SPMS目前被認(rèn)為是不同階段，而非獨(dú)立的模式。 其中的病理生理包括 炎癥因子的生理作用和水腫反應(yīng) 脫髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞為基礎(chǔ)的髓鞘再生 軸索功能障礙和軸索變性 膠質(zhì)細(xì)胞變性和功能障礙 組織代償（如離子通道重新分布） CNS代償,多發(fā)性硬化的治療,臨床

2、復(fù)發(fā)前26周即可見MRI增強(qiáng)病灶。 復(fù)發(fā)時(shí)通?？梢奣2病灶、T1急性黑洞以及增強(qiáng)病灶的混合。 強(qiáng)化通常持續(xù)24周，個別到3個月。 T2病灶4周達(dá)到最大，68周內(nèi)因水腫消退和髓鞘再生而病灶縮小。大多數(shù)T2新病灶殘留小的T2病灶。 部分黑洞是急性病灶，可增強(qiáng)，半數(shù)在數(shù)月消失。水腫逐漸消失使T1黑洞減小，稱作亞急性黑洞。慢性“黑洞”是T2可見同時(shí)不可增強(qiáng)的T1低信號病灶，持續(xù)6個月以上且信號強(qiáng)度低于或等于灰質(zhì),多發(fā)性硬化的治療,RRMS早期：即使同一次復(fù)發(fā)，不同病灶的恢復(fù)不同，大多數(shù)恢復(fù)完全，但一些造成發(fā)作后較長時(shí)間的功能障礙，還有一些恢復(fù)不完全，因有CNS代償，慢性功能障礙很少表現(xiàn) RRMS后期：

3、恢復(fù)不完全者增多，軸索變性和膠質(zhì)細(xì)胞異常逐漸增加，功能障礙開始累積 SPMS階段：早期還有少量復(fù)發(fā)（包括MRI新病灶），軸索對髓鞘的營養(yǎng)作用喪失，膠質(zhì)細(xì)胞障礙使髓鞘和軸索更加容易受損，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞喪失，CNS功能代償耗盡，功能障礙持續(xù)進(jìn)展,多發(fā)性硬化的治療,急性發(fā)作對功能障礙進(jìn)展的影響,RRMS早期 嚴(yán)重的復(fù)發(fā)會造成后遺癥，恢復(fù)不完全者更早介入進(jìn)展性階段。 復(fù)發(fā)次數(shù)越多進(jìn)入進(jìn)展性階段越早。 RRMS后期和SPMS階段 復(fù)發(fā)次數(shù)對進(jìn)入進(jìn)展性階段的早晚影響已不明顯。 因此希望在RRMS早期盡可能減少復(fù)發(fā)和促進(jìn)每次復(fù)發(fā)時(shí)的恢復(fù),多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,急性復(fù)發(fā)后的功能障礙并非完全

4、恢復(fù) 在臨床試驗(yàn)的對照組，每3個月一次觀察EDSS改變，分成發(fā)作前、發(fā)作期和發(fā)作后（發(fā)作至少30天后評價(jià)） 發(fā)作后平均133天時(shí)，仍然有36.5的患者比復(fù)發(fā)前的EDSS高，EDSS改變的構(gòu)成也提示功能障礙穩(wěn)定存在 說明一些患者的功能障礙是階梯樣發(fā)生的,多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,臨床研究發(fā)現(xiàn)早期的干預(yù)對EDSS進(jìn)展的意義重要 PRISMS試驗(yàn) GA的10年研究 均發(fā)現(xiàn)原來用安慰劑的患者在轉(zhuǎn)化使用活性藥物后其EDSS一直不如開展就用活性藥物者 機(jī)不可失,多發(fā)性硬化的治療,治療的內(nèi)容,急性復(fù)發(fā)期的治療 緩解期的治療 對癥治療 康復(fù)治療,多發(fā)性硬化的治療,急性復(fù)發(fā)的治療,激

5、素為一線治療 血漿置換為升級治療,多發(fā)性硬化的治療,急性復(fù)發(fā)的判定 出現(xiàn)新癥狀/體征或原有癥狀/體征重現(xiàn)，臨床試驗(yàn)多數(shù)要求至少EDSS增加1分以上或FS受累增加 癥狀持續(xù)24小時(shí)以上，但臨床試驗(yàn)多數(shù)要求在48小時(shí) 排除感染、發(fā)熱、應(yīng)激、勞累以及藥物（抗痙攣藥物、三環(huán)類、鎮(zhèn)靜劑等） 注意：57天后還不恢復(fù)的癥狀加重很可能是真性復(fù)發(fā) 一些部位的癥狀需要排除其他疾病,多發(fā)性硬化的治療,休息 經(jīng)驗(yàn)表明休息充分的情況下病情容易穩(wěn)定 2001年發(fā)現(xiàn)運(yùn)動造成EAE動物的脫髓鞘和軸索損害加重，支持急性期休息,多發(fā)性硬化的治療,激素治療的機(jī)制 中小劑量（1mg/kg體重/天，以強(qiáng)的松計(jì)）激素主要通過核受體引發(fā)一

6、系列細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制 減少自身免疫性T細(xì)胞遷移和針對自身抗原的增殖反應(yīng) 下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞上的粘附分子表達(dá) 抑制促炎癥性細(xì)胞因子和促進(jìn)抗炎癥性細(xì)胞因子表達(dá) 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶釋放 減少免疫球蛋白分泌和巨噬細(xì)胞上Fc受體的表達(dá)，以及抑制巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞上II類MHC表達(dá)。 使炎癥反應(yīng)減輕，血腦屏障恢復(fù)，減輕病灶周圍的水腫反應(yīng)。激素治療后病灶處脫髓鞘反應(yīng)也減輕。 中小劑量激素尚未完全使激素受體飽和（飽和所有受體大于需要200250mg/天的劑量,多發(fā)性硬化的治療,沖擊劑量（IVMP 5001000mg/天）可直接作用于細(xì)胞膜上的信號傳導(dǎo)機(jī)制 通過相應(yīng)蛋白表達(dá)激活的T細(xì)胞凋亡，這是自身免疫

7、反應(yīng)趨于消退的重要因素。 還有細(xì)胞膜穩(wěn)定作用，可穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白酶釋放。 也有學(xué)者認(rèn)為需要較大劑量激素才能引起凋亡反應(yīng)也與激素的血腦屏障通透性并不很好有關(guān)，大劑量時(shí)中樞神經(jīng)的激素濃度可以較好。 大劑量激素抑制凋亡的作用產(chǎn)生的實(shí)際免疫效應(yīng)比小劑量時(shí)調(diào)節(jié)免疫作用持續(xù)時(shí)間長（3個月,多發(fā)性硬化的治療,激素治療后的效果 病灶周圍水腫在數(shù)天內(nèi)消失，增強(qiáng)反應(yīng)也會在12周內(nèi)消失，24周時(shí)病灶開始減小，信號減弱。1個月后T2病灶開始減少。激素劑量越大，減少增強(qiáng)病灶的作用就越強(qiáng)。 但數(shù)天大劑量激素后即使繼續(xù)服用強(qiáng)的松，增強(qiáng)病灶在30天后也會逐漸增多，60天左右恢復(fù)到治療前的出現(xiàn)率。 病灶信號能否完全消失取

