縮合反應(yīng)講課

1、第十二章 縮合反應(yīng) 12.1 醛酮縮合反應(yīng) 12.2 醛、酮與羧酸及其衍生物的縮合 12.3 Diels-Alder 反應(yīng) 12.4 成環(huán)縮合反應(yīng),縮合反應(yīng)是精細(xì)有機(jī)合成中一類重要的單元反應(yīng)，凡兩個及兩個以上有機(jī)化合物通過反應(yīng)，失去一個小的分子（水、醇、鹽、鹵化氫等）而形成一個新的較大分子化合物的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。如：醛醇縮合、Claisen縮合、Mannich反應(yīng)、 Perkin反應(yīng)、 Knoevenagel反應(yīng)、Dieckman縮合、 Darzens反應(yīng)、Prins縮合、Diels-Alder反應(yīng)等。 該類反應(yīng)需在縮合劑或催化劑酸、堿、鹽、金屬、醇鈉等存在下才能順利進(jìn)行，這里我們選擇一些重

2、要的縮合反應(yīng)進(jìn)行討論。 12.1 醛酮縮合反應(yīng) 12.1.1 羥醛縮合（ Aldol縮合、醇醛縮合） 含有活潑氫的醛或酮在堿或酸的催化下生成-羥基酮的反應(yīng)稱為Aldol縮合反應(yīng)，即醛醇縮合反應(yīng)，包括醛-醛縮合、酮-酮縮合、醛-酮交叉縮合三大類。,1,催化劑 一般采用堿催化劑。最常用的堿催化劑是NaOH水溶液，有時也用KOH、K2CO3、Ba(OH)2、Ca(OH)2以及醇鈉和醇鋁等。 反應(yīng)歷程 以乙醛為例：,2,如果醛分子中含有兩個以上活潑-氫，而且縮合反應(yīng)溫度較高，催化劑的堿性較強(qiáng)，則-羥基醛可以進(jìn)一步發(fā)生消除反應(yīng)，脫去一分子水而生成不飽和醛，如： 1）醛醛縮合 同種醛分子的自身縮合,3,不

3、同種醛分子間的交叉縮合 不同種醛分子間在堿催化下的交叉縮合，一般是-碳原子上含活性氫較少(即取代基較多)的醛生成碳負(fù)離子，然后與-碳原子上含氫較多的醛的羰基碳原子發(fā)生親核加成反應(yīng)。如丁醛和乙醛通過交叉縮合、消除脫水、加氫還原主要得到2-乙基丁醛：,4,芳醛與脂醛的交叉縮合 芳醛本身沒有-氫，不能生成碳負(fù)離子，它不能自身縮合，但可與含-氫的脂醛發(fā)生交叉縮合，如苯甲醛與乙醛作用可生成肉桂醛一種合成香料： 甲醛與其他醛的交叉縮合 甲醛分子中沒有-氫，易與其他含活潑-氫的脂醛反應(yīng)生成-羥甲基醛。如甲醛與異丁醛縮合，生成2,2-二甲基-3-羥基丙醛，將后者進(jìn)行加氫還原得2,2-二甲基1,3-丙二醇（新戊

4、二醇），收率為98.0%（以甲醛計）：,5,利用甲醛向醛（酮）分子中羰基-碳原子上引入一個或多個羥甲基的反應(yīng)叫作羥甲基化。利用這個反應(yīng)可制備多羥基化合物。如,6,醛的歧化 (Cannizzaro反應(yīng)) 無-氫的醛，如甲醛、2,2-二甲基丙醛、苯甲醛和呋喃醛等，在堿的催化下，可以發(fā)生歧化反應(yīng)，生成等摩爾的羧酸和醇。其反應(yīng)歷程是一分子醛作為氫供給體，被氧化成羧酸，另一分子醛則作為氫受體，被還原成醇，如甲醛與甲醛分子間： Cannizzaro反應(yīng)也可發(fā)生在兩個不同的無-氫的醛分子間，當(dāng)其中之一為甲醛時，總是甲醛被氧化，而另一醛被還原成醇。,7,例如： 這些醛包括：苯甲醛、糠醛、2，2-甲基丙醛、甲醛

