新型藥物惡唑類中間體開發(fā)研究可行性報告_詳細(xì)

1、新型藥物噁唑類中間體開發(fā)研究可行性報告鄭 州 大 學(xué)鄭州銀通XX公司20_年8月18日1 概述(R)-N-(3-氟-4-嗎啉苯基)-2-氧-噁唑-5-甲基丁酸酯是新一代噁唑酮類抗菌藥Linezolid的重要中間體。 Linezolid是一種最新的全合成化學(xué)抗菌藥物。Linezolid的化學(xué)名稱為(R)-N-(3-氟-4-嗎啉苯基)-2-氧-噁唑-5-甲基乙酰胺。Linezolid是20世紀(jì)90年代,由pharmaciaXX公司,首先研制成功。并于20_年4月18日在美國已批XX市,Linezolid是第一個應(yīng)用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥,該藥結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制獨(dú)特,不易產(chǎn)生耐藥性。美國有關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)

2、行了2000多種病菌實驗與相關(guān)性能評價表明:Linezolid具有廣譜抗菌、劑量小,毒性小、副作用少。突出優(yōu)點(diǎn)是:很少產(chǎn)生較叉耐藥性,高度有效,特別是目前現(xiàn)有的抗菌藥物不能有效抑制的細(xì)菌,如甲氧西林耐藥金葡萄球菌(MRSA),耐青霉素肺炎球菌,耐萬古霉素腸球菌等具有良好的抗菌效果。Linezolid從早期來抑制革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)的合成,他束縛了23S粒核糖RNA并阻止70S核糖體的生成。70S核糖體的生成對RNA變形和蛋白質(zhì)合成時非常重要的。該藥物在口服1-2小時被快速徹底的吸收,并達(dá)到血漿濃度的峰值。雖然食物可以縮短達(dá)到最高濃度的時間,但整個曲線下的持續(xù)面積與有無食物無關(guān)。因此它可以隨食物或

3、不隨食物服用。臨床證明,Linezolid經(jīng)靜脈注射或口服后,對抑制萬古霉素的腸霉素(VRE)傳染病的徹底治愈占97%,并且對治療芐甲基噁唑青霉素的黃葡萄糖引起的肺炎,頑固或非頑固的皮膚炎以及皮膚組織的傳染病有明顯的療效。作為第一類阻止早期革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素。Linezolid有著廣闊的發(fā)展前景, Linezolid不僅用于治療耐多種藥物的G菌和結(jié)核桿菌感染。而且對耐萬古酶素腸球菌(VRE)引起的菌血病,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎、皮膚感染,以及耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)引起的菌血病有良好的療效被認(rèn)為是一種極具應(yīng)用價值的新型抗菌劑。最近國內(nèi)也開始了對該藥性能

4、方面的研究,發(fā)現(xiàn)該藥物抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng),細(xì)菌對這種藥物與其它類合成藥之間無交叉耐藥性,而且還未發(fā)現(xiàn)病菌對此類藥物的抗藥性,因此,可以判定Linezolid將會在近年內(nèi)被推廣,并且會成為抗生素類的主打藥物,但國內(nèi) 沒有進(jìn)行這方面的研究。目前世界上許多發(fā)達(dá)國家如日本、法國、德國等正在大力進(jìn)行噁唑烷酮類藥物的研究,因此研究Linezolid中間體對我國噁唑烷類藥物開發(fā)具有推動作用。2 項目的社會意義、進(jìn)展及必要性抗菌藥物的發(fā)明和應(yīng)用是世紀(jì)醫(yī)藥領(lǐng)域最偉大的成就之一。到目前為止,經(jīng)常用于臨床的制劑也有多種,這些藥物在人類與致病微生物的斗爭中起到了舉足輕重的作用。早在19世紀(jì)之處,曾經(jīng)橫行一時的梅毒、

5、肺結(jié)核、鼠疫以及戰(zhàn)爭創(chuàng)傷感染奪取了無數(shù)人的生命。由于抗菌藥物的發(fā)明和應(yīng)用,挽救了無數(shù)的生靈?？咕幙梢苑Q做人類健康的“守護(hù)神”。但是,多年來發(fā)生了抗菌藥的過度使用甚至濫用?？茖W(xué)研究早已證實,致病細(xì)菌與藥物多次接觸后,對藥物的敏感性下降甚至消失,致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。金黃色葡萄球菌對常用抗生素青霉素的耐藥率,在世紀(jì)年代僅為,至世紀(jì)末就超過了；由淋球菌感染所致的淋病原本經(jīng)青霉素治療可望迅速痊愈,如今的淋球菌都對之產(chǎn)生了耐藥性。“鏈霉素異煙肼利福平”曾是名滿天下的治療肺結(jié)核的“三劍客”,但如今許多醫(yī)生都看到了一個殘酷的現(xiàn)實:結(jié)核桿病菌出現(xiàn)了多重耐藥性,許多結(jié)核病病人的病情根本得不到控制。