8、決于急性復(fù)發(fā)時(shí)病灶中有無壞死，盡早采用激素治療有可能減少壞死。 IgG合成率可迅速下降，但晚于增強(qiáng)反應(yīng)的消退。但不能使OB消失,多發(fā)性硬化的治療,用法 強(qiáng)的松和甲基強(qiáng)的松龍的半衰期短，起效快，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用相對短暫，故通常用于急性期治療。 如果炎癥反應(yīng)劇烈，尤其是ADEM等情況下，亦可應(yīng)用地塞米松抗炎癥反應(yīng)作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)迅速改善水腫，但其對腎上腺皮質(zhì)的抑制作用強(qiáng)，不能長期應(yīng)用,多發(fā)性硬化的治療,通常選擇大劑量IVMP，劑量為5001000mg/天，連用35天。 國內(nèi)通常每23天倍減一次，達(dá)到120mg/d后再改為口服強(qiáng)的松，強(qiáng)的松減量也經(jīng)過較長時(shí)間，一些甚至達(dá)到3個月。 實(shí)際上，35

9、天大劑量甲基強(qiáng)的松龍對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用十分輕微，有研究表明，5001000mg連用5天突然停止激素治療，腎上腺功能不受影響。 而且，小劑量激素的治療作用已經(jīng)明顯減弱，故國外多采用僅5天靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍后口服強(qiáng)的松，24周后停用的方法,多發(fā)性硬化的治療,口服大劑量強(qiáng)的松龍也有相同的療效，但胃腸道刺激比靜脈注射多。胃腸道刺激輕的患者亦可選擇口服治療，比較方便。 大劑量甲基強(qiáng)的松龍是一次早晨應(yīng)用還是分?jǐn)?shù)次在一天內(nèi)應(yīng)用尚未大規(guī)模臨床試驗(yàn)比較，其他疾病研究發(fā)現(xiàn)分次應(yīng)用的療效和腎上腺抑制作用均比一次給藥大，但經(jīng)驗(yàn)表明在MS兩者作用相似，而且腎上腺抑制作用也相似。 近期以色列一個研究對給藥時(shí)間進(jìn)

10、行了比較 ，對上午10點(diǎn)和晚上10點(diǎn)給藥進(jìn)行比較，17名患者7天和30天評價(jià)，EDSS改善以及副作用均在晚上給藥組好,多發(fā)性硬化的治療,亦可選擇地塞米松2040mg/天注射治療，連續(xù)710天，然后口服強(qiáng)的松，作用相近。 個別病情者只需要中等劑量強(qiáng)的松（1mg/kg/天）即可有效，但也可能是自然恢復(fù)。但這些療法起效比大劑量甲基強(qiáng)的松龍慢，可口服1月左右后減量，在12個月逐漸停用。 的確發(fā)現(xiàn)一些MS患者在激素減量過程中癥狀重新加重，尤其是減量到1015mg/天以下時(shí)，原因不明,多發(fā)性硬化的治療,療效 已有證據(jù)表明激素治療有助于減輕急性復(fù)發(fā)期病情的嚴(yán)重程度，但僅為中度。復(fù)發(fā)時(shí)相對較嚴(yán)重者激素的療效越

11、明顯。 目前尚無充分證據(jù)提示盡早激素治療的療效優(yōu)于治療較晚者，也有研究報(bào)告盡早激素治療有助于病情改善。 個別MS患者甚至急性復(fù)發(fā)23個月后采用激素治療仍然有效，但需要注意是否誤診為MS（如結(jié)締組織疾病,多發(fā)性硬化的治療,激素治療在多次復(fù)發(fā)后再次急性復(fù)發(fā)時(shí)療效下降，表現(xiàn)為起效時(shí)間延遲，療效減弱，甚至不出現(xiàn)療效。 可能與受損的髓鞘和軸索更加容易受到炎癥反應(yīng)的損傷有關(guān)。 亦可能與多次復(fù)發(fā)后中樞神經(jīng)功能代償減少有關(guān)，功能代償較好時(shí)，激素減輕炎癥反應(yīng)改善傳達(dá)的作用容易表現(xiàn)出來,多發(fā)性硬化的治療,僅有輕微癥狀加重，需要了解是否為真性復(fù)發(fā)，切不可盲目采用增加稍微口服激素劑量的辦法。 一些患者和醫(yī)生認(rèn)為這時(shí)靜

12、脈注射中等劑量激素幾天再繼續(xù)稍微增加口服強(qiáng)的松的劑量即可。實(shí)際上，急性復(fù)發(fā)有些就是很輕微的，激素劑量稍微增加也可能使癥狀暫時(shí)減輕，但很容易在激素減量后再次表現(xiàn)出來。中小劑量激素的作用不足以完全抑制新發(fā)生的免疫反應(yīng)，癥狀稍微改善則掩蓋真正的復(fù)發(fā),多發(fā)性硬化的治療,如果僅小劑量激素治療，雖然癥狀暫時(shí)稍微改善，但炎癥反應(yīng)造成的損害，特別是軸索損害就已經(jīng)發(fā)生了。等到發(fā)現(xiàn)中小劑量激素沒有取得很好療效時(shí)，也許已經(jīng)經(jīng)過數(shù)周，這時(shí)即使大劑量激素的療效也比較差了,多發(fā)性硬化的治療,一個25歲近期發(fā)作且未給予免疫調(diào)節(jié)劑治療的RRMS患者每月一次掃描結(jié)果。第2個月時(shí)再次發(fā)作，出現(xiàn)下肢無力和復(fù)視，給予5天IVMP治療

13、后1個月停用激素,多發(fā)性硬化的治療,MRI在急性發(fā)作期前后的意義 排除其他疾病，如占位、腦血管病、脊髓壓迫癥、脊髓硬膜動靜脈瘺等。 癥狀輕微但病灶較大者也應(yīng)該給予治療。 治療后23周左右復(fù)查看病灶縮小情況有助于判斷療效以及癥狀改善不顯著的原因,多發(fā)性硬化的治療,激素用多長時(shí)間？ ONTT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一個療程的沖擊治療僅在2年內(nèi)對ON發(fā)展成CDMS有延緩作用，無減少復(fù)發(fā)的長期作用，在RRMS的小樣本研究也并未發(fā)現(xiàn)有減少復(fù)發(fā)的長期作用。 如果考慮以激素作為平臺治療則需要較長時(shí)間。 僅利用激素起效快的特點(diǎn)作為急性期治療，則可在1個月停藥，這樣在沖擊治療后有23個月的機(jī)會開始使用其他免疫藥物,多發(fā)性硬化的