5、等。,8,2） 酮酮縮合 對稱酮的自身縮合 含-氫的對稱酮自身縮合的產(chǎn)物比較單一，只生成一種-羥基酮。如： 工業(yè)上所用催化劑是固體NaOH，Ca(OH)2或陰離子交換樹脂。為避免進(jìn)一步交叉縮合，或消除脫水等副反應(yīng)，縮合溫度一般為-1020。 不對稱酮的交叉縮合 含有-氫的不對稱酮，特別是兩個不同結(jié)構(gòu)的不對稱酮在堿性催化劑存在下可發(fā)生交叉縮合反應(yīng)，它可能生成四種產(chǎn)物，但是通過可逆平衡可以主要生成一種產(chǎn)物。如：,9,3）醛酮縮合 醛酮交叉縮合既可以得到-羥基醛，又可以得到-羥基酮，不易得到單一產(chǎn)物，因此主產(chǎn)物的收率都不太高，如：,10,另外，在堿的催化下，芳醛與含-H醛酮縮合時，可以得到收率很高的

6、，-不飽和醛酮的反應(yīng)，稱為Claisen-Schimidt 反應(yīng)。,(85%),過量,11,(60%),(反式構(gòu)型),12,12.1.2 氨甲基化反應(yīng) 具有活潑氫的化合物、甲醛、胺同時縮合，活潑氫被氨甲基或取代氨甲基取代的反應(yīng)，稱為曼尼許 (Mannich)反應(yīng)，生成的產(chǎn)物稱為曼氏堿。 含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨,取代的氨甲基,13,反應(yīng)機(jī)理,H+轉(zhuǎn)移,活化的C=N,實際就是與活潑氫發(fā)生親電取代反應(yīng),14,不對稱酮反應(yīng)時，亞甲基比甲基優(yōu)先反應(yīng)。,15,16,另外， Mannich堿收熱易分

7、解放出胺，其鹽酸鹽（季銨鹽）更易分解生成,-不飽和羰基化合物。,17,12.2 醛、酮與羧酸及其衍生物的縮合 一個酯基對-氫的活化作用比一個酮基或一個醛基對-氫的活化作用低。但是，若亞甲基上除了連一個酯基外，還連另一個吸電子基時，則亞甲基上的氫的酸性明顯增強(qiáng)，在堿性條件下，這個-氫比酮基或醛基的-氫更易脫質(zhì)子形成碳負(fù)離子，然后再與酮、醛、羧酸酯、羧酰胺、腈或鹵烷等發(fā)生縮合反應(yīng)。 12.2.1 Perkin反應(yīng) Perkin反應(yīng)是指脂肪族的酸酐在相應(yīng)的脂肪酸的堿金屬鹽的催化作用下與芳醛（或不含-氫的脂醛）進(jìn)行縮合生成-芳基丙烯酸類化合物的反應(yīng)。這也是一個親核加成反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：,18,反應(yīng)歷

8、程：,19,羧酸酐是-氫活性較弱的亞甲基化合物，而羧酸鹽催化劑又是弱堿，所以要求較高的反應(yīng)溫度（150200）。催化劑一般用無水羧羧鈉，但有時鉀鹽的效果比鈉鹽好，反應(yīng)溫度快，收率也較高。例如，,20,Perkin反應(yīng)收率與芳醛上的取代基的性質(zhì)有關(guān)，環(huán)上帶有吸電子基時，親核加成反應(yīng)較易進(jìn)行，收率較高。反之，芳環(huán)上有供電子基時，親核加成反應(yīng)較難進(jìn)行，收率低。 芳環(huán)上有強(qiáng)供電子基時，Perkin反應(yīng)較難進(jìn)行，此時可改用Knoevenagel-Doebner反應(yīng)來制備肉桂酸衍生物。 12.2.2 Knoevenagel反應(yīng) 是指含有強(qiáng)活潑亞甲基的化合物在堿的催化作用下，脫質(zhì)子以碳負(fù)離子親核試劑的形式與

