海洋天然藥用活性產(chǎn)物的研究

1、海洋天然藥用活性產(chǎn)物的研究進(jìn)展,一、概述,海洋藥物研究的現(xiàn)況和意義,21世紀(jì)人類社會(huì)面臨著“人口劇增、資源匱乏、環(huán)境惡化”三大問題的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。隨著陸地資源的日益減少，開發(fā)海洋，向海洋索取藥用資源變得日益迫切，已受到各國政府的普遍重視。我國是一個(gè)海洋大國，有豐富的海洋生物資源，然而，我國有關(guān)海洋天然產(chǎn)物和海洋藥物的研究因起步較晚，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于一些發(fā)達(dá)國家。我們?nèi)绾卧谖磥淼暮Ｑ筚Y源研究領(lǐng)域中占據(jù)一席之地？這是諸多有識(shí)之士共同關(guān)注的問題。,海洋面積約占地球表面積的71%左右，有3.6億平方公里。海洋是生命之源，其中蘊(yùn)涵著豐富的生物資源，這些生物分屬于49個(gè)門，數(shù)量達(dá)20余萬種，其中有許多種類是海洋中

2、特有的?！跋蚝Ｑ筮M(jìn)軍，從海洋中索取更多的藥用資源以供人類的需求”亦已成為世界各國政府和人民的共識(shí)。,就海洋藥用資源的研究而言，從20世紀(jì)70年代開始，在國際上興起了海洋天然產(chǎn)物研究的高潮，經(jīng)30余年的發(fā)展，各國研究人員已從不到1%的海洋生物種群中發(fā)現(xiàn)各種具有生物活性的天然產(chǎn)物1.5萬余種，它們廣泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋動(dòng)物中，這些天然活性成分主要包括抗生素類、萜類、生物堿類、聚醚類、多糖類、多肽和蛋白質(zhì)等，它們?cè)诳鼓[瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，其中有一些活性成分，如：Ara-A、Didemnin B、Dolastatin 10和Bryostat

3、in 1等，已被開發(fā)成新藥或進(jìn)入臨床研究階段。,生命起源于海洋 地球表面積的71%為海洋 海洋生態(tài)系統(tǒng)（珊瑚礁、深海海床）極高的生物多樣性和分子多樣性,25,000余種化合物（截至2008年6月）,海洋天然產(chǎn)物研究狀況,生物來源 海綿、海鞘、軟珊瑚、軟體動(dòng)物、苔蘚蟲、棘皮動(dòng)物、海藻、微藻、細(xì)菌、真菌等各類海洋生物（共22門，1,822屬，3,018種）,生物活性 靶點(diǎn): 離子通道、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（PKC）、微管蛋白、DNA等 活性：抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗輻射、抗凝、 抗栓、治療心肌缺血、腦缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)靜脈炎,結(jié)構(gòu)類型 萜類、生物堿、大環(huán)內(nèi)酯、皂苷類、甾醇、聚醚類、

4、生物堿、肽類、核苷類、雜環(huán)、酰胺類、喹啉酮類、有機(jī)酸類、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪酸,結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 多鹵素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多氧、氮,進(jìn)入臨床研究的海洋天然產(chǎn)物或其衍生物,國內(nèi)海洋藥物發(fā)展歷程,1、公元前1027年，爾雅（姬周）揭示了海洋生物在療病過程中的作用 2、約公元前三世紀(jì)，黃帝內(nèi)經(jīng)：烏賊骨做丸，飲以鮑魚汁治血枯 3、神農(nóng)本草經(jīng),本草綱目,本草綱目拾遺收錄海洋藥物110余種 4、1977年出版的中草藥大辭典載藥5767味，其中海洋藥物144種（128味） 5、1993年出版的中國海洋藥物辭典收錄海洋藥物1600條，包括，海洋動(dòng)物藥物1431條，海洋藻類藥物125條，礦物藥物6

5、條，其他特殊生物活性的化學(xué)成分藥物38條 6、近年來，國內(nèi)分離得到海洋天然產(chǎn)物數(shù)百個(gè)，很多是新結(jié)構(gòu)化合物。 7、投放市場(chǎng)的海洋藥物有數(shù)個(gè)(藻酸雙酯鈉、甘糖酯、煙酸甘露醇等)；若干個(gè)候選藥物正在進(jìn)行臨床研究(潑力沙滋、D-聚甘酯、幾丁糖酯、K001等)。,中國東南海微生物中活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化 海洋微生物中抗癌等活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化 海洋動(dòng)植物中活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化,從海洋中采集并鑒定供課題研究用動(dòng)植物品種共310多種、微生物菌株6000余株； 分離并鑒定480余種海洋天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中新化合物145種，新結(jié)構(gòu)骨架化合物24種 通過生物活性測(cè)定發(fā)現(xiàn)100余種化合物顯示出顯

6、著的抗癌、抑制乙酰膽堿酯酶或抗菌等生物活性； 獲得或申請(qǐng)國家發(fā)明專利11項(xiàng)。,我國海洋天然產(chǎn)物發(fā)展課題,十五“863”計(jì)劃,藥源問題瓶頸因素,Requirement Comprehensive pharmacological evaluation: hundreds of milligrams Clinical studies: grams Market: 1 5 kg = 3,000 16,000 tons sponge/year Strategies 1. Chemical Synthesis? Complex structures, rich in centers of asymmetr

7、y 2. Harvesting wild invertebrates? Low yields : 10-6 % wet weight (ppm, ppb) 3. Mariculture (Aquaculture)? Far away from needed, uncertainties 4. Cell culture? Long way 5. Fermentation of microorganisms? Most possibility,開拓新藥源 海洋生物資源 海洋微生物：一般微生物、共生微生物、極端環(huán)境微生物等； 海洋大型生物：深海、極地、人跡罕至島礁等的動(dòng)植物。 海洋生物基因資源 海洋

8、藥源生物基因 海洋微生物基因 運(yùn)用新技術(shù)、新方法和新思路 基因工程 發(fā)酵工程 組織/細(xì)胞培養(yǎng) 海洋化學(xué)生態(tài)學(xué),發(fā)展戰(zhàn)略: 開拓新藥源,運(yùn)用新技術(shù),特殊的海洋環(huán)境也造就了海洋生物基因的特殊性，其特殊 的藥用基因資源是尋找海洋藥物的資源寶庫。 海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個(gè)基因（如直鏈肽等）或基 因簇（絕大多數(shù)次級(jí)代謝產(chǎn)物）編碼、調(diào)控和表達(dá)的，獲 得這些基因即預(yù)示著可獲得這些化合物. 相關(guān)技術(shù)：基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程、蛋白質(zhì)工程、 生物反應(yīng)器等生物技術(shù). 已進(jìn)行基因克隆和表達(dá)的肽和蛋白質(zhì):?？舅?、芋螺毒素、 海蛇毒素、鱟凝集素、血藍(lán)蛋白、別藻藍(lán)蛋白、鯊魚軟骨 血管新生抑制因子等。,基因資源,

