講課血小板減少癥的診治

1、血小板減少癥的診治,1,精選ppt,主要內(nèi)容,概念 病因和發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 分類 關(guān)注ITP 治療原則 妊娠相關(guān)血小板減少,2,精選ppt,基本概念,外周血中血小板數(shù)目持續(xù)小于 100109 / L ， 稱為血小板減少癥。 血小板正常范圍： 100109 / L 300109 / L,3,精選ppt,原始巨核,幼稚巨核,顆粒巨核,產(chǎn)板巨核,血小板,血小板的生成過程,TPO,TPO,TPO,骨髓,4,精選ppt,骨髓產(chǎn)生的血小板,外周血,衰老,正常,脾臟,1 / 3,2 / 3,血小板的循環(huán)和功能,止血、傷口愈合 炎癥反應(yīng)、血栓形成,壽命811天,5,精選ppt,血小板減少的病因和發(fā)病機(jī)理,血

2、小板產(chǎn)生不足 脾臟對(duì)血小板的阻留 血小板破壞增多 消耗或利用增加,6,精選ppt,血小板產(chǎn)生不足,一、骨髓病性疾?。?再生障礙性貧血，營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血，PNH，骨髓增生異常綜合征，急慢性白血病，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，各種實(shí)體瘤的骨髓轉(zhuǎn)移。 特點(diǎn) ： 骨髓巨核細(xì)胞減少導(dǎo)致血小板的生成減少，并且大多數(shù)伴有白細(xì)胞和血紅蛋白的減少，腫瘤患者的骨髓中可見到各種腫瘤細(xì)胞。,7,精選ppt,血小板產(chǎn)生不足,二、理化因素抑制骨髓 ： 電離輻射、化學(xué)物質(zhì)（苯、乙醇、有機(jī)砷、鉛） 藥物： 1、烷化劑、抗代謝劑、細(xì)胞毒性制劑等抗腫瘤藥物 2、氯噻嗪、奎尼丁、奎寧、磺胺制劑、口服抗糖尿病藥、金鹽、利福平 、撲熱息

3、痛、他巴唑、氨茶堿、氯霉素等 特點(diǎn) ： 理化因素直接損傷骨髓巨核細(xì)胞，導(dǎo)致血小板的生成減少，大多數(shù)伴有白細(xì)胞和血紅蛋白的減少，但也有因素僅選擇性抑制巨核細(xì)胞的生成。,8,精選ppt,血小板產(chǎn)生不足,三、血小板生成素缺乏： （Thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用 特點(diǎn) ： 由于先天性促血小板生成素缺乏所致的血小板減少癥。本病多為遺傳性，嬰兒期開始有出血表現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)減少，巨核細(xì)胞數(shù)量正常，形態(tài)及結(jié)構(gòu)無特殊變化。,9,精選ppt,血小板產(chǎn)生不足,四、先天性巨核細(xì)胞生成不良： 該病罕見，巨核細(xì)胞及血小板明顯減少，常伴先天

4、畸形，如、腎臟、心臟、骨骼等。預(yù)后差，約2/3患兒8個(gè)月內(nèi)死于顱內(nèi)出血。 母體孕期患風(fēng)疹、口服D860可為發(fā)病因素。,10,精選ppt,脾臟對(duì)血小板的阻留,正常情況下，體內(nèi)1/3的血小板停滯在脾臟。 當(dāng)有脾臟腫大時(shí)如：門脈高壓癥、高雪氏病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、瘧疾、血吸蟲病等，導(dǎo)致滯留在脾臟中的血小板增多，并且還加速破壞所阻留的血小板，導(dǎo)致血中血小板計(jì)數(shù)減少。,11,精選ppt,血小板破壞或利用增加,一、感染性血小板減少癥： 因病毒、細(xì)菌或其他感染所致的血小板減少。 1、病毒感染：可致血小板減少的病毒感染包括麻疹、風(fēng)疹、單純皰疹、水痘、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性肝炎、流感、腮腺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥

5、、流行性出血熱、貓爪熱、登革熱等。 病毒可吸附于血小板，致血小板破壞增加，病毒也可侵犯巨核細(xì)胞，使血小板生成減少。某些嚴(yán)重麻疹患者以及流行性出血熱患者因彌散性血管內(nèi)凝血消耗血小板，而使血小板減少。,12,精選ppt,血小板破壞或利用增加,2、細(xì)菌感染： 許多細(xì)菌感染可致血小板減少，包括革蘭氏陽性及陰性細(xì)菌敗血癥，腦膜炎雙球菌、菌血癥、傷寒、結(jié)核病、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、猩紅熱、布氏桿菌病。 細(xì)菌毒素抑制血小板生成，或使血小板破壞增加，也可由于毒素影響血管壁功能而增加血小板消耗。,13,精選ppt,血小板破壞或利用增加,自身免疫性疾病： 免疫性血小板減少癥（ITP），干燥綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺

