腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(實用課件)

1、,腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(實用課件),2020-12-24,2,定義,腎上腺腦白質(zhì)病(腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良,adrenoleukodystrophy,ALD)：又稱X-連鎖隱性遺傳的Schilder病，亦稱嗜蘇丹性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良伴腎上腺皮質(zhì)萎縮，本病是性連隱性遺傳病伴外顯不全、過氧化物體?。╬eroxisomaldisease）（ICD-10-E）。 主要累及腎上腺和腦白質(zhì)，半數(shù)以上的病人于兒童或青少年期起病，主要表現(xiàn)為進行性的精神運動障礙，視力及聽力下降腎上腺皮質(zhì)功能低下等。本病發(fā)病率約為0.5/101/1095%是男性，5%為女性雜合子。無種族和地域特異性。,2020-12-24,3,發(fā)病原

2、因,ALD是一組隱性遺傳性脂代謝病，由于細胞中過氧化物酶體對VLCFA的氧化發(fā)生障礙，以致VLCFA在血、腦白質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)等器官和組織內(nèi)大量聚積，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良。,2020-12-24,4,發(fā)病機制 近年已查明其致病基因為編碼ALD蛋白的ABCD1基因，位于染色體Xq28。 由于ABCDl基因突變，導致ALDP功能異常，使得VLCFA的氧化受阻，引起VLCFA聚集。VLCFA在神經(jīng)系統(tǒng)中聚集可破壞髓鞘的正常形成和髓鞘的穩(wěn)定性，在腎上腺皮質(zhì)細胞中聚集可引起腎上腺皮質(zhì)細胞膜表面的ACTH受體功能下降，細胞內(nèi)類固醇合成受抑制，而致腎上腺功能減退。,2020-12-

3、24,5,病理生理,ALD的病理特點是大體可見腦白質(zhì)病變區(qū)呈固狀或橡膠狀，腎上腺皮質(zhì)萎縮，髓質(zhì)不受影響；鏡下可見腦組織、腎上腺、周圍神經(jīng)、睪丸內(nèi)有特征性的包涵體，包涵體內(nèi)富含VLCFA 酯化的膽固醇。腦部最顯著的特征是沿大腦前后軸由枕向額頂方向發(fā)展的脫髓鞘改變，故在任何情況下，總是枕區(qū)白質(zhì)受累最重，而U型纖維保留；另一特征是血管周圍的炎性細胞浸潤。,2020-12-24,6,臨床表現(xiàn) ALD是一種臨床異質(zhì)性很強的遺傳性代謝性疾病。表現(xiàn)在同一家系可有不同表型，同一患者不同時期表現(xiàn)也不同。根據(jù)ALD的發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)分為7型：兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型(Adrenomye

4、loneuropathy， AMN)、Addison 型、無癥狀型和雜合子型。,2020-12-24,7,兒童腦型,最為常見，約占所有ALD病人的35%，多于5-12歲發(fā)病，初期表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力減退、學習困難、步態(tài)不穩(wěn)、行為異常等，逐漸出現(xiàn)視力和（或）聽力下降、構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)、癱瘓、癲癇發(fā)作、癡呆等癥狀，逐步進展，最終完全癱瘓，失明或耳聾，可有驚厥，甚至出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)。有的可維持去大腦強直狀態(tài)數(shù)年，有的出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭、腦疝、感染等而死亡。多數(shù)在首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時已有腎上腺皮質(zhì)功能受損。,2020-12-24,8,AMN型,發(fā)生于20歲至中年的成年人，主要癥狀為漸進式腿部

5、僵硬與無力，控制括約肌障礙，伴隨性功能障礙，約10-20%的患者會因腦部退化而出現(xiàn)嚴重的認知和行為障礙，逐漸惡化直至完全失能及喪失生命。約占ALD的27%。 Addison型 發(fā)病年齡在2歲至成年期間，表現(xiàn)為原發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全，臨床可見皮膚發(fā)黑，嗜鹽，多汗，疲乏無力，經(jīng)常嘔吐、腹瀉、暈厥等。約占ALD病人的10-14%。,2020-12-24,9,青少年腦型 青春期腦型10-21歲起病，臨床表現(xiàn)類似于兒童腦型，但進展緩慢。約占所有ALD病人的4-7%。 成人腦型 于21歲以后起病，腦內(nèi)迅速進展，炎癥反應性脫髓鞘類似兒童腦型，無AMN表現(xiàn)。約占所有ALD病人的2-4% 無癥狀型 是指通過檢查