9、二 海洋抗腫瘤活性物質(zhì),從海洋生物及其代謝產(chǎn)物中篩選和提取具有特異化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然活性物質(zhì)是抗腫瘤藥物開發(fā)的重要來源。從海洋活性物質(zhì)中篩選攻克腫瘤的特效藥，無疑是國內(nèi)外科學(xué)家研究的熱點(diǎn)，美國國立腫瘤研究所每年篩選30 000個(gè)新的抗腫瘤化合物，約5來自海洋生物。現(xiàn)已證實(shí)，約10的海洋動(dòng)物提取物有抗P381白血病及KB細(xì)胞活性，3.5的海洋植物提取物有抗腫瘤或細(xì)胞毒活性。,近幾十年來，已從海洋微生物、海洋植物、海洋動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)很多具有抗腫瘤的活性物質(zhì)，目前已從珊瑚、苔蘚蟲、海藻、海綿、?？⒑Ｍ?、海星、海膽、海鞘、海貝、烏賊、鯊魚等多種海洋生物中分離獲得大量具有抗腫瘤活性的物質(zhì)，包括萜類、酰胺類、肽

10、類、大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、核苷等多種類型的化合物。它們抗腫瘤作用的機(jī)制一般： (1)干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂和微管聚合； (2)調(diào)節(jié)蛋白激酶C合成； (3)抑制蛋白質(zhì)合成； (4)增強(qiáng)機(jī)體自身防御體系； (5)抑制腫瘤新生血管形成。,目前從海洋生物中發(fā)現(xiàn)具有體內(nèi)外抗腫瘤的活性物質(zhì)種內(nèi)繁多，來源廣泛，分子結(jié)構(gòu)多種多樣，作用機(jī)理各不相同，但絕大多數(shù)還在試驗(yàn)或臨床前研究階段，少數(shù)處于臨床階段，也有一些已開發(fā)成藥物用臨床試驗(yàn)或批準(zhǔn)生產(chǎn)，下面對(duì)海洋抗腫瘤的活性物質(zhì)的研究現(xiàn)狀作簡(jiǎn)要的概述。,1、 已進(jìn)入臨床的抗腫瘤的海洋生物活性物質(zhì),我國已用于臨床試驗(yàn)的抗腫瘤海洋生物藥物主要有: 鯊魚油； 鯊魚肝臟中提取物的抗癌劑

11、角鯊烯； 從海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖藥物海力特； 刺參中的酸性黏多糖刺參多糖鉀； 海嘧啶是化療藥與海藻多糖等組成的復(fù)方抗癌制劑； 海王金牡蠣是從牡蠣肉提取的牡蠣多糖； 鯨鯊軟骨中提取的6-硫酸軟骨素； 海參提取物“909膠囊”； 長(zhǎng)棘海星苷； 脫溴海兔毒素等；,國外已用于臨床試驗(yàn)的抗腫瘤海洋生物藥物主要有:,海兔毒素15和10(Dolastatin15 and 10) 從1976年P(guān)ettit小組首次從海兔中分離環(huán)肽類抗腫瘤活性成分以來，人們已從海兔(Dolabellaauricularia)中追蹤分離到18個(gè)抗癌活性肽Dolastatin118。 Dolastatin10是一種四肽，它能

12、抑制腫瘤細(xì)胞的微管聚合，能降低腫瘤血管90%的血流量，對(duì)小鼠P388淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的IC50為0.04g/ml，具有很強(qiáng)的抗腫瘤生物活性。 Dolastatin15和Dolastatin10已經(jīng)完成全合成，并正在美國進(jìn)行期和期臨床試驗(yàn)，主要用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療。,苔蘚蟲素(bryostatins) 總合草苔蟲Bugulaneritina為海洋底棲動(dòng)物。1982年P(guān)ettit等從中分離得第一個(gè)具抗癌活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物bryostatin1，它除了能直接殺滅癌細(xì)胞外，還能促進(jìn)造血功能，因此是極有希望的新型抗癌藥物 。此后，美國和日本學(xué)者又從不同海域產(chǎn)的總合

13、草苔蟲中分離得17個(gè)此類成分。 bryostatin1經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國進(jìn)入 期臨床試驗(yàn)，用于治療白血病、淋巴肉瘤、腎癌、宮頸癌、黑素瘤等癌癥。,膜海鞘素(didemnins),膜海鞘素是從膜海鞘科(Didemnidae)一種Trididemnum海鞘中分離的系列環(huán)肽，曾被認(rèn)為自海洋生物篩選出的最有希望的具有抗病毒、抗腫瘤活性環(huán)肽化合物。其中膜海鞘素didemninA、B、C三種，在體外和體內(nèi)都具有抗病毒和抗腫瘤活性。 1984年6月經(jīng)美國LDNA(新藥試用調(diào)查處)備案， didemninA 成為第一個(gè)進(jìn)入臨床期試驗(yàn)的海洋天然產(chǎn)物， 盡管最后被淘汰， 但作為海洋抗癌劑的研究仍具有里程碑的意義。

14、 didemnin B 的抗癌活性表現(xiàn)最強(qiáng), 它既能抑制蛋白質(zhì)的合成,也能抑制DNA、RNA的合成，目前，DideminB已進(jìn)行了人工全合成,該藥已完成了臨床期實(shí)驗(yàn),有希望開發(fā)成治療癌癥的新藥。 現(xiàn)已從海鞘中陸續(xù)分離的20余個(gè)環(huán)肽類化合物均顯示出不同程度的抗腫瘤和抗病毒活性，它們的作用機(jī)制主要是抑制蛋白質(zhì)和RNA合成，有望開發(fā)成新型抗癌藥物。,eleutherobin和discodermolide eleutherobin是從一種Eleutherobia軟珊瑚中得到的二萜苷，而discodermolide是從海綿中獲得的多羥基內(nèi)酯。它們是除紫杉醇外另兩種具有穩(wěn)定微管功能的化合物，其生物作用機(jī)制

15、的特殊性吸引了研究者的廣泛注意。 eleutherobin對(duì)乳腺、腎、卵巢及肺癌等不同腫瘤細(xì)胞株顯示極高的抑制活性，IC50在1015nmol/L。 discodermolide對(duì)P388細(xì)胞的IC50為0.5g/ml，且對(duì)其它多種人腫瘤細(xì)胞株顯示細(xì)胞毒性，同時(shí)具有顯著的免疫抑制活性。 eleutherobin和discodermolide是未來幾年極有希望發(fā)展為有效抗癌劑的候選化合物，其中discodermolide已完成臨床前研究，進(jìn)入 期臨床試驗(yàn)。,ecteinascidins ecteinascidins是從加勒比海被囊動(dòng)物Ecteinascidiaturbinata中得到一系列四氫異

