系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液系統(tǒng)異常的機(jī)制及研究進(jìn)展

1、DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液系統(tǒng)異常的機(jī)制及研究進(jìn)展（作者：?jiǎn)挝唬亨]編：）作者：羅雄燕，吳鳳霞，武麗君，袁國(guó)華【關(guān)鍵詞】系統(tǒng)性紅斑狼瘡；血液系統(tǒng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病，常常累及血液系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞增多或減少、血小 板減少。SLE患者在其疾病的某一階段，可發(fā)生一項(xiàng)或多項(xiàng)血液系統(tǒng) 異常，并以首發(fā)癥狀出現(xiàn)，而缺乏典型的皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟等損害的 表現(xiàn)，常難以識(shí)別。故深入了解SLE患者血液系統(tǒng)損害的臨床特點(diǎn)及 發(fā)生機(jī)制，對(duì)及時(shí)診斷和正確治療SLE患者的血液系統(tǒng)損害具有重要 意義。1 SLE血液學(xué)異常的發(fā)病率SLE發(fā)生血液

2、系統(tǒng)異常較為常見(jiàn)，幾乎所有的 SLE患者在其疾病 的某一階段均可發(fā)生一項(xiàng)或幾項(xiàng)血液系統(tǒng)的異常，其中以貧血最為常 見(jiàn)，其貧血的發(fā)生率可高達(dá) 73%- 90%貧血的輕重與病程長(zhǎng)短和病 情的嚴(yán)重程度有關(guān)，多數(shù)為輕至中度貧血，少數(shù)為重度貧血1。約50炳有白細(xì)胞減少，25%- 50%有輕度血小板減少，5%-10%有重度血 小板減少，全血細(xì)胞減少(PCP)者約5%2。復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外資料發(fā)現(xiàn)SLE 合并血液系統(tǒng)損害占 75%-86.2%,其中貧血19%-57%白細(xì)胞減少 11%-75% 血小板減少 7%- 30%3。2 SLE相關(guān)血液系統(tǒng)異常的機(jī)制2.1貧血發(fā)生的機(jī)制 貧血是SLE血液系統(tǒng)最常見(jiàn)的一種表現(xiàn)， 約

3、60%-80%的活動(dòng)期SLE患者有不同程度貧血，有人報(bào)道貧血發(fā)生 率可高達(dá)98%貧血的輕重與病程長(zhǎng)短和病情的嚴(yán)重度有關(guān)，多為輕 至中度正細(xì)胞正色素貧血，少數(shù)為重度貧血。造成貧血的原因較復(fù)雜， 可分為免疫性和非免疫性貧血。前者包括自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)、再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)、純紅細(xì)胞再生障礙性貧(pure red cell aplasia , PRCA); 后者包括慢性病貧血(animea of chronic disease ，ACD)慢性腎功 能不全所致貧血、缺鐵性貧血(iron defici

4、ent anemia， IDA)等。2.1.1免疫因素所致貧血(1)SLE合并自身免疫性溶血性貧血 (AIHA):免疫性因素所致貧血主要為自身免疫性溶血性貧血(AIHA)，約占10%-40%可能因病毒、淋巴組織感染、腫瘤、免疫缺陷等因 素激活多克隆B細(xì)胞或改變紅細(xì)胞膜抗原性，產(chǎn)生紅細(xì)胞自身抗體， 在有或無(wú)補(bǔ)體參與下，使紅細(xì)胞加速破壞而致溶血性貧血4?？谷?球蛋白試驗(yàn)(Coombs)陽(yáng)性率報(bào)道不一，西方國(guó)家為16%-65%日本報(bào) 道為17.6% ,該試驗(yàn)陽(yáng)性的SLE患者半數(shù)以上不發(fā)生貧血，引起明顯 溶血性貧血者不超過(guò)10 %5，說(shuō)明Coombs陽(yáng)性并不一定有抗紅細(xì) 胞自身抗體(AEA)存在，可能