14、治療,僅有病灶無臨床癥狀者是否激素治療？ 病灶是MS引起的嗎？ 治療病人而非MRI病灶。 如果病灶不斷增加，則需要免疫抑制劑為基礎(chǔ)的平臺治療,多發(fā)性硬化的治療,一個療程的沖擊治療后是否需要再次沖擊？ 一次沖擊治療后（以開始治療的時(shí)間計(jì)算），通常在35天停止加重，開始改善發(fā)生在710天。在4周左右達(dá)到最大程度。 可嘗試間隔2周以上再次沖擊，但很難判斷是再次沖擊還是首次沖擊的療效。但沖擊治療的副作用并不大，因此可考慮,多發(fā)性硬化的治療,血漿置換 急性暴發(fā)型MS、ADEM以及NMO均可采用血漿置換合用激素治療。 近期研究發(fā)現(xiàn)急性暴發(fā)型MS、ADEM以及NMO病理學(xué)上表現(xiàn)均為抗體在血管壁沉積、血管壁纖

15、維蛋白沉積較多，炎癥反應(yīng)主要局限于小血管周圍且壞死嚴(yán)重，其重要的致病性因素之一是自身抗體參與。 這樣的患者早期采用血漿置換有助于改善病情，尤其是他們通常單獨(dú)應(yīng)用大劑量激素治療不能取得明顯療效,多發(fā)性硬化的治療,免疫球蛋白是否適合急性期治療？ 急性期IVMP與IVIG合用并不增強(qiáng)療效。 IVIG在急性期單獨(dú)應(yīng)用并無促進(jìn)恢復(fù)作用,多發(fā)性硬化的治療,問題 激素沖擊減輕了復(fù)發(fā)的損害嗎？激素沖擊還是僅使恢復(fù)提前而并未影響最終的恢復(fù)？這需要觀察到36個月才能取得答案。 一個療程的激素沖擊能否減少以后的復(fù)發(fā)？這需要觀察到2436個月才能取得答案,多發(fā)性硬化的治療,CIS的治療,免疫調(diào)節(jié)劑的療效證據(jù) ONTT

16、研究在視神經(jīng)炎患者給予IVMP 1g/d連續(xù)3天后口服強(qiáng)的松龍1mg/kg到14天，治療組和安慰劑組2年時(shí)發(fā)展成CDMS的集合機(jī)率分別為7.5和16.7，T2病灶負(fù)載增加較慢，發(fā)展成CDMS者也偏良性，但這個差異5年時(shí)差異消失。 CHAMPS研究在單個部位受累的CIS患者給予干擾素1a（IFN1a）30g每周一次共3年，治療組和安慰劑組3年時(shí)發(fā)展成CDMS的機(jī)率分別為35和50,N Engl J Med 1993, 329: 1764-1769. Neurology 1997, 49: 1404-1413. N Engl J Med 2000, 343: 898-904,多發(fā)性硬化的治療,ET

17、OMS在有多個和單個部位受累的CIS患者給予IFN1a 22g每周一次治療共2年，治療組和安慰劑組2年時(shí)發(fā)展成CDMS的機(jī)率分別為34和45。 BENEFIT在有單個和多個部位受累的CIS患者予IFN1b 250g 隔日一次共2年，治療組和安慰劑組2年時(shí)發(fā)展成CDMS的機(jī)率分別為28和45。 給予IVIG 0.4g/kg每6周一次，治療組和安慰劑組1年時(shí)發(fā)展成CDMS的機(jī)率分別為30和48,Lancet 2001, 357: 1576-1582. Neurology 2006, 67: 1242-1250. Arch Neurol 2004, 61: 1515-1520,多發(fā)性硬化的治療,CH

18、AMPS、ETOMS、BENEIFIT和IVIG治療研究都發(fā)現(xiàn)治療組在T2新病灶數(shù)目、增強(qiáng)病灶數(shù)目和T2病灶負(fù)載增加率方面均優(yōu)于安慰劑組,N Engl J Med 1993, 329: 1764-1769. N Engl J Med 2000, 343: 898-904. Lancet 2001, 357: 1576-1582. Neurology 2006, 67: 1242-1250. Arch Neurol 2004, 61: 1515-1520,多發(fā)性硬化的治療,早期治療存在的問題,并非所有患者均需要盡早治療 早期治療有助于減少復(fù)發(fā)和延緩進(jìn)展的證據(jù)來自發(fā)病時(shí)就有腦內(nèi)病灶的CIS患者和早

19、期的CDMS患者的成組資料。但不同MS患者的疾病活動性不同，其預(yù)后和免疫調(diào)節(jié)劑的療效也各不相同。 為了指導(dǎo)在MS患者進(jìn)行個體化的治療，需要區(qū)分不同炎癥反應(yīng)活動性的患者的情況,多發(fā)性硬化的治療,發(fā)病時(shí)無MRI病灶的視神經(jīng)炎患者5年發(fā)展成CDMS的可能性只有16。而發(fā)病時(shí)有23個MRI病灶的CIS患者發(fā)展成CMDS后如未經(jīng)治療，大多數(shù)10年時(shí)的EDSS不足3分（無明顯功能障礙）。 CHAMPS、ETOMS、BENEFIT和IVIG研究的安慰劑組中半數(shù)患者在CIS發(fā)病后23年內(nèi)無再次發(fā)作，且發(fā)展成CDMS者通常在最初12年內(nèi)就已成為CDMS。這說明并非所有患者均有發(fā)展成CDMS的同等風(fēng)險(xiǎn)。而且這四個

20、研究均發(fā)現(xiàn)CIS后早期階段患者的功能障礙并不嚴(yán)重,Neurology 1997, 49: 1404-1413. Neurology 1999, 52: 599-606,多發(fā)性硬化的治療,目前在CIS和RRMS的緩解期推薦的治療主要是免疫調(diào)節(jié)劑，已證實(shí)可延緩CIS發(fā)展成CDMS證據(jù)的藥物包括IFN、GA和IVIG。IFN治療后12年內(nèi)1040（與產(chǎn)品種類有關(guān)）患者出現(xiàn)針對IFN的中和性抗體，抗體滴度較高時(shí)IFN的療效下降而需要換用其他免疫調(diào)節(jié)劑，盡早治療則可能帶來失效較早的問題。 故需要在盡早治療帶來的復(fù)發(fā)減少與治療能否延緩功能障礙進(jìn)展及可能帶來的副作用及療效下降方面權(quán)衡,多發(fā)性硬化的治療,盡早

