惡性胸膜間皮瘤的治療進展

1、DOC格式論文，方便您的復制修改刪減惡性胸膜間皮瘤的治療進展（作者：單位：郵編：）作者：李洋 劉玉昌 畢桂彬 李長遠【關鍵詞】 胸膜間皮瘤；治療；惡性間皮瘤為起源于胸膜、腹膜和心包體腔漿膜的一種腫瘤，可發(fā) 生在胸膜、腹膜、心包膜和睪丸鞘膜等部位，但胸膜間皮瘤最為多見。 惡性胸膜間皮瘤占絕大多數(shù)，是一種致命的進展性胸部惡性腫瘤，以 局部侵襲為主要特征，好發(fā)于 65歲以上老年人群1。近年來該病 的發(fā)病不斷年輕化，40歲以下乃至兒童病人也有報道。本病惡性程 度極高，早期診斷有困難，尚無確切有效的治療手段，故病死率高， 預后極差，中位生存時間僅為 912個月2。本病與石棉暴露有 密切關系3。新近研究發(fā)

2、現(xiàn)猿猴病毒40基因（SV40 ）是一些惡性 胸膜間皮瘤的致病因素4，5。近年來惡性胸膜間皮瘤的治療取得 了一些進展。1外科治療胸膜間皮瘤常用的手術治療包括胸膜切除（剝脫）術和胸 膜全肺切除術6, 7。1.1胸膜切除（剝脫）術胸膜切除（剝脫）術要求術中盡可能切除全部臟層、壁層胸膜 而保留肺組織。常規(guī)胸部第5、6肋床后外側切口，根據(jù)腫瘤的部位 適當調(diào)整肋間水平。切開骨膜，切除肋骨，進入胸膜外層，用開剃或 手指作鈍性分離。分離時應仔細尋找胸膜外脂肪層，先向胸膜頂剝離， 注意勿損傷鎖骨下動靜脈；然后左側向后剝離到主動脈，右側向后剝 離到奇靜脈。因剝離困難轉向前面剝離，逐漸將上胸腔的胸膜完全剝 離，顯露

3、前后肺門和上肺門。繼而向下游離胸膜，至膈胸膜區(qū)時常因 暴露困難而難以完全切除。如果僅侵及膈肌表面，應避免進入腹腔； 如侵犯膈肌，常需切除膈肌一部分，用人工材料（如聚四氟乙烯補片） 重建膈肌。剝離縱隔胸膜區(qū)，避免損傷喉返神經(jīng)、食管、胸導管和肺 門區(qū)大血管。最后剝離臟層胸膜，分離動作應輕柔謹慎，肺表面廣泛 剝離后常滲血漏氣，應予以修補或涂抹生物膠。如腫瘤侵入肺實質(zhì)， 必要時可用切割閉合器行肺楔形切除術。胸膜切除（剝脫）術的死亡率在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心已控制 在1%2%。常見的并發(fā)癥為遷延性肺瘺，發(fā)生率10%。其他并發(fā)癥有肺炎、膿胸和術后滲血。據(jù)報道，胸膜切除（剝脫）術是控制胸 腔積液非常有效的方法。術

4、后中位生存時間為 920個月。胸膜切除（剝脫）術的技術困難在于術中很難將壁層胸膜從肺實質(zhì)上剝離下來，造成腫瘤殘留，不能完整切除。Hilaris等8報道非根治性切除占胸膜切除（剝脫）手術例數(shù)的78%，絕大多數(shù)為臟層胸膜殘留。這是術后同側胸部腫瘤復發(fā)的主要原因。近年來， 胸膜切除（剝脫）術前患者常接受新輔助化療。1.2胸膜全肺切除術胸膜全肺切除術包括完整切除全肺、壁層和臟層胸膜、心包、同側膈肌，重建膈肌和心包。常規(guī)胸部第6肋床后外側切口，切除第 6肋，胸膜外剝離壁層胸膜，先向胸膜頂剝離，然后向后向前剝離， 類似胸膜切除（剝脫）術，最后向下分離。切開膈肌后應探查是否有 腹腔的轉移，切除膈肌，繼續(xù)切除

5、心包，閉合肺門大血管和支氣管， 完整切除胸膜全肺。用人工材料（如聚四氟乙烯補片）重建膈肌后用 人工材料重建心包，心包要剪開 34小孔，防止心包填塞。在早些年，胸膜全肺切除術的圍術期死亡率可以高達30%。近年來，一些有經(jīng)驗的醫(yī)療中心嚴格選擇病例，死亡率已經(jīng)下 降到5%以下。主要死亡原因為呼吸衰竭、心肌梗死和肺栓塞。術后 并發(fā)癥的發(fā)生率為25%50%。24%患者術后發(fā)生室上性心律失常。術后可以發(fā)生肺炎。支氣管胸膜瘺的發(fā)生率可以高達10%20%，主要發(fā)生在右側。胸膜全肺切除術后中位生存時間為919個月。胸膜全肺切除術適用于腫瘤與肺臟完全融合，無法行胸膜切除（剝脫）術的病人。在局部復發(fā)率上，胸膜全肺切