5、與血清免疫球蛋白(IG)或免疫復(fù)合物(IC)被吸附于紅細(xì)胞表面有關(guān)。SLE所產(chǎn)生的抗紅細(xì)胞抗體多為溫抗體IgG及C3的混合型。溶血偶與冷凝集素有關(guān)。近年來(lái)，有一些文獻(xiàn) 報(bào)道在SLE患者溶血性貧血的形成中。還有其他免疫性因素的參與。 早有報(bào)道認(rèn)為，抗心磷脂(AcL)抗體陽(yáng)性患者在臨床上常與血栓性病 變、習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)。近來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，它也與AIHA有一定相關(guān)性。 SLE相關(guān)性再生障礙性貧血(AA): SLE引起免疫性再生障礙性貧血 很少見(jiàn)，往往是由于氮芥、硫唑嘌呤、氯喹等藥物所致，但也有報(bào)道 認(rèn)為系SLE本身疾病所致。其發(fā)病機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。自 身抗體能夠抑制紅系爆式集落形成單位(BFU-E

6、)、幼紅細(xì)胞集落形成 單位(CFU-E)、粒單系祖細(xì)胞(CFU-GM的形成；抗造血干細(xì)胞抗體破壞 造血干細(xì)胞；抗造血干細(xì)胞刺激因子受體的自身抗體抑制造血干細(xì)胞 的增殖和分化；體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生變化：CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞 明顯增高抑制造血干細(xì)胞的增殖分化。(3)SLE相關(guān)性純紅再生障礙 性貧血(PRCA)o其主要機(jī)制：在SLE相關(guān)PRCA患者體內(nèi)有多種自 身抗體存在，這些自身抗體可作用于紅細(xì)胞生成的多個(gè)階段，血漿抑制物抑制紅系祖細(xì)胞生成活性7。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的紅系祖細(xì)胞免 疫損傷；存在抗紅細(xì)胞生成素抗體，Schett等8報(bào)道46%腎損害 SLE貧血患者存在紅細(xì)胞生成素(EPO)抗體、EPC生

7、成減少，對(duì)EPOS 應(yīng)遲鈍，因此認(rèn)為是SLE貧血發(fā)生的重要機(jī)制之一。病毒感染能直 接引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞的活化：Mistsunaka等9報(bào)道了 1例與微小病毒 BI9持續(xù)感染有關(guān)的SLE相關(guān)PRCA免疫紊亂，張麗奏10對(duì)1例 SLE相關(guān)PRCA患兒進(jìn)行T細(xì)胞亞群測(cè)定，CD4+/CD8比值減低，提示 免疫功能紊亂。2.1.2 SLE合并非免疫性溶血性貧血(1)SLE并發(fā)慢性疾病性貧 血(ACD), ACD是SLE最常見(jiàn)的貧血，其確切機(jī)制尚不清楚，可能與 以下機(jī)制有關(guān)：慢性炎癥刺激下單核細(xì)胞吞噬系統(tǒng)(MMS增生、活性增強(qiáng)，患者腸道吸收的鐵被局部 MM阻留，轉(zhuǎn)鐵蛋白通過(guò)和巨噬細(xì)胞 表面的特異受體結(jié)合也被阻

8、滯；ACD時(shí)脾MMS舌性增高，對(duì)平時(shí)不予 識(shí)別微小損傷的紅細(xì)胞進(jìn)行強(qiáng)制性過(guò)濾，使之阻留于脾而遭破壞：活動(dòng)期SLE患者分泌TNF其抑制BFU-E及CFU-E的生成，還通過(guò)誘導(dǎo) 間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IFN- a，而間接抑制BFU七CFU-E的生成；另外慢性 病時(shí)常伴攝食減少，引起機(jī)體營(yíng)養(yǎng)及熱量不足，結(jié)果導(dǎo)致體內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3減少，發(fā)生保護(hù)性的甲狀腺功能低下而并發(fā)貧血；也可因長(zhǎng)期 應(yīng)用免疫抑制劑抑制骨髓造血。(2)SLE并發(fā)缺鐵性貧血：SLE常有鐵 的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用障礙，沈建箴11報(bào)道SLE患者紅細(xì)胞中心淡然區(qū)增 大，骨髓內(nèi)外鐵含量明顯減少，而骨髓增生正常，說(shuō)明SLE患者存在缺鐵性貧血。其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。