16、喹啉生物堿ecteinascidins729、743、745、759A、759B及770。動(dòng)物體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均顯示強(qiáng)的細(xì)胞毒和抗腫瘤活性，其中ecteinascidin743活性最強(qiáng)，對(duì)L1210細(xì)胞的IC50為0.5ng/ml，P388小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)在15g /kg劑量其T/C為167%。該化合物是DNA合成抑制劑，作為有效的抗癌劑目前已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。,IsohomohalichondrinB和homohalichondrinB,IsohomohalichondrinB是從新西蘭深水黃海綿（Lissodendoryx sp.）中獲得一種具有極強(qiáng)抗腫瘤活性的聚醚大環(huán)內(nèi)酯化合物，對(duì)P388細(xì)胞株

17、的IC50為0.18ng/ml，由NCI進(jìn)行的對(duì)60余種人腫瘤細(xì)胞株的體外篩選表明，其平均的IC50為0.115nmol/L。與一些微管蛋白結(jié)合劑如秋水仙堿、紫杉醇作用機(jī)制相似，微管蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明其為微管聚合的高效抑制劑。 halichondrinB是從同種海綿及海綿（Halichondria okadai）中分到的與IsohomohalichondrinB相似的化合物也具有相似的抗腫瘤作用及相同的作用機(jī)制，目前已完成臨床前研究，進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。,Agelasphins和KRN7000,Agelasphins是從日本一種海綿Agelasmauritianus中分離到一類神經(jīng)酰胺苷(腦苷酯)類

18、化合物，體外實(shí)驗(yàn)無細(xì)胞毒性，但對(duì)荷瘤小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明為有效的抗腫瘤劑，可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，其合成的衍生物KRN7000(49)目前已完成臨床前研究，進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。,Squalamine,Squalamine是從白斑角鯊Squalusacanthias中獲得一種甾體生物堿squalamine，為有效的內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑，目前作為新生血管抑制劑類抗癌藥物已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。,3、正在研究中的海洋生物抗腫瘤活性物質(zhì),31 微生物來源抗腫瘤活性物質(zhì) 海洋天然藥物篩選的微生物主要來源是自由海水、海洋底泥和海洋動(dòng)植物共附生微生物。Beman等的研究結(jié)果顯示：自由海水中活性菌株篩

19、得率為10，海洋底泥為27，共生、附生微生物為48%，從中可以看出，從海洋動(dòng)植物共生、附生微生物中篩選分離抗腫瘤活性物質(zhì)的可能性要更高，這是因?yàn)楹Ｑ蠊采?、附生微生物為了協(xié)助宿主生長(zhǎng)代謝或給宿主提供化學(xué)保護(hù)，往往會(huì)形成更加豐富多樣的代謝途徑，產(chǎn)生更多的活性物質(zhì)。,3.1.1 海洋細(xì)菌類抗腫瘤活性物質(zhì),自海洋假單胞菌中分離到抗癌抗生素硝吡咯菌素之后，人們開始在海洋微生物中尋找新的抗癌藥，并且已把目光轉(zhuǎn)向海洋微生物的培養(yǎng)、發(fā)酵技術(shù)及其代謝產(chǎn)物的研究上，目前日本在這方面的研究處于領(lǐng)先地位。 產(chǎn)生抗腫瘤活性物質(zhì)的海洋細(xì)菌主要是假單胞菌屬(Pesudomonas)、弧菌屬(Vibrio)、微球菌屬(Mic

20、roccocus)、芽抱桿菌屬(Bacillus)、腸桿菌屬(Enterubacteriu)和別單胞菌屬(Alteromonas)等。,日本學(xué)者岡見發(fā)現(xiàn)的一株黃桿菌屬(Flavobacterium)海洋細(xì)菌能產(chǎn)生一種胞外多糖，已定名為Marinactin，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的抑制率達(dá)75%95%，能延長(zhǎng)荷瘤小鼠的壽命，顯著增加脾臟抗體形成細(xì)胞，在體外它能刺激淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化作用，活化巨噬細(xì)胞，已在日本作為治療腫瘤的輔助藥物上市。 1997年Canedo等報(bào)道從海洋底泥中分離到一種芽抱桿菌，從該菌株的發(fā)酵液中分離到一種新的異香豆素PM-94128，其對(duì)腫瘤細(xì)胞P388、A-549、HT-29及MEl-

21、28表現(xiàn)出很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，IC50均為0.05umol/l。PM-94128抑制蛋白質(zhì)合成的IC50均為0.1umol/l， 抑制DNA合成的IC50均為2.5umol/L。 Chondramides、是從粘球菌Chondromyces中發(fā)現(xiàn)的一類新型縮酚酸肽，對(duì)體外多種人癌細(xì)胞有極強(qiáng)的細(xì)胞毒性，如K31(頸部肉瘤)、K562、HL60和PKK2等，半數(shù)抑制濃度IC50為60g/ml，是一種強(qiáng)效抗癌劑。,3.1.2 海洋放線菌抗腫瘤活性物質(zhì),Federica 等對(duì)約40000株來自全球不同海域的海洋微生物的研究結(jié)果表明：能產(chǎn)生活性物質(zhì)的放線菌中，有31屬于鏈霉菌(Strepomycetes)

22、，69屬于稀有放線菌(主要是小單胞菌屬：Micromonaspora)。而產(chǎn)生活性物質(zhì)的真菌則分別來自Acremonium、Alternaria、Aspergillus、Cephalosporium、Chaetomium Cladosporium、Geotricun、 Fasarium、 Gliomastix、 Humicola、 Paecilomyces、 Penicilllium Pestalotia、Plectosphaeerella等屬。,Thiocoraline 是一種具有顯著抗腫瘤活性的縮酚酸肽，是從生長(zhǎng)于印度洋靠近莫桑比克海岸的軟珊瑚上分離到的一株小單胞菌(Micromonosp

23、ora sp.)所產(chǎn)生的，對(duì)腫瘤細(xì)胞P388的IC50為0.002g/ml，ThiocoraIine具有細(xì)胞周期阻滯作用，但不抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶H及DNA斷裂，最主要的抗腫瘤機(jī)理可能在于抑制DNA聚合酶，Thiocoraline目前已經(jīng)進(jìn)入臨床前期試驗(yàn)。 海洋放線菌常產(chǎn)生結(jié)構(gòu)奇特的大環(huán)內(nèi)酯化合物，Tapio1as等在加利福尼亞海溝的一種珊瑚(Pacifigugia sp.)的表面分離到的鏈霉菌的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎的Octalactin A，此化合物為寡霉素A的20-羥基衍生物，為含有少見的八元環(huán)的內(nèi)酯官能團(tuán)的19碳酮基化合物，Octalactin A在體外有抗B16-F17鼠黑素瘤細(xì)胞和HCT