21、開始治療的標(biāo)準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)通常為治療前2年內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上者。近年來多數(shù)西方國家沿用其作為CDMS患者開始治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)。 2005年國際多發(fā)性硬化協(xié)會（The National Multiple Sclerosis Society）將標(biāo)準(zhǔn)放寬，建議在診斷CDMS后短時(shí)間內(nèi)就開始治療,http:,多發(fā)性硬化的治療,CHAMPS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)INF能延緩CDMS發(fā)生后FDA就批準(zhǔn)一旦CIS患者有較高病灶負(fù)載即可應(yīng)用IFN1a治療。 ONTT、CHAMPS和ETOMS研究均發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)T2 加權(quán)相病灶越多免疫調(diào)節(jié)劑的療效越好，故有學(xué)者提出在CIS患者，如腦內(nèi)T2病灶多于9個，則早期治療可獲益更佳。 但

22、BENEFIT研究提示有2個以上T2病灶者也能獲益,Clin Ther 2003, 25: 2865-2874. Ann Neurol 2003, 53: 718-724. Neurology 2007, 68: 1163,多發(fā)性硬化的治療,目前多數(shù)專家建議個體化決定何時(shí)開始治療。 如腦內(nèi)病灶數(shù)較少、復(fù)發(fā)率較低及每次復(fù)發(fā)較輕微且恢復(fù)較好均提示患者炎癥反應(yīng)較輕且損害不重，可暫時(shí)不予長期免疫調(diào)節(jié)劑治療。 鑒于大多數(shù)CIS在最初2年內(nèi)發(fā)展成CDMS，則建議在此期間對患者密切隨訪，通過臨床和MRI檢查以觀察患者的活動性特點(diǎn),多發(fā)性硬化的治療,緩解期治療,治療目的和策略 免疫調(diào)節(jié)劑包括干擾素、共聚物和單

23、抗，它們通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)合成和表達(dá)；而免疫抑制劑通常是干擾DNA和RNA合成的藥物。 在復(fù)發(fā)緩解階段和進(jìn)展性階段早期，仍然有炎癥反應(yīng)時(shí)，有效的免疫治療可減少復(fù)發(fā)從而延緩功能障礙進(jìn)展。但復(fù)發(fā)減少，MRI所見炎癥反應(yīng)越來越少時(shí)，免疫調(diào)節(jié)劑療效則喪失。 雖有研究試圖移植少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞來修復(fù)受損的髓鞘，以及采用神經(jīng)生長因子促進(jìn)軸索再生，但均未取得肯定的臨床療效。故MS應(yīng)該盡可能早期給予免疫治療,多發(fā)性硬化的治療,臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論IFN-、GA還是那他珠單抗，其作用在MS早期最強(qiáng)，安慰劑組患者進(jìn)入開放階段后再使用它們，在各個時(shí)點(diǎn)上的療效仍然不如一直使用它們的患者。因此有學(xué)者提出MS治療也

24、存在“時(shí)間窗”，只是這個時(shí)間窗遠(yuǎn)比缺血性腦血管病的時(shí)間窗長，但這個概念也強(qiáng)調(diào)了不能過晚開始免疫調(diào)節(jié)劑治療,多發(fā)性硬化的治療,平臺治療：采用免疫調(diào)節(jié)劑持續(xù)治療，副作用小 根據(jù)MS自然史研究，除了良性MS復(fù)發(fā)率較低外，通常RRMS的年復(fù)發(fā)率為1.1次，如果超過這個復(fù)發(fā)率，則需要免疫調(diào)節(jié)劑治療。國外大多數(shù)臨床試驗(yàn)采取的標(biāo)準(zhǔn)是入組前2年復(fù)發(fā)23次以上。 復(fù)發(fā)率達(dá)不到以上要求，但MRI隨訪發(fā)現(xiàn)新病灶大量增加者也需要免疫調(diào)節(jié)劑治療（MRI病灶增加越多者臨床復(fù)發(fā)的次數(shù)也越多，提示免疫活躍狀態(tài)）。 緩解期的平臺治療在出現(xiàn)急性復(fù)發(fā)時(shí)并不減量或停藥，可聯(lián)合激素沖擊治療,多發(fā)性硬化的治療,升級治療 一種免疫調(diào)節(jié)劑療

25、效達(dá)不到預(yù)想。 或在最初達(dá)到預(yù)期療效后逐漸喪失療效（“癥狀突破breakthrough”）。 可加大原有藥物劑量或縮短給藥間隔，但需要考慮到劑量增加后副作用也相應(yīng)增加。故多采用聯(lián)合治療，尤其是機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合。免疫抑制劑通常作為免疫調(diào)節(jié)劑無效后或病情迅速加重時(shí)的選擇,多發(fā)性硬化的治療,療效評價(jià) 臨床：復(fù)發(fā)率、緩解期的時(shí)間、復(fù)發(fā)時(shí)的嚴(yán)重程度、恢復(fù)情況和功能障礙的進(jìn)展,后者可采用EDSS和MSFC。通常每6個月檢查一次。 MRI：比臨床指標(biāo)更加敏感,包括T2加權(quán)相新病灶數(shù)目、原有病灶的擴(kuò)大、病灶負(fù)載（病灶總?cè)莘e）和增強(qiáng)病灶數(shù)目。前3個指標(biāo)反映病變的進(jìn)展，后1個指標(biāo)反映血腦屏障的破壞,可提示疾病的

26、活動性。通常每36個月檢查一次,多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,多發(fā)性硬化的治療,FDA共批準(zhǔn)了6種藥物 1993年IFN-1b（Betaseron ） 1996年IFN-1a（Avonex ） 2002年IFN-1a（Rebif ） 1997年醋酸格拉泰咪爾 2004年那他珠單抗 以上免疫調(diào)節(jié)劑均被批準(zhǔn)用來治療RRMS，而SPMS和PPMS尚未獲得批準(zhǔn)。 2000年米托蒽醌：SPMS和其他治療無效不斷惡化的RRMS,多發(fā)性硬化的治療,干擾素（IFN-） 作用機(jī)制 通常有抗病毒、抗炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫等作用。 抑制髓鞘特異性T細(xì)胞的激活和抗原呈遞 影響粘附分子的表達(dá)而阻止T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合

27、而減輕血腦屏障的破壞 作用于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò) 減少基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，減輕組織損害 抑制FLIP表達(dá)，F(xiàn)LIP是一種抗凋亡蛋白，其受到抑制可使T細(xì)胞凋亡增加,多發(fā)性硬化的治療,用法 IFN-1a經(jīng)過糖基化, 而IFN-1b沒有糖基化。IFN-1b 與天然IFN有1個氨基酸的不同。 Avonex可用于RRMS以減慢軀體功能障礙的發(fā)展和減少復(fù)發(fā)率，肌肉注射30g (6MIU),每周1次。 Rebif可用于能行走的RRMS 病人以減少復(fù)發(fā)率和減輕復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度,皮下注射44g (12MIU) ，每周3次。 INF-1b 可用于能行走的RRMS病人以減少復(fù)發(fā)率，皮下注射0.25 mg (8 MIU)，隔日