9、一般認(rèn)為是通過(guò)多環(huán)節(jié)機(jī)制 致病12:鐵吸收減少；紅細(xì)胞攝取和鐵利用減少；鐵的釋放及利用障 礙。低鐵是機(jī)體的“營(yíng)養(yǎng)免疫形式”。藥物治療所致的急慢性胃腸道 出血或月經(jīng)過(guò)多均可引起缺鐵性貧血。(3)腎功能不全所致貧血：SLE 并發(fā)腎功能衰竭時(shí)促紅細(xì)胞生成素不足且存在抗紅細(xì)胞生成素(EPO)抗體，Txiougsd等13發(fā)現(xiàn)血紅蛋白低于 1OOg/L者，28.6%抗EPO 抗體陽(yáng)性，并且發(fā)現(xiàn)和貧血的嚴(yán)重程度及疾病的活動(dòng)有關(guān)；亦使骨髓中紅細(xì)胞集落形成單位(CFU-E)增殖分化受阻，致紅細(xì)胞生成減少。2.2白細(xì)胞異常發(fā)生的機(jī)制 SLE白細(xì)胞減少是很常見(jiàn)的，其發(fā) 生率僅次于貧血，主要是粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞減少，與

10、外周血中性粒細(xì) 胞或淋巴細(xì)胞遭到破壞及骨髓造血功能受到抑制有關(guān)。近年來(lái)人們發(fā) 現(xiàn)SLE患者的淋巴細(xì)胞凋亡增加，并推測(cè)這是外周血淋巴細(xì)胞減少的 原因之一 14。白細(xì)胞減少與脾功能亢進(jìn)有關(guān)，也與SLE活動(dòng)期造血 干細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖存在著一定的缺陷有關(guān)。亦有報(bào)道顯示SLE不僅引起白細(xì)胞減少，還可出現(xiàn)白細(xì)胞增高15。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TNF-a 對(duì)于髓系造血祖細(xì)胞具有抑制和促進(jìn)增生的雙向作用。當(dāng)TNF- a濃度20卩g/ L時(shí)具有明顯抑制骨髓髓系造血祖細(xì)胞增生分化的作用，但低濃度的TNF-a (2卩g/ L)能提高髓系細(xì)胞增生能力，即促進(jìn)粒細(xì) 胞生成。TNF-a通過(guò)細(xì)胞膜上相對(duì)分子質(zhì)量為 55 000 (P

11、55)和75 000 (P75)的TNF受體(TNFR)抑制骨髓髓系祖細(xì)胞增生，而TNF-a促 進(jìn)髓系細(xì)胞增生的作用只有通過(guò) TNF R2P55發(fā)揮作用。2.3血小板減少發(fā)生機(jī)制血小板減少是SLE患者較常見(jiàn)的血液 系統(tǒng)表現(xiàn)，據(jù)報(bào)道有15 %50 %的SLE的患者伴有血小板減少16, 其中嚴(yán)重血小板減少的發(fā)生率約為 5%10%血小板減少可為SLE的 前驅(qū)癥狀,約3%15%勺SLE患者早期表現(xiàn)為原發(fā)性血小板減少性紫 癜,往往給予糖皮質(zhì)激素治療，經(jīng)數(shù)月至數(shù)年在激素維持量或停藥時(shí) 才出現(xiàn)典型的SLE表現(xiàn),特別是伴有高滴度抗核抗體(ANA)陽(yáng)性或抗 SSA抗體陽(yáng)性的患者可能性更大，這些病例常易誤診為原發(fā)

12、性血小板 減少性紫癜。造成血小板減少的原因很多，較明確的有(1)自身免疫因素:抗磷脂抗體與血小板減少有密切關(guān)系。抗磷脂抗體滴度越高，發(fā)生 血小板減少的危險(xiǎn)性越大。由于血小板富含磷脂，易受到抗磷脂抗體 作用而變形并被脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)扣留而最終破壞。Jun zo等17對(duì)抗心磷脂抗體與血小板減少的關(guān)系做了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)其在血小板嚴(yán)重減少的SLE患者中起主要作用?？寡“遄陨砜贵w有 兩方面作用，首先它可結(jié)合血小板膜抗原、活化補(bǔ)體和通過(guò)單核-巨 噬系統(tǒng)介導(dǎo)血小板的免疫破壞；另一方面可以結(jié)合巨核細(xì)胞，影響其 增生和成熟，減少血小板的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致循環(huán)血小板的減少18。SLE血小板減少患者在造血干細(xì)胞