24、-116人胃癌細(xì)胞活性，其IC50值為0.0072g/ml。,3.2海藻類抗腫瘤活性物質(zhì),從巨大鞘絲藻（L. majuscula）中分離出2種新穎的高效活性免疫抑制肽，即Microcolins A. B，在體外作用有明顯的抗小鼠P388白血病細(xì)胞活性。 前溝藻（Amphidinium Sp.）中含有一種大環(huán)內(nèi)酚類活性物質(zhì)，即前溝藻內(nèi)酯Amphidinolide A，具有體外抗腫瘤活性。 凝集素(Algaelectin)又稱選擇素, 多種海藻中存在凝集素，分子量在1000030000D左右,多數(shù)以單體形式存在。海藻凝集素具有多種生物活性。幾乎所有的海藻凝集素對(duì)人淋巴細(xì)胞均有強(qiáng)的激活能力。粗狀紅翎

25、菜的種同族凝集素和凍沙菜凝集素在體外分別能抑制白血病細(xì)胞L1210及小鼠乳腺癌細(xì)胞FM3A增殖,可望作為抗癌劑研究。,藻藍(lán)蛋白(Phycocyanin)是藻膽蛋白中的一種,是一類寡聚體蛋白,由和亞單位構(gòu)成,亞基分子量在1722kD之間,少數(shù)還存在亞基,分子量約為30kD。每種亞基由脫輔基蛋白(Apoprotein)和開鏈四吡咯結(jié)構(gòu)的藻藍(lán)膽素(PCB)組成。藻藍(lán)蛋白具有光敏作用和良好的抑癌作用。此外，藻藍(lán)蛋白對(duì)免疫系統(tǒng)有某種刺激和促進(jìn)作用。,秦松等人從鈍頂螺旋藻等4種藍(lán)藻中克隆了別藻藍(lán)蛋白(RAPC)基因并進(jìn)行了全序列測(cè)定,運(yùn)用重組DNA技術(shù),以融合蛋白的方式在大腸桿菌中獲得了重組APC的高效表

26、達(dá)。該表達(dá)產(chǎn)物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)小鼠S180肉瘤有顯著的抑制作用，抑瘤率在4564之間，ig和ip均有效，對(duì)荷瘤小鼠的胸腺指數(shù)和白細(xì)胞數(shù)量無明顯影響。,3.3海綿中主要的抗腫瘤活性物質(zhì),海綿(Marinesponge)屬于多孔動(dòng)物門(Porifera),是一大類極低等多細(xì)胞海洋動(dòng)物,約占海洋物種總量的1/15。 從1950年首次報(bào)道從海綿中分離到活性物質(zhì)以來，海綿引起了人們廣泛的關(guān)注。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),19972000年間Chemical Acstract(CA)收錄的關(guān)于海綿研究的論文共有684篇,其中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性的報(bào)道占了52 .6%, 涉及到的活性物質(zhì)約307種。 海綿中含有豐富的抗腫瘤活

27、性物質(zhì)，現(xiàn)已從不同的海綿體中得到的抗腫瘤活性物質(zhì)有大田軟海綿酸、軟海綿酸、海綿吖啶生物學(xué)堿、海綿脂肪酸的衍生物、海綿雜環(huán)化合物、海綿倍半萜化合物、海綿二萜類化合物、海綿雙溴化酪氨酸代謝產(chǎn)物、海綿吲哚生物堿、海綿咪唑醇、蜂海綿毒素、酪氨酸代謝物、海綿多羥基鏈四烯酸內(nèi)酯等類物質(zhì)。,Pompol小組1987年首次從深海海綿（Discodermia dissoluta）中分離的抗腫瘤活性成分海綿多羥基鏈四烯酸內(nèi)酯discodermolide，其抗腫瘤機(jī)制與紫杉醇類似，但抗菌素有絲分裂效應(yīng)比紫杉醇大100倍，現(xiàn)已由Novartis公司進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 海綿（Pseudaxingssa cantharell

28、a）中提取的咪唑醇Girodazole，體內(nèi)試驗(yàn)顯示可抑制MA 16/C乳腺癌，M5076細(xì)胞肉瘤，體外試驗(yàn)抑制P388腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)，該化合物已進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。其作用機(jī)制是抑制延長(zhǎng)或終止階段的蛋白質(zhì)合成。 由海綿（Verongia aerophoba）產(chǎn)生的酪氨酸代謝物Aeroplysinin 1，能抑制上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸蛋白激酶的磷酸化作用，因而對(duì)高表達(dá)的乳腺癌、肺癌有極強(qiáng)的抑制作用，該化合物現(xiàn)已進(jìn)人I期臨床試驗(yàn)。,Malaysiatin是一種從太平洋婆羅洲海綿Pseudaxlnyssa sp.中分離得到的環(huán)肽，它是第一個(gè)homodetic型的環(huán)七肽，肽環(huán)全部由-氨

29、基酸組成，它對(duì)P388、KB細(xì)胞的抑制率分別能達(dá)到82和70。 從海綿Geodia sp中分離得到的兩種環(huán)肽Geodiamolide A 和B具有非常強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。此化合物的全合成已完成。 蒂殼海綿屬(Theonella)海綿是結(jié)構(gòu)新穎的生物活性天然物質(zhì)的良好來源。從日本采集的蒂殼海綿屬海綿中分離得到5種新的多功能雜環(huán)多肽Theopederins A-E。這些Theopederin對(duì)P388白血病細(xì)胞具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒活性,其IC501ng/ml。 最有潛力的是TheopederinA,體內(nèi)抗P388的試驗(yàn)結(jié)果表明其有顯著的抗腫瘤活性。,易楊華等從西沙群島永興島的棕色扁海綿(Phakel-li

30、afuscaThiele)的乙醇提取物中獲得1個(gè)新的環(huán)肽化合物cycloheptapeptide(Pro1-Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr)。該化合物具有抗有絲分裂活性和抗腫瘤活性,其潛在的應(yīng)用前景正在評(píng)價(jià)之中。這是首次從產(chǎn)于我國海域的Phakellia屬海綿動(dòng)物中分離獲得此類化合物。 從斐濟(jì)和幾內(nèi)亞海域離海海綿Jaspis中分離提取的環(huán)肽Jaspamide有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其化合物結(jié)構(gòu)的全合成已完成。 從印度洋助扁海蹄屬Phakellia costata中分離出的一種環(huán)肽Phakelistatin I具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，抗白血病活性強(qiáng)。,從二種軟海綿（H. Okad