9、醛或酮羰基碳原子發(fā)生親核加成-消除脫水反應(yīng)，生成,-不飽和化合物的反應(yīng)。,21,活潑的亞甲基化合物有：氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、丙二酸、氰乙酰胺、丙二酸單酯酰胺或丙二氰等。 常用的催化劑有：吡啶、哌啶、乙酸-哌啶、乙二胺等有機(jī)堿，以及氨和乙酸銨等。這類弱堿的特點是：它們只能使含有強(qiáng)活潑亞甲基的化合物脫質(zhì)子變成碳負(fù)離子，而對于亞甲基不夠活潑的醛或酮，則不易使它們脫質(zhì)子變?yōu)樘钾?fù)離子，因此可以避免Aldol縮合等副反應(yīng)。 反應(yīng)歷程：,22,反應(yīng)實例 :,丙二酸在吡啶介質(zhì)中在哌啶催化下與醛脫水縮合時，還同時發(fā)生脫羧反應(yīng)生成-取代丙烯酸。如：,丙二酸,23,該反應(yīng)稱為Knoevenagel-Do

10、ebner反應(yīng)。用該反應(yīng)制備取代肉桂酸的優(yōu)點是：可適用于與有各種取代基的芳醛或脂醛的縮合，反應(yīng)條件溫和、時間短、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好。但丙二酸價格比乙酐貴得多。 12.2.3 Darzens 縮合 Darzens縮合反應(yīng)指的是-鹵代羧酸酯在強(qiáng)堿 (RONa, NaNH2, (CH3)3COK)作用下，活潑亞甲基脫質(zhì)子變成碳負(fù)離子，然后與醛或酮的羰基碳原子進(jìn)行親核加成，再脫鹵素負(fù)離子而生成,-環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)。,-環(huán)氧酸酯,* CH2 生成醛 CHR 生成酮,24,反應(yīng)機(jī)理：,-CO2,產(chǎn)生碳負(fù)離子,H+,25,所用的鹵代羧酸酯一般都是氯代羧酸酯。另外，這個反應(yīng)也可用于-鹵代酮的縮合。 這個反應(yīng)除

11、用于脂醛收率不高外，用于芳醛、脂肪酮、脂環(huán)酮以及,-不飽和酮時，都可得到良好結(jié)果。 當(dāng)用氯乙酸酯時，由Darzens縮合制得,-環(huán)氧羧酸酯用堿性溶液使酯基水解，再酸化得游離羧酸，然后加熱脫羧和開環(huán)，可制得比原料酮（或醛）多一個碳原子的酮（或醛）。,26,實例：由環(huán)己酮轉(zhuǎn)化成其他化合物,合成環(huán)氧酸酯，合成比原料醛、酮多一個碳的醛、酮。,27,實例：由苯甲醛轉(zhuǎn)化成其他化合物,28,12.2.4 酯-酯Claisen縮合 具有-活潑氫的酯，在堿的作用下，兩分子酯相互作用，生成-酮酸酯，同時失去一分子醇的反應(yīng)，稱為Claisen縮合反應(yīng)。 反應(yīng)機(jī)理：,29,該類反應(yīng)中，如酯不同，且都含有-H時，可生成

12、四種不同的產(chǎn)物，難以分離，無實用價值，可用于自身縮合及其中一個無-H酯的縮合。 常用無-H酯：HCOOEt，ArCOOR，EtOCOOEt，(COOR)2,30,31,另外，二元酸酯可以發(fā)生分子間與分子內(nèi)的酯-酯縮合，形成五元或六元環(huán)的酮酸酯，也稱為Dieckmann縮合。,32,33,含兩種不同-H時, 酸性較大的-H優(yōu)先被堿奪去。,34,12.2.5 酮、腈和酯的縮合 含-H的酮再堿的作用下，可與酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到-二酮或1，3-羰基化合物（酮的-H比酯的-H活潑）。,35,12.2.6 Prins（普林斯 ）反應(yīng) 在無機(jī)酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進(jìn)一步和甲醛

13、反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。,36,反應(yīng)機(jī)理 ： 該反應(yīng)常用的催化劑：H2SO4、HCl、H3PO4與Lewis酸等。,37,12.2.7 Michael（麥克爾）加成反應(yīng) 活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和，-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)稱為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。 (反應(yīng)產(chǎn)物為1,5-二官能團(tuán)化合物，尤以1,5-二羰基化合物為多)。 反應(yīng)通式：,38,反應(yīng)歷程：,39,注意：不對稱酮進(jìn)行麥克爾加成時，反應(yīng)總是在多取代的 -C上發(fā)生。,1,6-加成產(chǎn)物 (72 %),1,4-加成產(chǎn)物 (8 %),若受體的共軛體系進(jìn)一步擴(kuò)大，也可以制備1,7