6、除術與胸膜切 除（剝脫）術為10%和52%。然而，考慮到胸膜全肺切除術較高的 死亡率、局部復發(fā)、遠處轉移問題，而且與胸膜切除（剝脫）術相比， 其并未延長病人的生存時間，因而胸膜全肺切除術并未被廣泛接受。單一外科治療有較高的復發(fā)率，聯(lián)合新輔助化療，似乎更 有助于改善病人的生存率。近年來，Sugarbaker等9報道了令人 非常興奮的胸膜全肺切除術結果，496例惡性胸膜間皮瘤病人，接受 胸膜全肺切除術后輔以化療和放療。圍術期死亡率為4%，中位生存時間為19個月，2年和5年生存率分別為38%和15%。在31例上 皮型惡性胸膜間皮瘤患者中，切除殘端為陰性，其中位生存時間為 51個月，2年和5年生存率分

7、別為68%和46%。但是，值得注意的 是，這組病人是經(jīng)過嚴格挑選的。實際上，只有不到15%的惡性胸膜間皮瘤病人適合行胸膜全肺切除術。胸膜全肺切除術結合化療和放 療是否延長病人的生存時間和改善病人的生活質(zhì)量并未得到證實。英國正在進行一項前瞻性研究，比較經(jīng)胸腔鏡行減瘤術和胸膜全肺切除 術，哪一種手術方法可以延長病人生存時間或改善病人的生存質(zhì)量。 Rusch等10比較了 115例胸膜全肺切除術和59例胸膜切除（剝 脫）術的生存時間并未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。但是，這些手術治療的患者 都結合了其他治療方法，比較缺乏隨機性。因此，需要更多的前瞻性 臨床分析資料來證實這些觀點。2化學治療近20年來，蒽環(huán)類抗生素(

8、阿霉素)與烷化劑(環(huán)磷酰 胺、絲裂霉素和異環(huán)磷酰胺)或鉑劑(順鉑、卡鉑)是一線化療藥物。 近年惟一被列為間皮瘤一線化療藥物抗葉酸多靶點藥物培美曲塞(pemetrexed，Alimta)備受關注，培美曲塞聯(lián)合順鉑成為一線化療 藥物。2003年，Vogelzang等11報道，在456例惡性胸膜間皮 瘤病人中，隨機分為兩組，分別接受培美曲塞(500 mg/m2 )加順鉑(75 mg/m2 )和單藥順鉑(75 mg/m2 )的治療海3 w 一個周期。 隨機研究結果顯示的緩解率、中位生存期和治療到進展時間均以培美 曲塞加順鉑方案組明顯優(yōu)于單藥順鉑組，尤其是緩解率高達41.3%，而單藥順鉑組僅為16.7%

9、 ;中位生存時間分別為12.1和9.3個月。 培美曲塞加順鉑方案組與順鉑單藥組相比， 不僅可以緩解胸膜間皮瘤 胸部的癥狀，還可以改善生活質(zhì)量，如緩解胸痛、呼吸困難、咳嗽等。 然而，培美曲塞十分昂貴，一個療程需要18 000美元。一旦病人同意化療，在診斷惡性胸膜間皮瘤后應馬上開始 化療。OBrien等12將43例病人隨機分為兩組，一組在診斷惡 性胸膜間皮瘤后馬上開始化療，另一組在出現(xiàn)進展期癥狀時開始化 療。結果早化療組中位生存時間為14個月，而晚化療組病人的中位生存時間為10個月。由于惡性胸膜間皮瘤主要表現(xiàn)為局部侵犯，胸 腔內(nèi)化療較全身似乎更有前途。然而胸腔內(nèi)注入順鉑和絲裂霉素后的 臨床療效并不

10、令人滿意。3放射治療 單純放射治療對惡性胸膜間瘤的治療作用是令人失望的。在未接受胸膜全肺切除術的病人中， 為避免放射性肺炎等并發(fā)癥，總 的放療劑量不應超過30 Gy。外放射治療并不能控制惡性胸膜間瘤的 局部進展。在一項研究中顯示，胸腔內(nèi)放射治療可以延長病人的生存 時間。McCormack等13在33例惡性胸膜間瘤患者的胸腔內(nèi)植 入放射性1251，結果表明可以延長病人的生存時間。在許多接受胸 膜全肺切除術的病人中，術后都接受外放射治療，但并沒有明確資料 證實，外放射治療可以延長病人的生存時間。放射治療通常作為一種姑息性治療手段，可以控制病人的 呼吸困難和胸痛。在進展期的惡性胸膜間皮瘤患者， 可以