31、ai）、（H. melanodocia）中分離得到一種C38脂肪酸聚醚衍生物，它對(duì)KB細(xì)胞很強(qiáng)的抑制率。軟海綿屬分離到的一種長(zhǎng)鏈脂肪酸的多醚衍生物，能抑制癌基因的表達(dá)。 從三浦半島海綿（H. Okadai）提取物通過硅膠和Sephadex LH2，柱層析分離得到三種抗腫瘤活性成份，即Okadai、rhalichondrin A及Halichondrin B，Okadai對(duì)P388和L1210白血病細(xì)胞，Norhalichondrin A和Halichondrin B對(duì)B16黑色素瘤有顯著抑制作用。 由巴哈馬群島海綿（Dercitus Species Sponge）產(chǎn)生的的吖啶生物堿（Derci

32、tin），在10-9mol/L的濃度下可抑制人及小鼠的白血病、肺癌、結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，作用機(jī)理可能是作為核酸的插人劑以及干擾DNA， RNA的生物合成。 從日本海綿（Discodermia calys）及海綿（Theonella swinihoe）提取的Calyculin ACL-A化合物是脂肪酸的衍生物，它能抑制小鼠P388和L1210白血病細(xì)胞系的增殖，以及抑制蛋白磷酯酶I活性和蛋白磷酯酶（PP-1、PP-2）的活性。,從新西蘭及沖繩群島海綿（Mycale sp.）及（Theonella sp.）中提取出海綿雜環(huán)類化合物，即Mycalamide A， B及On-namide，對(duì)P388腫瘤

33、細(xì)胞系、HL60， HT29， A549人腫瘤細(xì)胞系以及B16黑色素瘤、Lewis肺癌、M5O76卵巢癌等皆有抑制作用，并能使ras基因轉(zhuǎn)化的NRK細(xì)胞系回復(fù)突變至正常細(xì)胞，并抑制p21-ras的蛋白合成。 南沙群島海綿(Phyllospongia ofliascens)產(chǎn)生五種倍半砧化合物，即Phyllactones A、B、C、D、E，對(duì)KB細(xì)胞系有中等程度細(xì)胞毒性作用。 海綿(Myrrnekio dermastys)產(chǎn)生多種二萜類化合物，即Styxeno 1-7組份，其中Styxenol 1、3、6對(duì)小鼠P388白血病細(xì)胞系及人A549肺癌細(xì)胞系均有中等程度的細(xì)胞毒性作用。,3.4 珊瑚

34、與?？鼓[瘤活性物質(zhì),我國南海南沙群島、西沙群島、淇汀Wit海及北部灣有豐富的珊瑚海洋生物資源，不同種類的珊瑚中含有多種抗腫瘤活性物質(zhì)，海洋前列腺素也最早發(fā)現(xiàn)于柳珊瑚中，1969年Wein-heimer等人由海洋腔腸動(dòng)物中一種珊瑚（Plexaura homomalla）體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)大量的前列腺素(PG)類化合物，它們具有抗腫瘤活性而引人注目。 由沖繩島珊瑚（C. uiridis）中分離出一類新型PG類化合物，即含有前列腺酸骨架和環(huán)戊烯酮結(jié)構(gòu)的Clavulone類化合物，它們顯示較強(qiáng)的抗腫瘤活性。,從八放珊瑚Telestoriisei中分離到一種抗腫瘤的鹵化十二烷活性物質(zhì)，即：Punaglandi

35、n能抑制L1210白血病細(xì)胞的增殖。由我國南海西沙群島采集的軟珊瑚（avularia Virclis Guoy）和Gaimard中分離到5種不飽和內(nèi)酯環(huán)狀二萜化合物，其中二種能顯著升高cAMP水平，明顯抑制艾氏腹水瘤細(xì)胞癌細(xì)胞的DNA合成。 由軟珊瑚Sarcophyton glaucum中分離得到一種二萜化合物，即Sarcophytol A，它可抑制甲基亞硝胍誘導(dǎo)的小鼠大腸癌生長(zhǎng)以及抑制小鼠自發(fā)性肝癌的形成，可望研制成新的抗腫瘤生化藥物。 由加勒比柳珊瑚（Pseudoplexaura porosa）中提取的萜類化合物，即14-deoxycrassin及pseudoplexaurol具有強(qiáng)的抗腫

36、瘤作用。,從日本海珊瑚（Stolonifer clayularia Nindis）中分離得到的鹵化前列腺素類化合物，即Chlorovu-lone、bromovulone和iodovulone可抑制HL60白血病細(xì)胞系的增殖，低濃度時(shí)可使細(xì)胞分裂停止于G:期，并能延長(zhǎng)肉瘤荷瘤小鼠的壽命。 軟珊瑚Sinularia sp.中存在一種天然環(huán)二肽，由苯丙氨酸和精氨酸構(gòu)成，研究表明該環(huán)二肽具有免疫調(diào)節(jié)功能，是一種抗腫瘤新型化合物。 1990年，中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)室首次成功合成這種環(huán)二肽。,目前已知海洋生物毒素中，以西沙群島?？舅兀≒alytoxin）的毒性最為強(qiáng)烈，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過河豚毒素(Tetrodotoxin

37、) ，但它具有極強(qiáng)的抗腫瘤活性和冠狀動(dòng)脈收縮作用。由沙?？≒alythoa liscia）中分離出四種抑制P388淋巴白血病(PS)的低分子量肽類，即為Palystatin A，B，C，D，它們由17種氨基酸組成，其中A和B為糖肽，C和D為相對(duì)應(yīng)的肽，其分子量分別為4500，4000，3300，3000。 Palystatin A，B，C，D對(duì)體外PS瘤系細(xì)胞系的ED50分別為0.0023， 0.020， 0.0018和0. 022g/ml。 加勒比?？⊿tichodactyla helianthus）中提取的?？舅?，是一種分子量為17400-18200的多肽，可抑制腫瘤細(xì)胞。目前，已分

38、離的幾十種?？舅鼐哂袕V泛的生物功效，其中有細(xì)胞毒、心臟毒及溶血活性等作用，并且還有用于研制抗腫瘤的單抗免疫毒素。,3.5 海兔抗腫瘤活性物質(zhì),海兔屬軟體動(dòng)物門腹足綱后鰓亞綱海兔動(dòng)物，外形似兔子，行動(dòng)緩慢，體色善變，遇敵害即施放“煙幕”。海兔毒腺能分泌一種帶酸性的乳狀毒液。 海兔體內(nèi)存在著多種結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生理功能各異的次生代謝產(chǎn)物（如萜類、毒素、甾體、大環(huán)內(nèi)酯及肽類等）其中肽類化合物尤為引人注目。 人們已從印度洋、太平洋等海域的海兔(Dolabellaauricularia)中追蹤分離到18個(gè)抗癌活性肽Dolastatin118。 Dolastatin15和Dolastatin10已經(jīng)完成全合成