13、向巨核細(xì)胞前體細(xì)胞增殖分化過(guò)程中存在缺陷。骨髓造血祖細(xì)胞體外半固體培養(yǎng)發(fā)現(xiàn) SLE患者的 巨核細(xì)胞集落形成明顯低于正常人19。（2）細(xì)胞免疫 Bussel20報(bào)道在免疫性血小板減少患者中，lgG型抗血小板抗體的產(chǎn)生受 T輔 助細(xì)胞（Th）和抗原遞呈細(xì)胞（APC）的共同調(diào)節(jié)，而此類患者Th和 APC的活性及相互作用明顯升高，從而促進(jìn)了抗血小板抗體的產(chǎn)生。（3）病毒因素。病毒感染導(dǎo)致血小板減少往往為輕度至中度減少，少有重度減少。能引起血小板減少的病毒有人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）巨細(xì)胞病毒、B19微小病毒等。病毒 導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制涉及到病毒對(duì)血小板和巨核細(xì)胞的直接影響、

14、免疫因素和混合因素三方面。血小板生成素。據(jù)Masataka等21 報(bào)道,SLE合并血小板減少的患者血清中可檢測(cè)出抗血小板生成素受 體抗體,這種抗體阻斷血小板生成素（TPO）對(duì)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞 的誘導(dǎo)分化作用，從而在巨核細(xì)胞前體細(xì)胞的水平上抑制了 SLE患者 巨核細(xì)胞的生成。 另外Shiozaki等22在SLE合并血小板減少患 者的血清中檢測(cè)到抗血小板生成素抗體，該抗體能中和TPQ降低TPO 的水平,從而使巨核細(xì)胞的生成明顯減少。2.4全血細(xì)胞減少 SLE合并 AA TTP、HUS噬血綜合征 (hemophagocytic syndrome，HPS及各種原因引起的骨髓抑制時(shí)可出 現(xiàn)全血細(xì)胞減

15、少。HPS發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為活化的 T細(xì)胞分泌的細(xì)胞 因子促進(jìn)吞噬血細(xì)胞，使單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，它們繼續(xù)刺激T細(xì) 胞，這樣形成一條循環(huán)。亦有主張SLE所致的HPS發(fā)病機(jī)制另有途徑， 血細(xì)胞表面的免疫復(fù)合物與單核-巨噬細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，而被 吞噬破壞，故國(guó)外把SLE為基礎(chǔ)病的HUS稱為“急性狼瘡性嗜血綜合 征” (acute lupus hemophagocytic syndrome,ALHS)。綜上所述,SLE患者的血液系統(tǒng)改變很常見(jiàn)，在 SLE中 血液系統(tǒng)異常包括免疫和非免疫因素。SLE血細(xì)胞減少機(jī)制研究的對(duì) 象不僅僅是外周血，目前認(rèn)為骨髓也是SLE損害的靶器官之一。骨髓 中的自身抗體

16、的存在及造血干/祖細(xì)胞的凋亡增加都可以導(dǎo)致外周血 細(xì)胞減少。臨床上理解SLE血細(xì)胞減少的機(jī)制，可幫助決定干預(yù)的目 標(biāo)。【參考文獻(xiàn)】1洪寶元.系統(tǒng)性紅斑狼瘡時(shí)血液學(xué)改變.中華內(nèi)科雜志，1986, 25(1) : 47.2陳振華，李志剛，肖愛(ài)芹.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血液損害40 例分析.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000, 21(2) : 154-156.3 Font J, Cervera R, Ramos-Casals M,et al.Clusters ofcli nical and immun ologicfeatures in systemic lupuserythematosus: an alysis

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