6、疾病等。 自身免疫性疾病導(dǎo)致血小板抗體產(chǎn)生，與其相關(guān)抗原相結(jié)合后，通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使吞噬細(xì)胞吞噬血小板增多，從而血小板減少。,14,精選ppt,消耗或利用增加,廣泛燒傷、蛇咬傷、DIC、體外循環(huán)、輸血及換血后、肝臟疾病、過敏性疾病、血栓性血小板減少性紫癜等等。,15,精選ppt,臨床表現(xiàn),原發(fā)病的臨床表現(xiàn) 出血表現(xiàn)：（干性紫癜，濕性紫癜） 血小板大于50109 / L ，通常沒有出血表現(xiàn)，或僅有皮膚粘膜的出血。 血小板在30109 / L 50109 / L，輕度出血，除了皮膚粘膜的出血，還可以出現(xiàn)胃腸道、泌尿生殖道和陰道出血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的出血。 血小板小于30109 / L ，可能發(fā)生嚴(yán)

7、重的臟器出血，尤其是顱內(nèi)出血的發(fā)生，可能危及生命。,16,精選ppt,出 血 bleeding,濕性紫癜 wet purpura,干性紫癜 dry purpura,PLT 50 109/L,瘀點(diǎn) petechia 紫癜 purpura 瘀斑 ecchymosis,咯血 hemoptysis 嘔血 haematemesis 血尿 hematuresis 腦出血 hematencephalon 陰道出血 Vaginal bleeding,17,精選ppt,分 類,原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP) 繼發(fā)性血小板減少癥 骨髓病性血小板減少、理化因素、藥物、自身免疫性疾病、脾臟腫大、感染性血小板減少、

8、肝臟疾病、DIC、TTP等等。,18,精選ppt,關(guān)注ITP,免疫性血小板減少癥 ( immune thrombocytopenia，ITP ) 獲得性自身免疫性出血性疾病 占出血性疾病 1/3,19,精選ppt,ITP國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)（2011年修訂）ITP的命名,特發(fā)性血小板減少性紫癜 （idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP ) 原發(fā)性免疫性血小板減少癥 （primary immune thrombocytopenia, ITP ),20,精選ppt,國(guó)際背景國(guó)際工作組專家共識(shí),Standardization of terminology, def

9、initions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93,International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115: 168-186.,21,精選ppt,ITP國(guó)內(nèi)

10、專家共識(shí)修訂版,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組 中華血液學(xué)雜志 2011;32(3):218-219,成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國(guó)專家共識(shí)（修訂版）,22,精選ppt,發(fā)病率: 3 例 /（ 100,000 人*年） 罹患率: 20例 /（ 100,000 人*年）,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,合計(jì),年齡(歲）,年平均發(fā)病率(/十萬人*年),女,男,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,年平均發(fā)病率(n=1145)

11、,23,精選ppt,出血事件計(jì)數(shù)/(人*年）,致死性出血,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,4060, 60,非致死性出血,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,出血風(fēng)險(xiǎn)（按年齡分組）,年齡(歲）,年齡(歲）,24,精選ppt,慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者,American Journal of Hemato

12、logy DOI 10.1002/ajh 2008,與ITP患者比較： 高血壓(P0.0001) 關(guān)節(jié)炎(P=0.0014) 癌癥(P= 0.0003) 糖尿病(P = 0.52),健康人,普通人,癌 癥,高血壓,關(guān)節(jié)炎,慢性ITP,糖尿病,慢性心衰,截肢或癱瘓病人,25,精選ppt,至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。 脾臟一般不增大。 骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。 排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。 診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查,ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂） ITP的診斷,26,精選p

13、pt,診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查： 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測(cè)： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。 血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。 幽門螺桿菌檢測(cè)、HIV、HCV,ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂） ITP的診斷,27,精選ppt,新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP

14、患者。 持續(xù)性ITP：指確診后312個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。 慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。,ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂） ITP的分型,28,精選ppt,重癥ITP：指血小板10109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。 難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者：脾切除后無效或者復(fù)發(fā); 仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn)；除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。,ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂） ITP的分型,29,精選pp

15、t,ITP發(fā)病機(jī)制,對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 巨核細(xì)胞成熟障礙 ，血小板生成減少,30,精選ppt,對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受,血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003) 血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常 （Olsson B 2005） 無能T細(xì)胞 （Anergized T cells）對(duì)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (Peng J 2003; Zhang XL 2007),31,精選ppt,Zucker-Franklin D 297:517,

16、血小板在 內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中 被吞噬,自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除,32,精選ppt,活動(dòng)期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (Olsson B 2003) ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (Hou M 2006),細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞,33,精選ppt,研究表明，2/3 ITP患者中血小板生成正常 75%患者中TPO水平在正常范圍 （TPO合成相對(duì)不足） 自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生成 巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙,巨核細(xì)胞成熟障礙致血小板生成減少,34,精選ppt,ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié),血小板破壞增多 自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除 細(xì)胞毒T