39、,并正在美國進(jìn)行期和 期臨床試驗(yàn),主要用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療。,從南太平洋海兔（Aplysia angasi）的消化腺中分離得到有細(xì)胞毒活性的萜類化合物，即Aplysistatin， 它具有抗腫瘤活性，對(duì)鼠淋巴細(xì)胞白血病顯示抗腫瘤細(xì)胞活性，其ED50為2. 6g /ml。分離得到的另一種鹵化倍半萜醇化合物，即Deodactol，亦顯示抗腫瘤活性 。 黑斑海兔（Aplysia Kurodai）卵中分離出一種糖蛋白Aplysinin E，由3個(gè)亞基組成，分子量為250KD，它具有抗菌和抗腫瘤雙重活性。此外，黑斑海兔的紫色液體中尚分離出一種細(xì)胞溶解因子， 即Aply

40、sianin P，亦是一種糖蛋白，其殺腫瘤細(xì)胞效力更強(qiáng)，當(dāng)濃度為5ng/ml時(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞即有顯著的溶解作用。,3. 6 海參、海星、海膽抗腫瘤活性物質(zhì),我國有豐富的海參資源，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海參素屬(holothuria )、 輻肛參屬（Actinopyga）、白尼參屬（Bohadshia）等近30多種海參中含有海參苷，又稱為海參素（holothurins），能抑制癌細(xì)胞，抗腫瘤，抗真菌抗輻射等多種功能。 由刺參（Stichopus japonicus Selenka）體壁經(jīng)酶解而分離提取的刺參酸性粘多糖，具有廣譜的抗腫瘤作用，實(shí)驗(yàn)證明，小鼠經(jīng)腹腔或靜脈注射提取物，對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤有顯著的抑瘤作用，特別

41、是對(duì)MA737乳腺癌的功效可達(dá)88% 。,海星又名海盤車，皆屬棘皮動(dòng)物門（Echinodemata）海星綱（Asteroidea），海星體近扁平，呈星狀，從海星體內(nèi)可提取出十余種生化活性物質(zhì)，其中有皂苷、甾醇、多糖、多肽等。不同種海星來源的提取物均顯示出抗腫瘤、抗病毒、抗真菌等藥理活性。 從海星（A. Planci） （P. Miniata）和（Pisastes Sp.）中分離出的皂苷，對(duì)人口腔癌(KB)細(xì)胞系有細(xì)胞毒性作用。通常，由海星綱Asteroidea中分離提取的皂苷成份為甾體皂苷，而海星綱Holothuroidea中分離提取的皂苷系三萜類皂苷，并且，這種海星皂苷具有極強(qiáng)的溶血性。從太

42、平洋采集的原瘤海星（Protoeaster nodosu）分離得到一種皂苷Nodososide，具有極強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。,我國的海膽種類約有100余種，其中大連紫海膽、馬糞海膽有較高的藥用價(jià)值，其生殖腺可加工成各類成藥，海膽的提取物具有明顯的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)作用，海膽生殖腺中含有大量的二十烷酸，這是一種預(yù)防心血管疾病的藥物。白棘三列海膽（Tripncustes gratilla）的毒腺提取物具有多種藥物效應(yīng)，不僅能抑制腫瘤細(xì)胞，而且對(duì)離體平滑肌具有收縮作用。,3.7 海鞘抗腫瘤活性物質(zhì),海洋被囊動(dòng)物 (Tunicate) 海鞘（Ascidian），是與脊索動(dòng)物種屬親近的原索動(dòng)物，它是一群以單體或群

43、體生活的海棲生物。目前世界上約有二千余種海鞘，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海鞘中有各種抗腫瘤和抗病毒的生化活性物質(zhì)，有的種類有顯著的抗腫瘤和抗病毒的活性，是一類很有開發(fā)前景的抗腫瘤活性物質(zhì)。 現(xiàn)從海鞘中分的抗腫瘤活性物質(zhì)有膜海鞘素、去氫膜海鞘素、紅樹海鞘生物堿、海鞘環(huán)肽、海鞘芳香族生物堿、海鞘大環(huán)內(nèi)酯、海鞘萜烯醇等類活性物質(zhì)。,從加勒比海Didemnid科的一種海鞘（Trididemunm SP.）中分離得到有抗病毒和抗腫瘤的三個(gè)環(huán)肽類化合物，即DidemninA、 B和C，它們能抑制RNA和DNA病毒的增殖，其中以Didemnin B的抗瘤作用最強(qiáng)。這種環(huán)肽類化合物既有顯著的抗腫瘤活性，又是潛在的抗病毒劑和免疫

44、調(diào)節(jié)劑，可望研制成新的抗癌藥物，美國已將此生化藥物進(jìn)人期臨床試驗(yàn)。 此外，還從該種海鞘中分離得到另外三種環(huán)肽Patellamin A、 B和C，它們對(duì)L1210白血病細(xì)胞也具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒作用。它們的作用機(jī)制主要是抑制蛋白質(zhì)和RNA合成，有望開發(fā)成新型抗癌藥物。,紅樹海鞘生物堿Ecteinascidins是從加勒比海紅樹海鞘（Ecteinascidia turbinata）中提取的一組有希望的抗病毒、免疫抑制、抗腫瘤藥物，其中Ecteinascidin 743對(duì)腹腔移植B16黑色素瘤和P388白血病細(xì)胞有明顯的抗腫瘤活性，在較低的濃度下可抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，現(xiàn)已進(jìn)入臨床期。 從沖

45、繩海鞘（Didemnum SP.）分離得到的一個(gè)五環(huán)芳香族生物堿Ascididemin，以及由海鞘（Cystadytse dellechiajei ）分離得到含酞胺基側(cè)鏈的四環(huán)芳香族生物堿Cystodytin A， B和C，這些化合物對(duì)小鼠白血病細(xì)胞L1210和人上皮癌KB細(xì)胞皆有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性。 從紅海紫色海鞘（Euclistoma SP.）分離到含四環(huán)吡啶環(huán)的生物堿化合物，對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系，可誘導(dǎo)細(xì)胞良性分化，能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，作用機(jī)理可能是改變細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平。,由沖繩海鞘（Eudistoma SP.）分離的一種大環(huán)內(nèi)酯化合物Iejimalide A、 B， 對(duì)白血

46、病細(xì)胞L1210和L5178:細(xì)胞株皆具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性， IC50為0.001 - 0.06，ug/ml。 由橙色群體海鞘（Aplidinm SP.）中分離得到一種烯醇類化合物Aplidiasphingosine，它對(duì)L1210白血病細(xì)胞株的IC50為1.9g/ml。 由海鞘(Lissoclinum Patella)分離到8種含惡喹琳、噻唑環(huán)的環(huán)狀肽，這些脂溶性肽的細(xì)胞毒性以Ulithiacyclamide的作用最強(qiáng)，其IC50為0.35g/ml。 由海鞘（Lissoclinum bistratum）中分離到一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物blstratemes能抑制HL1210前髓系白血病細(xì)胞系的生長(zhǎng)