6、 如何解決細(xì)菌的耐藥性呢？首先必須控制抗菌藥的過度使用問題。國家食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司司長白慧良在召開的“全球化與中國醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)”論壇上表示:從20_年7月1日起,全國所有零售藥店必須憑醫(yī)生處方銷售抗菌藥。這是我國實施的控制抗菌藥濫用問題的具體措施,實施這一措施可以有效的控制細(xì)菌的耐藥性發(fā)展速度。但是,細(xì)菌的耐藥性隨著藥物的長期使用,總會出現(xiàn)。必須開發(fā)新的抗菌藥才能抵御細(xì)菌的侵害是當(dāng)前國際國內(nèi)醫(yī)藥界認(rèn)真研究的重要課題。Linezolid是第一類阻止革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素,對革蘭氏陽性菌原體的蛋白質(zhì)合成有著獨(dú)特的抑制作用,它可以束縛23S核糖體RNA并阻止70S核糖體的生成。由于Li

7、nezolid具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣,而且它其它抗生素?zé)o交叉抵抗作用。到目前為止未發(fā)現(xiàn)病菌對該藥的耐藥性,因此近年來,其藥物合成成為研究熱點(diǎn)之一。3.項目承擔(dān)單位的實施項目的優(yōu)勢與風(fēng)險（1） 技術(shù)力量強(qiáng):鄭州大學(xué)綠色化工研究所技術(shù)力量雄厚,梯隊結(jié)構(gòu)合理。參加本項目的研究人員包括了三名博士研究生,兩名碩士研究生。教授一名,高級工程師兩名,工程師三名,其他技術(shù)人員五名。課題組有豐富的工廠生產(chǎn)實踐經(jīng)驗和設(shè)計能力。（2） 研究工作扎實:本項目已完成了小試實驗,并進(jìn)行了放大實驗。為工業(yè)化生產(chǎn)打下了堅實的基礎(chǔ)。（3） 基礎(chǔ)設(shè)施優(yōu)良:本研究已具有分析檢測方面的先進(jìn)儀器設(shè)備,上海科創(chuàng)GC9800 型氣相色譜

8、儀；美國Analect REX65紅外光譜儀；XX公司uv2102pc可見光紫外分光光度計；上海埔東物理光學(xué)儀器廠 WZZ1S數(shù)字化自動旋光儀及天津蘭力科LK98A微型機(jī)電化學(xué)分析系統(tǒng)等等。另外還擁有X面探；核磁共振儀；掃描電鏡；氣質(zhì)分析儀；HPLC質(zhì)譜儀等大型儀器可供使用。4主要技術(shù)、經(jīng)濟(jì)指標(biāo)對比我們實驗室開發(fā)的工藝采用新的原料,制備新的催化劑,采用新的工藝,從而使反應(yīng)更溫和,產(chǎn)品收率高。中間體產(chǎn)品收率不低于15%,產(chǎn)品純度大于99.2%.參照XX市場價格,美國每公斤580美元,我們實驗室合成工藝生產(chǎn)成本為每公斤1800元,按此計算,投資360萬建立每年生產(chǎn)15噸的中試生產(chǎn)廠家,工業(yè)化生產(chǎn)后

9、年產(chǎn)值5200萬元,年利稅2700萬元,其經(jīng)濟(jì)效益十分顯著。5:項目的工藝路線、關(guān)鍵技術(shù)目前最典型的利奈唑烷合成方法也就是WO 95/07071美國發(fā)明專利的合成方法,其工藝路線長,操作復(fù)雜,操作條件苛刻,原料芐基氯甲酸酯和催化劑鈀碳的價格都較高,導(dǎo)致使其生產(chǎn)成本高。不太適合我國國情。由于現(xiàn)有工藝路線長,所以開發(fā)一種高效、成本低的工藝路線是非常有必要。本項目技術(shù)路線:(1)縮合(2)還原(3)腈酸酯化(縮合)(4)環(huán)化等本課題要解決的關(guān)鍵技術(shù):(1)開發(fā)的合成路線(2)制備催化劑,確定反應(yīng)條件(3)測定影響反應(yīng)的因素(4)確定適合的分離方法和分析方法6:本項目的研究發(fā)展?fàn)顩r2000 年4 月1