14、-官能團(tuán)化合物。,CH3CH=CHCH=CHCOOCH3 + CH2(COOC2H5)2 base,40,12.2.8 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二酯在合成上的應(yīng)用 它們的兩個羰基中間為一個亞甲基（CH2）隔開的化合物，兩個羰基的作用使亞甲基很活潑，所以又叫活潑亞甲基化合物。在堿的作用下，易消去一個質(zhì)子形成碳負(fù)離子（強(qiáng)親核試劑），與鹵烷發(fā)生親核取代反應(yīng)，使亞甲基氫被一個或兩個烷基所取代。形成甲基酮（丙酮衍生物)，二元酮，酮酸酯，環(huán)酮，環(huán)狀二元酮；各種類型的羧酸（一取代乙酸，二取代乙酸，環(huán)烷基甲酸，二元羧酸等）,Robinson增環(huán)反應(yīng),往往Michael加成與酯縮合相聯(lián)系。,41,乙酰乙酸乙酯在合成

15、上的應(yīng)用,丙酮衍生物,二元酮衍生物,42,CH3COOC2H5,RONa (1mol),C6H5CH2Cl,1 稀OH -,2 H+,-CO2,2 CH3COOC2H5,C2H5ONa,C2H5ONa,Br(CH2)4Br,分子內(nèi)的親核取代,稀-OH,H+,-CO2,合成丙酮衍生物,43,合成二元酮衍生物,44,丙二酸二酯在合成上的應(yīng)用 丙二酸二乙酯在有機(jī)合成上廣泛用于合成各種類型的羧酸（一取代乙酸，二取代乙酸，環(huán)烷基甲酸，二元羧酸等）,45,水解脫羧,46,47,12.3 Diels-Alder反應(yīng) 含有一個活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類和二烯或多烯共軛體系在光或熱的作用下，發(fā)生1,4-加成，形

16、成六員環(huán)狀化合物的反應(yīng)稱為Diels- Alder反應(yīng)。該反應(yīng)易進(jìn)行且反應(yīng)速度快，應(yīng)用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個非常重要的方法。 R1為吸電子基有利： 如R1 =-CHO, -COR, -COOR, -CN等 R為供電子基有利： 如R =-CH3, -OCH3等,48,49,50,12.4 成環(huán)縮合反應(yīng) 環(huán)合反應(yīng)是指在有機(jī)化合物分子中形成新的碳環(huán)或雜環(huán)的反應(yīng)。有時也稱為閉環(huán)或“成環(huán)縮合”。概括起來，環(huán)合反應(yīng)可分為兩大類：分子內(nèi)環(huán)合和分子間環(huán)合。 分子內(nèi)環(huán)合：即在一個分子內(nèi)部的適當(dāng)位置發(fā)生環(huán)合反應(yīng)。如： 分子間環(huán)合：兩個分子在兩個適當(dāng)位置同時發(fā)生反應(yīng)形成新環(huán)。如：,51,利用環(huán)合反應(yīng)形成新環(huán)的關(guān)鍵是選擇價廉易得的起始原料，能在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下形成新環(huán)，而且收率良好，產(chǎn)品易于分離精制。它具有以下特點： 具有芳香性的六元環(huán)和五元環(huán)都比較穩(wěn)定，而且也比較容易形成。 除了少數(shù)以雙鍵加成方式形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)外，大多數(shù)環(huán)合反應(yīng)在形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，總是脫落某些簡單的小分子，如水、氨、醇、鹵化氫、氫分子等。 為了促進(jìn)上述小分子的脫落，常常需要使用環(huán)合促進(jìn)劑。如脫水環(huán)合在濃硫酸介質(zhì)中進(jìn)行；脫氨和脫醇環(huán)合在酸和堿的催化作用下完成；脫鹵化氫環(huán)合常常在縛酸劑的存在下進(jìn)行等。 為了形成雜環(huán)，起始反應(yīng)物之一必須含有雜原子。,52,喹啉又名1-氮雜萘，它是重