28、1 次,多發(fā)性硬化的治療,IFN-的療效是否存在劑量依賴性是合理選擇治療劑量的重要基礎(chǔ)。多個研究發(fā)現(xiàn)增加注射次數(shù)比單純增加每次注射劑量對療效的提高作用更加明顯，但副作用隨之增加,多發(fā)性硬化的治療,療效 大量研究發(fā)現(xiàn)三種IFN-均可使RRMS患者年復(fù)發(fā)率比安慰劑組減少30%左右，且EDSS評分增加1分的時(shí)間延長，甚至短暫改善EDSS評分，提示不僅能減少復(fù)發(fā)還能延緩進(jìn)展。 IFN-治療可使增強(qiáng)病灶減少，該作用僅12個月即表現(xiàn)出，提示對血腦屏障破壞的修復(fù)作用是IFN-在MS治療中最早的免疫效應(yīng),多發(fā)性硬化的治療,與安慰劑組相比，T2加權(quán)相新病灶的數(shù)目和病灶負(fù)載增加率較低，原有病灶擴(kuò)大較少，而這些在R

29、RMS患者與長期預(yù)后相關(guān)，提示減少炎癥性脫髓鞘的累積有助于延緩功能障礙進(jìn)展。 IFN-治療可使T1加權(quán)相黑洞增加率減少，腦萎縮發(fā)展也減慢，提示其通過抗炎癥反應(yīng)對軸索也有保護(hù)作用。 IFN-治療可改善患者生活質(zhì)量和智能,多發(fā)性硬化的治療,但這些作用表現(xiàn)的時(shí)間不同：減少增強(qiáng)病灶的療效僅12個月即可表現(xiàn)出，而減少復(fù)發(fā)的療效大約需要6個月才能表現(xiàn)出，而對EDSS進(jìn)展的作用需要至少1年，這與IFN-改善血腦屏障快但長期免疫調(diào)節(jié)作用較慢有關(guān)，也提示至少需要治療6個月才能評價(jià)其對復(fù)發(fā)的療效，至少1年才能評價(jià)對進(jìn)展的療效。 臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)一直用IFN-治療達(dá)到平均46個月時(shí),對復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度的作用仍然存

30、在，這提示盡管IFN-治療后患者仍然可以有一定復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但減少復(fù)發(fā)和延緩進(jìn)展的療效可持續(xù)較長時(shí)間。 最佳療效在復(fù)發(fā)較多的患者，但復(fù)發(fā)較嚴(yán)重者療效差。MRI所見的亞臨床病灶較多而臨床復(fù)發(fā)相對較少且復(fù)發(fā)也不嚴(yán)重者療效最佳,多發(fā)性硬化的治療,IFN-能否延緩SPMS階段的到來？ 在對一部分不能完全復(fù)原而向SPMS發(fā)展的RRMS病人為期18個月的治療和隨訪中,發(fā)現(xiàn)Avonex能延緩功能障礙的進(jìn)展。在有輕度和中度功能障礙的病人,其嚴(yán)重程度并不影響Avonex延緩MS進(jìn)展的療效。 Rebif治療也可以增加處于“穩(wěn)定”期病人的比例并延緩功能障礙的進(jìn)展。試驗(yàn)開始時(shí)的病程長短和EDSS評分與功能障礙有關(guān),病程

31、較短的病人療效較好,輕、中度功能障礙者療效較好,但治療之初的MRI病灶負(fù)載不能預(yù)測功能障礙的進(jìn)展,多發(fā)性硬化的治療,在已經(jīng)發(fā)展到SPMS階段的病人,有試驗(yàn)IFN-可以有效減少重疊在進(jìn)展過程中的復(fù)發(fā),減少M(fèi)RI上新病灶的數(shù)目,并阻止EDSS的惡化。治療前有2次以上的復(fù)發(fā)或EDSS 惡化較快(超過1.0分)者的療效最明顯。 但歐洲和北美的IFN-治療SPMS患者的臨床試驗(yàn)取得了不同結(jié)果，這與入選試驗(yàn)的患者基線期EDSS評分，仍然有復(fù)發(fā)的患者的比例有關(guān)。而且EDSS可能并不能充分反映IFN-的療效，有研究發(fā)現(xiàn)采用EDSS評價(jià)總體無效的情況下采用MSFC評價(jià)發(fā)現(xiàn)有效。 總的來說，IFN-在臨床或MRI

32、發(fā)現(xiàn)仍然有復(fù)發(fā)的患者存在療效，而無明顯復(fù)發(fā)的SPMS患者與PPMS患者相似，IFN-通常無效,多發(fā)性硬化的治療,不良反應(yīng)和處理 流感樣癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、肌肉疼痛和疲勞。 大約60%出現(xiàn)流感樣癥狀。常見于最初幾次注射后,于注射后26小時(shí)發(fā)生,持續(xù)不到24小時(shí)。 流感樣癥狀最常見于開始治療的數(shù)月內(nèi),以后逐漸減輕。 可以采用從小劑量開始逐漸增加劑量對乙酰氨基酚、阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥物等方法來預(yù)防。如果已經(jīng)出現(xiàn)流感樣癥狀,可以調(diào)整給藥間隔或短暫減量然后再逐漸增加劑量，往往可以減輕該癥狀。還可以采用上述抗炎藥物或小劑量激素治療來減輕癥狀，在采用IFN-1b 治療時(shí)還可給予己酮可可堿800

33、 mg, bid 或400 mg, tid 減輕癥狀,多發(fā)性硬化的治療,注射部位反應(yīng), 可見紅斑和皮損。皮下注射比肌內(nèi)注射更常見。預(yù)防的方法包括：用冰或皮膚表面麻醉劑預(yù)先處理注射部位、幾個注射部位輪替、確保藥物充分溶解并在室溫注射、注射到適當(dāng)?shù)纳疃纫约鞍茨ψ⑸洳课灰源龠M(jìn)吸收。自動注射劑型能減少這類反應(yīng)。 痙攣加重，通常伴有流感樣癥狀，在注射后324小時(shí)出現(xiàn),可持續(xù)數(shù)小時(shí)到數(shù)日。在接受IFN-治療前痙攣就比較嚴(yán)重或隨體溫升高而出現(xiàn)痙攣癥狀加重的病人最容易發(fā)生這一不良反應(yīng)。IFN- 治療所致的痙攣加重有時(shí)很難與MS 復(fù)發(fā)或進(jìn)展造成的痙攣加重區(qū)別。根據(jù)痙攣的嚴(yán)重程度，可采用非甾體類抗炎藥物或適量肌松

34、劑(如巴氯酚)治療。通常無需減少IFN-的劑量,多發(fā)性硬化的治療,輕微的貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少 肝功能異常 甲狀腺功能異常 這些異常通常并不嚴(yán)重，很少需要終止治療。但通常需要在治療前以及治療1個月和3個月時(shí)進(jìn)行這些常規(guī)檢查。持續(xù)性異?；驀?yán)重的異常在減量或短暫停止治療后會好轉(zhuǎn)。 抑郁,多發(fā)性硬化的治療,中和抗體 發(fā)現(xiàn)最初3個月內(nèi)就有抗體出現(xiàn),一直到18個月時(shí)仍然有新出現(xiàn)抗體的病人。18個月時(shí)，抗體出現(xiàn)率分別為IFN-1b ( 31.6 %)，Rebif ( 18.7 %)和Avonex (4%)。 抗體出現(xiàn)率沒有顯著的劑量依賴性。 IFN-治療后通常318周出現(xiàn)中和抗體，而療效下降18個月