11、接受放射治 療以緩解胸痛。Davis等14丨報道了最大宗病例的放療結果，在 111例惡性胸膜間瘤的病人中，71例患者接受姑息性放療來緩解癥 狀，60%的病人癥狀得到改善，但癥狀的改善與放療的劑量無關。因 此，總劑量不超過20 Gy短期放療可以取代長期放療。為了預防胸腔鏡活檢切口和胸腔引流口的局部種植，可以 行小劑量預防性放療，放療劑量不應超過21 Gy。4新的治療選擇目前對惡性胸膜間皮瘤尚無有效的治療方法，人們一直在 研究新的治療方法15。Astoul等16丨向22例惡性胸膜間皮瘤的患者胸腔內(nèi)注射白細胞介素2 (IL2)，結果顯示11例為PR，1例 為CR (CR定義為肉眼和鏡下病變均消失，P

12、R定義為腫瘤縮小50% 以上或肉眼病變消失而細胞學或組織學仍為陽性 )。光動力療法(photodynamic therapy ，PDT)，是指特定波 長的光照射在一定的光敏物質(zhì)后產(chǎn)生的一系列化學、 物理、生物等反 應，可以用以診斷和治療腫瘤的方法17，18。一項皿臨床試驗證 實了光動力療法的可行性和一定的有效性。 由于人體組織對于光照射 的吸收深度有限，光動力療法的治療效應是淺表的， 光動力療法的理 論在于可以將其應用于外科手術后殘留腫瘤的治療?；蛑委熣幵诎l(fā)展階段，多個臨床前試驗和I期臨床試驗 已經(jīng)取得了令人鼓舞的結果，但仍需進一步研究，以獲得更明確的H、 皿臨床試驗結果?！緟⒖嘉墨I】1

13、Robinson BW， Musk AW， Lake RA.Malignantmesothelioma J丄ancet，2005;366:397 _408.2 Pistolesi M ， Rusthoven J.Malignant pleural mesothelioma : update ， current management ， and newer therapeutic strategies J.Chest，2004;126:1318 _|29.3 Goldberg M , Luce D.Can exposure to very low levels of asbestos induc

14、e pleural mesothelioma J.Am J Respir Crit Care Med, 2005;172:93943.4 Shivapurkar N , Harada K , Reddy J,et al.Presenee of simian virus 40 DNA sequences in human lymphomas J.Lancet, 2002;359:851 2.5 Gazdar AF, Carbone M.Molecular pathogenesis of malig nant mesothelioma and its relati on ship to simia

15、 n virus 40J.Clin Lung Cancer , 2003;5 : 177l81.6 Maziak DE, Gagliardi A, Haynes AE,et al.Surgical management of malignant pleurla mesothelioma : a systematic review and evidenee summary J. Lung Cancer , 2005;48:157 69.7 Ruth SV , Baas P , Zoetmulder FAN.Surgical treatment of malignant pleural mesot

16、helioma : a review J.Chest , 2003;123:551 61.8 Hilaris B, Nori D, Kwong E,et al.Pleurectomy and intraoperative brachytherapy and postoperative radiation in the treatme nt of malig nant pleural mesothelioma Jnt J Radiat On col Biol Phys , 1984;10;325 31.9 Sugarbaker DJ , Jaklitsch MT , Bueno R,et al.

17、Prevention , early detection , and management of complications after 328 con secutive extrapleural pn eum on ectomies J.J ThoracCardiovasc Surg , 2004;128:138 J46.10 Rusch VW , Rosenzweig K , Venkatraman E,et al.A phase II trial of surgical resection and adjuvant highdose hemithoracic radiati on for

18、 malig nant pleural mesothelioma J.J Thorac Cardiovasc Surg , 2001;122:788 95.11 Vogelzang NJ , Rusthoven J , Symanowski J,et al.A phase 皿 study of pemetrexed in comb in ati on with cisplati n versus cisplat in alone in patie nts with malig nant pleural mesotheliomaJ.J Clin On col , 2003 ; 21:2636 4

19、4.12 O Brien MC , Watkins D , Ryan C,et al.A randomizes trial in malig nant mesothelioma (M) of early (E) versus delayed (D) chemotherapy in symptomatically stable patient : the MED trialJ.Ann On col , 2006;17:270 5.13 Pass HI , Vogelzang N , Hahn Steven,et al.Malignant pleural mesothelioma J.Curr Probl Cancer , 2004;28:93 ”74.14 Davis SR , Tan L, Ball DL.Radiotherapy in the treatment of malignant mesothelioma of the pleural with special referenee to its use in palliationJ.Australas Radiol , 1994;38:2