6、發(fā)現(xiàn)血VLCFA升高或ABCD1基因突變而沒有臨床癥狀的患者。 雜合子型 女性雜合子中約20%30%可有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多表現(xiàn)為類似AMN的痙攣性截癱，但癥狀較輕，很少出現(xiàn)腦部癥狀、周圍神經(jīng)病及腎上腺皮質(zhì)功能減退。,2020-12-24,10,輔助檢查,血漿、皮膚成纖維細胞VLCFA測定: VLCFA增高是目前診斷的主要生化指標，見于幾乎所有男性患者及80%女性攜帶者。 內(nèi)分泌功能檢測: 對于腎上腺皮質(zhì)功能不全患者，24h尿17-羥類固醇和17-酮類固醇排出減少；血漿促腎上腺皮質(zhì)激素升高；促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗呈低反應或無反應。 病理檢查：腦組織、周圍神經(jīng)、腎上腺、直腸粘膜等處的病理檢查

7、發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)含有板層狀結(jié)構(gòu)的胞漿包涵體可確診本病。,2020-12-24,11,影像學檢查,CT表現(xiàn)為局限于腦白質(zhì)的低密度蝶形病灶；MRI優(yōu)于CT，能顯示視覺、聽覺傳導通路和運動傳導通路上的病灶。 顱腦MRI具有特征性改變，MRI的表現(xiàn)可以領(lǐng)先或與ALD癥狀同時出現(xiàn)，并隨著病情的發(fā)展而發(fā)展。 表現(xiàn)為對稱性位于雙側(cè)頂枕區(qū)白質(zhì)長Tl長T2號，周邊呈指狀，胼胝體壓部早期受累，呈“蝶翼狀”，是ALD所特有的，其他腦白質(zhì)病少見；ALD的一個顯著特點是病變由后向前進展，逐一累及枕、頂、顳、額葉；可累及腦干皮質(zhì)脊髓束，皮質(zhì)下U形纖維免于受累；增強掃描病灶周邊強化，提示處于活動期；晚期增強后無強化，多伴有腦萎縮

8、。ALD的不同階段在頭部MRI上表現(xiàn)不同，可借此作為治療轉(zhuǎn)歸和判斷預后的指標。,2020-12-24,12,a枕葉白質(zhì)脫髓鞘，胼胝體受壓，b T2像，腦干內(nèi)皮質(zhì)脊髓束受累,2020-12-24,13,治療,飲食治療 目前有人采用飲食療法，限定飲食中VLCFA的攝入，同時進食Lorenzo油，以減少VLCFA的合成，使C26:C22恢復正常。但大多數(shù)人認為飲食治療既不能改變該病情的進展過程也不能提高患者的生活質(zhì)量。盡管能改變周圍神經(jīng)的功能，但仍不能改變臨床進程。無癥狀的ALD患者在服用Lorenzo油的同時限制脂肪攝入( 脂肪攝入量以不超過總熱量的30-34%為宜),可以起到預防作用,對于有癥狀

9、的患者則無明確療效,因此飲食治療被建議用于無癥狀患者。2 藥物治療 1 腎上腺皮質(zhì)激素替代治療：此治療對神經(jīng)系統(tǒng)病損無效，不能改善癥狀，也不能阻止病變惡化。主要適用于Addison患者，對于腦型患者未見明顯改善。 2 考慮到腦型ALD的炎性脫髓鞘反應，有人試用環(huán)磷酰胺和免疫球蛋白治療，但未見療效。 洛伐他汀(Lovastatin) ，加強VLCFA的-氧化作用，可使ALD患者皮膚成纖維細胞中的VLCFA水平降低。,2020-12-24,14,(3)骨髓移植：骨髓移植可以糾正VLCFA的代謝紊亂、重建酶的活性，改善臨床癥狀，防止癡呆，以早期治療效果更好。隨著骨髓移植技術(shù)的提高和無癥狀ALD的早期檢出，骨髓移植有一定的治療前途。但骨髓移植本身有一定的病死率，且價格昂貴，一般認為 適應于起病早期的兒童型ALD。 (4)基因治療這是最有前途的治療手段，但因技術(shù)問題有待進一步探討。 (5)造血干細胞治療：最近，造血干細胞治療也有用于ALD患者并獲得了一定的療效，目前認為宜用