10、8 日美國FDA 批準(zhǔn)Linezolid用于治療耐萬古霉素的糞腸球菌引起的菌血癥、耐甲氧西林的金葡菌引起的院內(nèi)肺炎和綜合性皮膚感染以及與青霉素敏感的肺炎鏈球菌相關(guān)的菌血癥。Linezolid 由Pharmacia & UpjohXX公司研制開發(fā)成功,是全新抗菌藥類別中的第一個,它具有全新的獨(dú)特的抗菌作用機(jī)理:抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早階段,很少出現(xiàn)交叉耐藥性,故被認(rèn)為是一種極具臨床應(yīng)用價值的新型抗菌劑,是歷經(jīng)30 多年的研究而開發(fā)出的新一類抗菌藥物。(R)N(3氟4嗎啉苯基)2氧惡唑5甲基丁酸酯是Linezlid重要中間體?，F(xiàn)階段也只有一種合成方法,即:以嗎啉和3,4二氟硝基苯為原料,2異丙基乙

11、胺為催化劑制得3氟4嗎啉硝基苯經(jīng)還原得3氟4嗎啉苯胺；3氟4嗎啉苯胺與芐基氯甲酸酯在78下反應(yīng)生成N芐甲酸酯基3氟4嗎啉苯胺。然后再與(R)縮水甘油丁酸酯環(huán)化得產(chǎn)物。由上述步驟可以看出該路線存在著不少缺點(diǎn),如催化劑價格昂貴、合成工藝長,反應(yīng)條件苛刻、工業(yè)生產(chǎn)時比較困難等。我們研究開發(fā)的合成路線以碳酸鈉為催化劑,催化合成3氟4嗎啉硝基苯,還原成3氟4嗎啉苯胺,然后與光氣反應(yīng)生產(chǎn)3氟4嗎啉苯基異腈酸酯、再與(R)縮水甘油丁酸酯進(jìn)行不對稱環(huán)化反應(yīng)生成產(chǎn)物。從中可以看出該工藝催化劑價格低廉及反應(yīng)條件簡單,易于工業(yè)化。從而使該工藝具有:反應(yīng)條件更溫和、工藝路線短、使用原料價格低,使成本更低,更適合工業(yè)化

12、生產(chǎn)。因此該工藝的研究既具有理論研究意義又具有指導(dǎo)工業(yè)生產(chǎn)意義。7:項目的成熟性和可靠性由于美國工藝其工藝路線長,操作復(fù)雜,操作條件苛刻,原料芐基氯甲酸酯和催化劑鈀碳的價格都較高,致使其生產(chǎn)成本高。不太適合我國國情,所以開發(fā)一種高效、成本低的工藝路線是非常必要的,本項目工藝路線如下:以嗎啉和3,4-二氟硝基苯為原料,反應(yīng)生成3-氟-4-嗎啉硝基苯；3-氟-4-嗎啉硝基苯經(jīng)鐵粉還原成3-氟-4-嗎啉苯胺,然后經(jīng)光氣?；?-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯,3-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯與(R)-縮水甘油丁酸酯環(huán)化生成(R)-N-(3-氟-4-嗎啉苯基)-噁唑酮-5-甲基丁酸酯。實驗室經(jīng)過長期研究表明,該合成

13、路線,工藝先進(jìn),方法可靠,條件溫和,成本低廉, 8:本項目創(chuàng)新點(diǎn):1).新工藝路線中3-氟-4-嗎啉硝基苯的制備是以Na2CO3為催化劑。Na2CO3價格較低,使用量少,反應(yīng)的成本降低了很多。2).新工藝路線中3-氟-4-嗎啉硝基苯的還原是以Fe為催化劑,還原鐵粉作催化劑,以水為供氫劑,大大降低了反應(yīng)的成本,但反應(yīng)后鐵泥要進(jìn)行處理。3).新工藝路線中改變了工藝路線,取消了原工藝路線中N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成, 改成了經(jīng)光氣?；?-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯,再與(R)-縮水甘油丁酸酯環(huán)化生成(R)-N-(3-氟-4-嗎啉苯基)-噁唑酮-5-甲基丁酸酯。本工藝路線中的環(huán)合得到噁唑

14、酮的反應(yīng)條件是在甲苯回流溫度(t=800C), 相比之下,本工藝合成要易控制得多(原有工藝的環(huán)化得到噁唑酮環(huán)是-780C條件下反應(yīng))。光氣與氯甲酸芐酯相比價格要低數(shù)十倍。 本工藝路線中酰氯反應(yīng)參加反應(yīng)的光氣是劇毒氣體。操作一定要注意安全。而且酰氯反應(yīng)要求無水反應(yīng),所得產(chǎn)品在進(jìn)下步反應(yīng)時也要求無水,以防分解。 4).新工藝路線中得到的linezolid中間體R-N-3-(3-氟-4-嗎啉)苯-2-氧-5-噁唑酮甲基丁酸酯,此丁酸酯不必分離提純,直接可進(jìn)行下步反應(yīng),在常溫條件下與甲醇鈉反應(yīng)生成白色固態(tài)(R)-N-3-(3-氟-4-嗎啉)苯-2-氧-5-噁唑酮甲醇。5)與原有工藝路線相比,本工藝路線