47、。,3.8 魚類抗腫瘤活性物質(zhì),鯊魚屬脊椎動(dòng)物門軟骨魚綱(Chondrichthyes )，約有250多種鯊魚。鯊魚抗腫瘤活性物質(zhì)的開發(fā)研究，在國際上頗受關(guān)注。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鯊魚對(duì)癌細(xì)胞有極強(qiáng)的免疫力，將癌細(xì)胞接種于鯊魚體內(nèi)，它也不會(huì)致癌。 從雙髻鯊的軟骨中含有一種抗癌因子，能抑制腫瘤新生血管形成，稱之為血管生成抑制因子(Angiogenesis Inhibition Factor)，它是一種多肽類活性物質(zhì)。 從鯊魚（Cetorhinus maximus）和鯨鯊（Rhincodon ty-pits Smith）的軟骨中，提取分離出鯊魚酸性粘多糖，亦稱6一硫酸軟骨素它具有抗腫瘤、抗凝血、降血脂等作用

48、 。 1994年美國食品和藥品管理局已正式批準(zhǔn)對(duì)鯊魚軟骨的期臨床研究。 姥鯊肝臟中提取的鯊魚油，加適當(dāng)?shù)娜榛瘎┲瞥捎退偷目诜閯?，?jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)小鼠轉(zhuǎn)移性腫瘤S180、Hala.、Leuris等三種實(shí)體瘤均有顯著的抑制作用，并經(jīng)I、H期臨床療效觀察證實(shí)，這類鯊烯制劑對(duì)食管癌、胃癌均有明顯的抑制作用。,三 海洋抗心血管疾病活性物質(zhì),從海洋生物尋找防治心血管疾病新型藥物已成為天然藥物研究的新熱點(diǎn)。盡管海洋藥物的研究起步較晚，但在近30年的研究歷程中，已從海洋生物資源中提取出數(shù)量可觀、結(jié)構(gòu)新穎的生物活性物質(zhì)，其中的一些顯示出降壓、強(qiáng)心、調(diào)整血脂、溶栓、抗心肌缺血及改善微循環(huán)等心血管活的作用，當(dāng)

49、前這方面的研究已展現(xiàn)廣闊的前景。,在近十年內(nèi)，我國已有多種海洋抗心血管疾病藥物投入臨床或使用，如藻酸雙酯鈉（PSS）、血海靈、復(fù)合MPS、甘糖酯和D-聚甘酯、魚肝油酸鈉、海星膠代血漿、褐藻淀粉硫酸酯、褐藻酸鈉、紫菜多糖、甘露醇煙酸酯、甲殼質(zhì)及其衍生物、珍珠母注射液、魚油多烯酯等藥物。,1 多糖及其衍生物,1 .1 天然活性多糖： 從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分海洋抗心血管疾病天然活性多糖主要包括海藻多糖、甲殼多糖、硫酸軟骨素、海參粘多糖、刺參粘多糖、低聚葡萄糖胺等。,粘性甲殼素 為一種氨基多糖，是以海蟹蝦殼為原料，經(jīng)甲殼質(zhì)脫乙酰基，再經(jīng)低分子化處理而得。粘性甲殼素有降低血清膽固醇的作用，并能使血小板黏附率降低

50、。 海星酸性粘多糖 是從棘皮動(dòng)物門陶氏太陽海星(Solaster dawsoni Verrill)分離到的一種粘多糖(簡(jiǎn)稱SDAMP)。藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), SDAMP對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有明顯降低膽固醇作用，并有溫和的抗凝血作用。SDAMP是治療微循環(huán)障礙和高血脂冠心病、腦血管病等有前途的藥物。 刺參酸性粘多糖 自刺參(Stichopus Japonicus Selenka)體壁細(xì)胞中提取的一種粘多糖(簡(jiǎn)稱SJAMP)，其化學(xué)成分為氨基半乳糖、已糖醛酸、巖藻糖和硫酸酯基組成的聚合物，其分子比值為1:1:1:4，制成刺參酸性粘多糖鉀注射液，對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血有較理想的抗凝效果，對(duì)心腦血管等栓塞性疾病的療效與肝

51、素類似。,1.2 活性多糖衍生物 人們?cè)诤Ｑ筇烊划a(chǎn)物中尋求具有心血管活性物質(zhì)的同時(shí)，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系的規(guī)律性，開拓對(duì)海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用范圍。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，一些具有抗凝活性物質(zhì)，在結(jié)構(gòu)上很多都具有硫酸酯基。認(rèn)為抗凝特性與其分子中的硫酸酯基、磺酰胺基、羧基及空間結(jié)構(gòu)、聚合度等有關(guān)?；诖苏J(rèn)識(shí)，對(duì)已知物質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，合成了許多具有心血管活性的多糖衍生物。,褐藻淀粉酯鈉 褐藻淀粉是存在于掌狀海帶(Laminaria digitata Lamx) 等褐藻中的一種多糖成分，主要是由1.3-配糖鍵連接的-D-葡萄糖的多聚物，經(jīng)磺化得到的褐藻淀粉酯鈉。藥理實(shí)驗(yàn)已證明該物質(zhì)有類似肝素樣的抗凝及降血脂作用，能有效地

52、抑制和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。 褐藻酸雙酯鈉（簡(jiǎn)稱PSS） PSS是在褐藻酸鈉分子的羥基及羧基上分別引入磺酰基及丙二醇基所形成的雙酯鈉鹽，對(duì)缺血性腦、心血管疾病有一定療效，有明顯的抗凝、降壓、降脂、降低血粘度及擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)的作用。PSS的研制，是將海洋天然低活性物質(zhì)改造成高活性藥物的典型代表。,甘糖酯(MS871) MS871是在PSS的基礎(chǔ)上新研制的一種海洋藥物，屬低分子量的類肝素藥物，與PSS相比，具有更好的抗栓作用。其作用機(jī)理可能與其降低血液粘度，增加纖溶活性及降血脂等有關(guān)。 甲殼質(zhì)衍生物 粘性甲殼素具有降血清膽固醇作用，但無抗凝性。若將甲殼素胺化或磺化，則具有類似肝素的抗

53、凝作用和激活脂蛋白酶的作用，1983年，Muzarelli發(fā)現(xiàn)硫酸N-羧甲基甲殼素具有延長(zhǎng)血凝的肝素樣作用，隨后，Shigehiro等又報(bào)道了甲殼質(zhì)衍生物磺化位置、分子量等與抗凝活性、脂蛋白酶(LPL)釋放能力的關(guān)系，通過控制上述因素，可得到具有高抗凝活力(為肝素的1.9 2.2倍) 的衍生物。,2 多元不飽和脂肪酸,海洋生物中的多元不飽和脂肪酸成分對(duì)于維護(hù)人體心腦血管系統(tǒng)的正常功能具有重要意義。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí):經(jīng)常大量吃魚的人，極少患有冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化類疾病?？茖W(xué)家們對(duì)愛斯基摩等多處漁民的調(diào)查都得出了類似的結(jié)論。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是兩種重要的-3型不飽和脂