35、后才開始。最初表現(xiàn)為復(fù)發(fā)增加和增強(qiáng)增加，以后表現(xiàn)為病灶負(fù)載增加和EDSS進(jìn)展以及萎縮增加。 但抗體陽性狀態(tài)并不使療效完全消失。 長期治療后(8 年以上)大部分病人的特異性抗體消失，而且早期不出現(xiàn)抗體的病人以后也很少出現(xiàn)抗體。 有學(xué)者建議已出現(xiàn)抗體者可繼續(xù)單藥治療612個月，重新檢查并觀察療效有無下降，如果仍然有抗體且療效下降可聯(lián)合治療或換用其他治療。但不要換用其他IFN-，因?yàn)椴煌琁FN-制劑間存在交叉反應(yīng),多發(fā)性硬化的治療,IFN與其他藥物聯(lián)合 激素 免疫抑制劑 那他珠單抗 均能夠增加療效，激素可減少IFN的不良反應(yīng)和抗體發(fā)生率,多發(fā)性硬化的治療,醋酸格拉泰咪爾 作用機(jī)制 可作為抗原被降解和

36、呈遞，形成GA特異性T細(xì)胞。GA特異性T細(xì)胞以Th2類反應(yīng)為主。 GA對白細(xì)胞進(jìn)入CNS的過程無影響，并不影響內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子的表達(dá)，也不影響白細(xì)胞產(chǎn)生MMP。這樣T2反應(yīng)性的GA特異性T細(xì)胞容易進(jìn)入中樞神經(jīng)。 可抑制樹突細(xì)胞分泌IL-12，IL-12為Th1類分化的前提。 調(diào)節(jié)CD8的T細(xì)胞反應(yīng)，使其恢復(fù)到健康人狀態(tài)。 GA修復(fù)血腦屏障的作用可能是通過減輕中樞神經(jīng)內(nèi)炎癥反應(yīng)而達(dá)到。 GA特異性T細(xì)胞已經(jīng)在神經(jīng)損傷大鼠發(fā)現(xiàn)能增加存活的神經(jīng)元數(shù)目，故神經(jīng)保護(hù)作用也是GA治療機(jī)制之一,多發(fā)性硬化的治療,用法和療效 GA的治療劑量通常是20mg/d皮下注射，每天一次。 GA治療后復(fù)發(fā)次數(shù)下降29、

37、無復(fù)發(fā)患者的比例、治療后首次復(fù)發(fā)時(shí)間、持續(xù)進(jìn)展患者的比例以及EDSS的平均值均顯著優(yōu)于安慰劑組。隨后的開放性研究發(fā)現(xiàn)原來采用安慰劑的患者轉(zhuǎn)而采用GA治療后也有類似作用，但一直采用GA治療組，復(fù)發(fā)率穩(wěn)步下降，EDSS進(jìn)展1分以上患者的比例在36年間保持穩(wěn)定，且低于最初采用安慰劑者，提示盡早GA治療不僅使MS進(jìn)展延緩，還可更好減少復(fù)發(fā)，達(dá)到穩(wěn)定的較低自身免疫水平。 MRI研究發(fā)現(xiàn)GA組增強(qiáng)病灶總數(shù)目、新的增強(qiáng)病灶數(shù)目、增強(qiáng)病灶總?cè)莘e、T2新的病灶數(shù)目以及結(jié)束時(shí)與基線期T2病灶總?cè)莘e改變的平均值均有顯著性差異。GA組T1低信號病灶總?cè)莘e改變也優(yōu)于安慰劑組。也觀察到GA組復(fù)發(fā)率比安慰劑組減少33,多發(fā)

38、性硬化的治療,值得注意的發(fā)現(xiàn)是MRI和臨床觀察均發(fā)現(xiàn)GA起效較晚。研究進(jìn)行到69個月時(shí)才觀察到無增強(qiáng)病灶患者的比例以及增強(qiáng)病灶的總?cè)莘e在GA組和安慰劑組之間出現(xiàn)顯著差異，增強(qiáng)病灶數(shù)目減少和T2新病灶數(shù)目的差異也在6個月才表現(xiàn)出，與激素和干擾素治療后數(shù)周增強(qiáng)病灶減少的情況不同，這提示GA修復(fù)血腦屏障的作用需要通過炎癥反應(yīng)的消退達(dá)到。 GA組T2新病灶發(fā)展成T1黑洞的比例也顯著低于安慰劑組，這提示GA可減少嚴(yán)重?fù)p害的發(fā)生，可能與減輕炎癥反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)有關(guān),多發(fā)性硬化的治療,不良反應(yīng) 注射點(diǎn)反應(yīng)最常見，包括紅斑、炎癥反應(yīng)和疼痛；GA造成的硬結(jié)是脂肪萎縮所致，可表現(xiàn)為局部皮膚凹陷。開放性研究發(fā)現(xiàn)硬結(jié)發(fā)

39、生率為10左右，一旦發(fā)生脂肪萎縮，不能再于此點(diǎn)注射。 全身性反應(yīng)在注射后數(shù)秒到數(shù)分鐘發(fā)生，1030分鐘后自發(fā)緩解，可表現(xiàn)為面紅、喉頭緊縮感、胸部發(fā)緊、呼吸困難、心悸、心動過速和焦慮。胸痛可以是注射后全身反應(yīng)的一部分但通常單獨(dú)發(fā)生。這時(shí)心電監(jiān)護(hù)并未發(fā)現(xiàn)缺血性反應(yīng)，大多數(shù)數(shù)分鐘緩解。美國GA試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)全身性反應(yīng)發(fā)生率為15，安慰劑組3，4例因此終止治療。歐洲GA試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GA組37.8，安慰劑組13.3。 淋巴結(jié)腫大，發(fā)生率大約為1233，常見于治療數(shù)月后。為無痛性，主要在腹股溝淋巴結(jié)，亦可全身發(fā)生,多發(fā)性硬化的治療,GA與其他藥物聯(lián)合 GA與IFN合用：初步發(fā)現(xiàn)安全，療效不下降 GA與激素合用：初步