15、合成步驟增加了一步,但整體的反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)成本低。新工藝合成路線中反應(yīng)溫和, 所用催化劑價格低廉,成本低。9:項目XX市場與競爭能力預(yù)測Linezolid具有廣譜抗菌、毒性小、高度有效之特點(diǎn)。特別對其它抗菌物不能有效擬制的細(xì)菌,如甲氧西林耐藥金葡萄(MRSA),耐青霉素肺炎球菌,耐萬古霉素腸球菌等有良好的抗菌效果。而且它與其它抗生素?zé)o交叉抵抗作用。到目前為止未發(fā)現(xiàn)病菌對該藥的耐藥XX市場潛力巨大,因此近年來,其藥物合成成為國外研究熱點(diǎn)之一, Linezolid的臨床試驗已在國外進(jìn)行,這里重點(diǎn)介紹兩項開放性比較的結(jié)果,入選病人分成低劑量(250mg或375mg,bid)和高劑量(375mg或

16、600/625mg,bid)兩個組。第一項試驗是對治療成人社區(qū)性肺炎感染的有效性,安全性進(jìn)行評價。112名病人中58人入選低劑量組,54人入選高劑量組,因藥物不良反應(yīng)退出的病人占4%。靜脈給至少3天,隨后口服給藥,平均治療時間為7天。在隨訪中,93%的病人被認(rèn)為臨床上已治愈,其中低劑量組的治愈為87%,高劑量組的治愈率為100%。在細(xì)菌學(xué)上,肺炎鏈球菌的清除率為94%,其他致病菌的清除率也為94%。其中28名病人在隨機(jī)查訪中,胸透檢查,4人(14%)未變化,24人(86%)癥狀改善,沒有發(fā)現(xiàn)病情惡化的。關(guān)于藥物不良反應(yīng):對56名低劑量組病人,54名高劑量組病人進(jìn)行了觀察,結(jié)果發(fā)生腹瀉的,低劑量

17、組為14%,高劑量組為15%；發(fā)生頭痛的,低劑量組為14%,高劑量組為15%；。另外還有5-10%的病人有如下藥物不良反應(yīng):惡心、嘔吐、出汁、咽炎、眩暈、高血壓、 失眠、腹痛、無力、胸痛、血小板增多等。第二項試驗是對治療成人皮膚和軟組織感染如:膿皮病、丹毒,蜂窩織炎等的有效性,安全性進(jìn)行評價。173名病人中127人入選低劑量組,46人入選高劑量組,因藥物不良反應(yīng)退出的病人占7%。靜脈注射加上口服給藥,平均治療時間為10-14天。在隨訪中,細(xì)菌清除率為100%。(包括:金葡菌,凝固酶陰性鏈球菌,a-溶血性鏈球菌,釀膿鏈球菌和無乳鏈球菌等)92%的低劑量組的病人被認(rèn)為臨床上已治愈,高劑量組則為89

18、%,關(guān)于藥物不良反應(yīng):對124名低劑量組病人,45名高劑量組病人進(jìn)行觀察,結(jié)果發(fā)生頭痛的,低劑量組15%,高劑量組為11%；而有腹瀉現(xiàn)象的,則14%的發(fā)生率在低劑量組,13%的發(fā)生率在高劑量組。其他藥物不良反應(yīng)還有:惡心、局部疼痛、發(fā)熱、消化不良等。臨床試驗表明linezolid有良好的應(yīng)用前景。國內(nèi)這方面的研究還未見報道,我國華北制藥廠、哈藥六廠20_年先后購買了linezolid的生產(chǎn)專利,但中間體需要從國外購買,而國內(nèi)沒有生產(chǎn)廠家,我們曾與他們聯(lián)系,對方隊本項目很有興趣。因此本XX市場前景十分廣闊。由于新工藝整體的反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)成本低。新工藝合成路線中反應(yīng)溫和, 所用催化劑價格低廉,

19、使成本降低。國內(nèi)參考價每公斤3500元,按照該工藝生產(chǎn)新型抗菌藥利奈唑烷初步核其成本為每公斤1800元,因此具有很高的競爭力。參考文獻(xiàn):1. Barbachyn M.R.,Brickner S.J,Hutchinson D.k.。Substituted Oxazine and Thiazine Oxazolidinone AntimicrobialsP. WO 07271 ,1995 5-16.2. Ament PW, Jamshed N,Home JP. Linezolid:its rold in the treatment of gram positive, drug resistant bacterial infections J. Am Fam Physitive, 2002,65(4):663-6703. Diekema dj,jones RN. Oxazolidinone antibiotics