17、細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞 血小板生成減少 巨核細(xì)胞成熟障礙,35,精選ppt,以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP 治療,促進(jìn)血小板生成： - rh-TPO （特比澳） -AMG531 （雷米斯?。?-Eltrombopag （艾曲泊帕）,抑制血小板破壞： - Steroids （甾體類激素） - Splenectomy （切脾） - IVIg （免疫球蛋白） - Rituximab （美羅華）,36,精選ppt,脾切除 藥物治療,硫唑嘌呤 環(huán)孢素A 達(dá)那唑 抗CD20單克隆抗體 （美羅華） TPO及其受體激動(dòng)劑: 雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳； 長(zhǎng)春堿類,ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂） 成人ITP的治療

18、,腎上腺糖皮質(zhì)激素： 大劑量地塞米松 潑尼松 丙種球蛋白（IVIg）,一線治療：,二線治療：,37,精選ppt,抗CD20單克隆抗體Rituximab （美羅華）的作用機(jī)制,清除CD20+B細(xì)胞克隆 1、補(bǔ)體激活（complement activation） 2、ADCC （antibody-dependent cytotoxicity） 3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosis induction） 4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferative effect） 5、Fc受體多態(tài)性（Fc receptor polymorphism） 增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能,38,精選ppt,美羅華在治

19、療ITP中的地位：2005年,美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇,Annu.Rev.Med. 2005.56:425-42,39,精選ppt,美羅華在治療ITP中的地位：2008年,美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行,British Journal of Haematology, 2008,143,16-26,40,精選ppt,起效慢 中位起效時(shí)間約38天（1-56天） 治療早期出血風(fēng)險(xiǎn)大,美羅華治療ITP中的主要問題：,Ann Intern Med, 2007,146:25-33,41,精選ppt,重組人血小板生成素（TPO）治療ITP,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)以r

20、hTPO 300U/kg14d治療慢性難治性ITP，近期有效率達(dá)85.3%，血小板計(jì)數(shù)升高較為迅速，不良反應(yīng)輕微。,（中華內(nèi)科雜志，2004）,42,精選ppt,另一多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑，早期有效率為60.3%，顯著優(yōu)于對(duì)照組（達(dá)那唑）；停藥后以達(dá)那唑維持治療，但血小板計(jì)數(shù)逐漸回落。,（止血與血栓學(xué)，2010）,重組人血小板生成素治療ITP,43,精選ppt,停藥后 反復(fù),重組人血小板生成素及其受體激動(dòng)劑治療 ITP臨床特點(diǎn)：,44,精選ppt,應(yīng)用特比澳維持治療方案,我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者，劑量為300U/kg qd，連續(xù)14天。有效患者rhTPO

21、劑量調(diào)整至150U/kg 維持治療，具體為,45,精選ppt,美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP,46,精選ppt,CD20單抗（美羅華）聯(lián)合重組人血小板生成素 （特比澳）治療激素治療無效的成人ITP 安全性好，不良反應(yīng)無疊加 起效快，出血風(fēng)險(xiǎn)降低 有效率高，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),47,精選ppt,2010年ASH年會(huì)上有歐美學(xué)者發(fā)表了關(guān)于兩種TPO受體激動(dòng)劑用于ITP患者長(zhǎng)期維持治療的研究報(bào)告。 Romiplastin（雷米斯汀） Eltrombopag（艾曲泊帕）,應(yīng)用TPO受體激動(dòng)劑治療ITP,48,精選ppt,ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂） 成人ITP的治療原則,ITP,PLT30109 /

22、L,PLT30109 / L,無出血， 隨訪觀察,有出血,一線治療,二線治療,PLT10109 / L,急癥治療,輸注血小板 大劑量激素 大劑量靜丙,ITP,ITP,ITP,PLT30109 / L,ITP,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109

23、 / L,PLT30109 / L,ITP,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,PLT10109 / L,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,PLT10109 / L,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,急癥治療,PLT10109 / L,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,一線治療,急癥治療,PLT1

24、0109 / L,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,一線治療,急癥治療,PLT10109 / L,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,二線治療,一線治療,急癥治療,PLT10109 / L,有出血,無出血， 隨訪觀察,PLT30109 / L,PLT30109 / L,ITP,49,精選ppt,ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂） 成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn),完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)100109/L且沒有出血。 有效(R)：治療后血小板數(shù)30109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。 無效(NR)：治療后血小板數(shù) 30109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。 在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔7天。,50,精選ppt,血小板減少癥的治療,血小板小于10109 / L，伴胃腸道、泌尿道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其它部位的活動(dòng)性出