40、發(fā)現(xiàn)安全，療效不下降,多發(fā)性硬化的治療,那他珠單抗 作用機(jī)制 阻止T細(xì)胞和B細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 用法 靜脈注射3 mg/kg，每4周一次,多發(fā)性硬化的治療,療效 在RRMS或SPMS病人進(jìn)行的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)那他珠單抗組增強(qiáng)病灶和T2新病灶均顯著少于安慰劑組，復(fù)發(fā)率顯著低于安慰劑組，這些作用在6個月內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)。 發(fā)現(xiàn)其減少新病灶的療效優(yōu)于干擾素，減少增強(qiáng)病灶的作用也在數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)。那他珠單抗還能減少增強(qiáng)病灶轉(zhuǎn)化成T1加權(quán)相低信號病灶的比例。T1加權(quán)相低信號病灶與MS病人不可逆的功能障礙相關(guān)比較密切，提示那他珠單抗不僅可減少復(fù)發(fā)，還有可能通過減輕自身免疫反應(yīng)從而減少長期功能障礙的發(fā)生。 近

41、在RRMS患者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療時(shí)那他珠單抗對IFN-的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)未見明顯影響，安全性也得到證實(shí),多發(fā)性硬化的治療,不良反應(yīng) 感染發(fā)生率確增加，尤其是咽炎，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 報(bào)告了3例那他珠單抗后發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）的病例，使開發(fā)商暫停了銷售，目前尚未充分明確PML與那他珠單抗治療是否有關(guān),多發(fā)性硬化的治療,米托蒽醌 作用機(jī)制 嵌入DNA，造成DNA鏈斷裂和鏈間交聯(lián)，亦可影響RNA合成。同時(shí)可強(qiáng)烈抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II，而拓?fù)洚悩?gòu)酶在DNA修復(fù)中起重要作用。通過抑制DNA復(fù)制和DNA依賴性的RNA合成，米托蒽醌使細(xì)胞不能分裂，故抑制了T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖反應(yīng)。 亦可減少

42、促炎癥性細(xì)胞因子釋放并增強(qiáng)抗炎癥性細(xì)胞因子釋放。 誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞以及自身免疫細(xì)胞的凋亡而影響抗原呈遞，但主要引起輔助性T細(xì)胞凋亡，故相對增強(qiáng)了抑制性T細(xì)胞的作用。 可抑制B細(xì)胞，減少抗體形成,多發(fā)性硬化的治療,用法和療效 米托蒽醌的推薦劑量是8 mg/m2每月一次，也有12 mg/m2每3個月一次的療法，靜脈注射。 延緩進(jìn)展的療效從6個月開始表現(xiàn)出。米托蒽醌不能減少增強(qiáng)病灶數(shù)目，但減少T2病灶負(fù)載,多發(fā)性硬化的治療,不良反應(yīng) 短期副作用包括惡心、月經(jīng)紊亂、脫發(fā)、上呼吸道感染和尿道感染。 長期應(yīng)用者可出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)下降和不可逆性充血性心力衰竭，與累積劑量有關(guān)，故推薦不超過140 mg/m2。

43、 其他副作用 停經(jīng)（43），有時(shí)是永久性停經(jīng)。 乳腺癌研究發(fā)現(xiàn)累及劑量超過56 mg/m2后非淋巴細(xì)胞性急性白血病發(fā)生率提高125倍，但患者通常合用放療和其他化療，目前還不了解MS患者單獨(dú)應(yīng)用米托蒽醌造成惡性腫瘤的機(jī)率。 因其長期應(yīng)用的副作用故作為難治性MS或SPMS的選擇。亦可考慮聯(lián)合治療,多發(fā)性硬化的治療,用藥策略 從機(jī)制上看米托蒽醌與激素和IFN-合用均有協(xié)同作用，但需要注意免疫抑制劑有抗增殖作用，聯(lián)合可能減弱GA特異性T細(xì)胞的作用。 但可考慮在GA治療前應(yīng)用以減少自身免疫性Th1類細(xì)胞，然后再應(yīng)用GA可使其在Th1類反應(yīng)背景較低的情況下發(fā)揮療效,多發(fā)性硬化的治療,激素 越來越多的經(jīng)驗(yàn)表

44、明長期口服小劑量激素對減少復(fù)發(fā)以及防止進(jìn)展無益。 但大劑量激素沖擊治療的經(jīng)驗(yàn)促使越來越多學(xué)者關(guān)注定期激素沖擊治療。 在一個為期5年的隨機(jī)對照單盲試驗(yàn)中，88名RRMS患者每4個月接受一個療程的靜脈注射大劑量甲基強(qiáng)的松龍（1000mg/天，共5天）然后口服強(qiáng)的松龍迅速減量，或僅在急性復(fù)發(fā)時(shí)靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)每4個月一次治療者功能障礙進(jìn)展慢，EDSS持續(xù)性進(jìn)展的比例也低，同時(shí)T1病灶增加和腦萎縮進(jìn)展也慢,多發(fā)性硬化的治療,但近期一個研究報(bào)告定期激素沖擊者雖然融合型的大病灶較少，但小病灶增加，T2病灶負(fù)載相近，提示定期沖擊把大病灶變成了多個小病灶，對功能障礙的進(jìn)展可能影響不大。 而且發(fā)作

45、定期沖擊造成的缺血性股骨頭壞死的比例較高,多發(fā)性硬化的治療,硫唑嘌呤 硫唑嘌呤可影響DNA復(fù)制，從而抑制免疫反應(yīng)。其對T細(xì)胞的抑制作用較明顯。 通常采用23mg/kg體重/天的劑量分23次口服。 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤有可能減少復(fù)發(fā)率，但尚未發(fā)現(xiàn)對功能障礙進(jìn)展有作用。 其主要副作用包括骨髓抑制和肝功損害。需要注意其起效相對較慢（46個月），骨髓抑制的副作用發(fā)生也較慢。故在最初數(shù)月內(nèi)血常規(guī)監(jiān)測正常者不要大意，仍然應(yīng)該堅(jiān)持12個月檢查血常規(guī)一次,多發(fā)性硬化的治療,環(huán)孢素A 環(huán)孢素A是較強(qiáng)的免疫抑制劑，同時(shí)其選擇性免疫抑制作用受到重視，其可較好保留抑制性T細(xì)胞的作用。 可延緩功能障礙進(jìn)展，起效也較慢（

46、23個月），延緩進(jìn)展的作用在1224個月才能表現(xiàn)出。 通常劑量為2.5mg/kg體重/天,分23次口服。超過5mg/kg體重/天容易發(fā)生腎臟毒性。 長期治療84的患者發(fā)生腎臟毒性，高血壓常見，故不少患者被迫終止治療,多發(fā)性硬化的治療,環(huán)磷酰胺 屬于烷化劑，有較強(qiáng)的免疫抑制作用，對T細(xì)胞和B細(xì)胞均有抑制作用，其B細(xì)胞抑制作用較強(qiáng)是其在體液致病性為主的自身免疫疾病中受到偏愛的原因。但環(huán)磷酰胺在MS也有較好療效，可能與B細(xì)胞抑制作用有一定關(guān)系。 最初認(rèn)為環(huán)磷酰胺沖擊治療并不改善進(jìn)展性MS的病程，故只用于硫唑嘌呤無效的迅速進(jìn)展者。 但近期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺在減少復(fù)發(fā)的同時(shí)可延緩功能障礙進(jìn)展，該結(jié)果有