54、肪酸，其主要藥理作用是:（1）抑制血小板聚集、抗凝血、預(yù)防血栓形成。（2）調(diào)整血脂。（3）提高細(xì)胞可塑性，降低血液粘度。 現(xiàn)在國內(nèi)乙酯型EPA、DHA制劑已用于臨床，多種保健品亦已投放市場(chǎng)。,3 氨基酸類活性物質(zhì),國外已從狹葉海帶和海帶科的其他藻中分離出一種降壓成份褐藻氨酸。它具有抗腎上腺素作用，降壓，調(diào)節(jié)血脂平衡及防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。 牡蠣及蜈蚣藻中富含?；撬?Taurine)及其衍生物，?；撬崾且砸环N氨基磺酸游離態(tài)存在，有明顯的降膽固醇和穩(wěn)壓作用，?；撬峥纱龠M(jìn)大腦發(fā)育，改善充血性心力衰竭、抗心律失常、抗動(dòng)脈粥樣硬化，牡蠣制品在臨床上可用于高血脂癥輔助治療。 海星膠是從羅氏海盤車、陶氏太

55、陽海星體壁結(jié)締組織中提取的明膠，制成含14種氨基酸的血漿代用品，能迅速提高和維持血壓，。,4 多肽類活性物質(zhì),從海洋生物特別是腔腸動(dòng)物中得到的多肽類物質(zhì)多為海生毒素，其中許多具有心血管活性。 從黃海葵（Anthopleura xanthogrammica）中提取的多肽物質(zhì)Anthopleurins：Ap-A、Ap-B和Ap-C，對(duì)心臟有很強(qiáng)的正性肌力作用。各含有48個(gè)氨基本酸殘基，由三個(gè)二硫鏈連結(jié)起來。 Beras 從槽溝?？ˋnemonia sulcata）中分離出來兩個(gè)多肽ATX-I和ATX-。ATX-I、分別含有46、47個(gè)氨基酸，在結(jié)構(gòu)上與Ap-A具有同源性，ATX-與Ap-A具有相

56、似的藥理作用，均對(duì)心臟表現(xiàn)為強(qiáng)的正性肌力作用 。,水母毒素是從水母(Chrysaora quinquecirrha)的觸手中得到的肽類毒素，能改變膜離子的通透性，影響細(xì)胞內(nèi)鈣。水母毒素使大鼠主動(dòng)脈條產(chǎn)生收縮，這種作用可被鈣拮抗劑硝吡啶和維拉帕米所阻斷。 Conotoxtin是從芋螺(Conus genus)中得到的一類具神經(jīng)毒性的活性肽。-conotoxtin 是一個(gè)阻斷鈣通道的多肽。 從軟珊期類的角珊瑚Goniopora中提取出來的生物活性肽Goniopora toxin，分子量為12 000，對(duì)心臟有正性肌力作用，其強(qiáng)度大于強(qiáng)心苷類 。 麝香蛸素(Eledosin)是肽類中已知最有效的降壓

57、物質(zhì)。,5 甾類活性物質(zhì) 從海洋生物中提取的抗心血管疾病甾類生物活性物質(zhì)較少。 從褐藻等多種藻類內(nèi)提取到的巖藻甾醇能使血液中膽固醇含量下降83%,并可減少脂肪肝和心臟內(nèi)脂肪的沉積，同系物異巖藻甾醇和馬毛甾醇均有降固醇作用。 從南海的甘藍(lán)柔荑珊瑚（Nephthea brassica）中分離的四羥基甾醇具有抑制心肌收縮的作用，對(duì)心律失常伴有心動(dòng)過速者，效果較好，并有降血壓的作用。 柳珊瑚甾醇是由南海小棒短指軟珊瑚（Sinularia microlavata）中分離到的一種甾醇類物質(zhì)，具有明顯的抗心律失常和心肌缺血的作用，能舒張血管、降低血壓、減慢心律及減少心肌耗氧量，有望開發(fā)成心血管疾病藥物。,6

58、 甙類活性物質(zhì) 海參綱和海星綱中含有皂甙類物質(zhì)海參甙holothurins和海星皂甙asperosaponins。asperosaponins主要表現(xiàn)為持續(xù)的降壓作用。holothurins有溶栓作用，但對(duì)離體豚鼠心臟表現(xiàn)為毒性作用。 7 核苷類活性物質(zhì) D-N-甲基異嘌吟是從（Anisodoris nobilis）海綿中分離得到的核苷類活性物質(zhì)，具有持續(xù)的降壓作用。另一類核苷是從加勒比海海綿（Crytotethia crypta）分離的腺苷的甲氧基衍生物海綿素(spongesine)，海綿素可舒張冠脈血管。,8 萜類活性物質(zhì) 從我國西沙群島水域的軟珊瑚（Clavularia Virdis Q

59、uoy and Gaimard）中分離的綠柱蟲內(nèi)醇A（clavudiol A）是一種內(nèi)酯二萜類的新結(jié)構(gòu)化合物，對(duì)平滑肌的收縮有抑制作用，主要是抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流與細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，還具有明顯對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用，有望開發(fā)為舒張腦血管及腦缺血損傷的保護(hù)用藥。,9 非肽類含氮化合物活性物質(zhì),非肽類含氮活性成分多為蛋白質(zhì)的次生代謝產(chǎn)物，分布較廣，種類較多?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的主要類別有：酰胺類、吡啶類、吡嗪類、哌啶類、喹啉酮類等活性物質(zhì)。 從海洋中分離的粘盲鰻素是酰胺類化合物，具有顯著刺激起搏點(diǎn)的強(qiáng)烈心臟興奮作用，并對(duì)心肌生化、心肌供血及收縮頻率具有穩(wěn)定作用。 從海仙人掌腔腸動(dòng)物分離的吡嗪類，具有降低

60、全血粘度，防止血栓形成的作用，能預(yù)防或改善心腦血管疾病。,從南海鱗燈心柳珊瑚（Juncella squamata）中提出取的三丙酮胺（triacetonamine，TAA）對(duì)麻醉貓、兔、大白鼠均有明顯的降壓效果，起神經(jīng)阻斷作用，其鹽酸鹽可治療心律失常，心肌缺血、缺氧、降血脂、調(diào)正血壓及心律等；因其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，現(xiàn)已采用全合成法，得到了合成品。 從南海短指多型軟珊瑚提取的喹啉酮(quinolone)具有明顯的心血管活性，實(shí)驗(yàn)證明有舒張血管平滑肌作用，增加心腦血流量并具有正性肌力作用，緩解心肌缺血及抗心律失常作用，其衍生物也有不同程度的生理活性。構(gòu)效關(guān)系研究表明喹啉酮芳環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)這類衍生物的生理效應(yīng)具有