47、待于更多研究證實(shí)。在復(fù)發(fā)較多患者的少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)減少復(fù)發(fā)的作用可見于612個月,多發(fā)性硬化的治療,目前傾向于較大劑量沖擊治療，如靜脈注射8001000mg/次（成人），使周圍血白細(xì)胞數(shù)減低到4109/L左右，每24周一次，每次治療前檢查血常規(guī)和肝功，使白細(xì)胞不低于4109/L，血小板不低于100109/L。 還有學(xué)者采用更大劑量，使白細(xì)胞減少到3109/L，療效較好，起效時(shí)間也較早（23個月）。但需要做好一旦嚴(yán)重骨髓抑制，則給予自身造血干細(xì)胞移植的準(zhǔn)備,多發(fā)性硬化的治療,主要副作用是出血性膀胱炎、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功損害、脫發(fā)和機(jī)會性感染。 其骨髓抑制作用如果發(fā)生則較快，及時(shí)發(fā)現(xiàn)暫停治療后

48、幾乎所有患者均可較快恢復(fù)，發(fā)生再生障礙性貧血的可能性很小。 膀胱炎是藥物刺激所致，可在注射當(dāng)天大量飲水（2000ml以上）預(yù)防。 給藥前先靜脈注射一次激素（如地塞米松1015mg）可減少急性不良反應(yīng),多發(fā)性硬化的治療,其他免疫抑制劑 他克莫司 克拉屈濱 甲氨喋呤 霉酚酸酯,多發(fā)性硬化的治療,其他輔助藥物 他汀類 肌苷 維生素D 雌激素,多發(fā)性硬化的治療,靜脈注射免疫球蛋白 IVIG有多種免疫調(diào)節(jié)作用，還有學(xué)者認(rèn)為IVIG可促進(jìn)髓鞘再生。 通常劑量是400mg/kg體重/天，連續(xù)35天一個療程，可定期（如間隔1個月）維持治療1次，每次1000 /kg體重。 現(xiàn)有證據(jù)表明IVIG有可能減少RRMS

49、的復(fù)發(fā)，近期還有I類臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IVIG可延緩CIS發(fā)展成CDMS，對MS功能障礙進(jìn)展也有一定價(jià)值，尚有待于進(jìn)一步研究。 但目前無充分證據(jù)支持其為一線藥物,多發(fā)性硬化的治療,自身造血干細(xì)胞移植 因干細(xì)胞通常并未受到特異性免疫反應(yīng)的影響，故在盡可能去除循環(huán)中的自身免疫細(xì)胞后輸注自身造血干細(xì)胞使其產(chǎn)生免疫活性細(xì)胞可有效消除自身免疫疾病的影響。 采用大劑量化療方法使周圍血免疫細(xì)胞被殺死后回輸事先取得的自身造血干細(xì)胞。 但需要保證干細(xì)胞的質(zhì)量，因此適合的情況是免疫調(diào)節(jié)劑治療患者，而長期采用激素或免疫抑制劑的患者干細(xì)胞質(zhì)量較差，成功率較低。 已有臨床研究報(bào)告自身造血干細(xì)胞移植可在難治性MS患者可獲得較持

50、久的減少復(fù)發(fā)的效果，但一些報(bào)告稱對嚴(yán)重功能障礙者療效也較好需要分析,多發(fā)性硬化的治療,對癥治療,痙攣 非藥物治療包括運(yùn)動（柔韌性鍛煉、行走、游泳和騎車等有氧運(yùn)動以及瑜伽、生物反饋和太極拳等放松運(yùn)動）。 藥物治療 乙哌立松： 苯二氮卓類 ：氯硝安定 巴氯酚：從單藥每天口服5mg，bidtid開始，逐漸增加劑量。通常有效劑量需要每天3090mg，最大每天200mg。 替扎尼定：從14mg睡前服用開始以減少鎮(zhèn)靜的副作用。白天劑量從12mg qid開始，逐漸增加到48mg qid，最大每天劑量32mg,多發(fā)性硬化的治療,巴氯酚的副作用包括嗜睡、口干和頭重腳輕。替扎尼定的副作用包括鎮(zhèn)靜、低血壓、便秘、口

51、干、哮喘，偶爾可造成幻覺。服用巴氯酚的患者注意避免突然停藥，否則可能誘發(fā)癲癇發(fā)作、幻覺或激越。如果需要盡快停藥，則可注射安定或勞拉西泮。服用替扎尼定的患者需要了解鎮(zhèn)靜作用，避免開車和飲酒。至少6個月檢查一次肝功能和血常規(guī)。如果肝功能異常需要停藥。 如果患者已經(jīng)喪失行走能力，則可選擇硝苯呋海因。硝苯呋海因可阻斷肌漿網(wǎng)的鈣離子釋放，從25mg tid開始，最大可25mg qid。因其有肝臟毒性需要經(jīng)常檢查肝功能。半數(shù)采用硝苯呋海因治療的患者報(bào)告無力加重,多發(fā)性硬化的治療,單藥治療無效者可聯(lián)合治療，這些藥物的作用是互補(bǔ)的。 聯(lián)合治療無效或不能耐受者可采用鞘內(nèi)注射巴氯酚。國外有程序控制的專用泵，可根據(jù)

52、需要調(diào)節(jié)注射速度。安全性和有效性均較好，尤其是對雙下肢的痙攣和強(qiáng)直。 肉毒毒素注射可治療肢體的局限性痙攣。 難治性局限性痙攣可采用酚類局部組織損毀方法，或采用神經(jīng)或神經(jīng)根切斷術(shù),多發(fā)性硬化的治療,疲勞 疲勞治療中，非藥物和藥物療法應(yīng)該密切結(jié)合。發(fā)現(xiàn)、去除和治療抑郁、睡眠障礙、體溫增高、勞累、代謝障礙和藥物影響。 原發(fā)性疲勞的非藥物治療包括喝冷飲降低體溫、有氧運(yùn)動、學(xué)習(xí)保存體力的措施（包括簡單工作和定時(shí)休息）。如果睡眠后不能感到休息充分，應(yīng)該考慮睡眠障礙,多發(fā)性硬化的治療,中樞神經(jīng)激動劑哌醋甲酯、右旋苯丙胺、苯丙胺、莫達(dá)非尼、金剛烷胺和苯異妥英對MS的疲勞有效。 金剛烷胺是NMDA受體拮抗劑。每天200mg，早晨和中午各100mg，防止影響睡眠。副作用包括惡心、便秘、失眠、睡夢異常、周圍水腫和網(wǎng)狀青斑。如果發(fā)生耐受，23周的“藥物假日”可延長有效性,多發(fā)性硬化的治療,認(rèn)知障礙 首先采用免疫調(diào)節(jié)劑治療延緩疾病進(jìn)展。IFN-1a 30mg 肌肉注射每周一次在