胃癌化療進修講課課件

1、胃癌化療進修講課,胃癌的內(nèi)科治療,齊魯醫(yī)院腫瘤中心 于學軍,胃癌化療進修講課,GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, IARC CancerBase No 5, IARCPress, 2001,(/100,000 population),胃癌是威脅東亞人的主要癌癥,胃癌化療進修講課,胃癌常用化療藥物及晚期胃癌的化療,胃癌化療進修講課,傳統(tǒng)藥物的有效率低,胃癌化療進修講課,“新藥”方案,胃癌化療進修講課,卡培他濱,奧沙利鉑,替吉奧膠囊(S-1 ),依立替康,多西紫杉醇/紫杉醇,胃癌化療新藥,單藥有效

2、率為17%30%，生存期有所延長。,胃癌化療進修講課,口服氟脲嘧啶類 CAPE S-1,胃癌化療進修講課,小腸,肝,卡培他濱,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,腫瘤 正常組織,卡培他濱,CyD,CE,5-DFCR = 5-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5-DFUR = 5-脫氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脫氨酶; CE =羧酸脂酶,卡培他濱的作用機理,胸苷磷酸化酶(TP),胃癌化療進修講課,REAL-2: Xeloda vs 5-FU and oxaliplatin vs cisplatin,隨機分組,進展期胃癌 n=1 002,Epirubicin Ci

3、splatin Xeloda,Epirubicin Oxaliplatin Xeloda,Epirubicin Cisplatin Fluorouracil,Epirubicin Oxaliplatin Fluorouracil,主要研究目的: 總生存率 ECF 最為標準組,1. Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:197683 2. Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s(Abst LBA4017),n=250,n=244,n=263,n=245,胃癌化療進修講課,REAL-2:

4、 含Xeloda治療組 vs 含5-FU治療組總生存率顯著改善,PP analysis,Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,Xeloda-based triplets(n=480) 5-FU-based triplets(n=484),0,24,48,72,12,36,60,Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s(Abst LBA4017),HR 0.86 (95% CI 0.8 0.99)Compared with HR upper limit 1

5、.23, p0.0001,胃癌化療進修講課,REAL-2: EOX治療組 vs ECF治療組總生存率顯著改善,ITT analysis,Median OS11.2 (n=244) 9.9(n=263),Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,EOX ECF,0,12,24,36,6,18,30,HR 0.80 (95% CI 0.660.97)p=0.020,Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s(Abst LBA4017),胃癌化療進修講課,REAL-

6、2: 含Xeloda治療組 vs 5FU治療組3/4度不良反應相似,嗜中性粒細胞減少,嗜中性粒細胞減少 所致發(fā)熱,口腔炎,腹瀉,外周神經(jīng)病變,HFS,惡心嘔吐,患者數(shù) (%),0,20,40,60,ECF (n=236) EOF (n=231) ECX (n=229) EOX (n=232),Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s(Abst LBA4017),胃癌化療進修講課,REAL 2: 結論,研究發(fā)現(xiàn)： Xeloda 治療不次于 5-FU 奧沙利鉑（Oxaliplatin）不次于順鉑（ cisplatin） 在三

7、藥聯(lián)合治療方案中： Xeloda可以替代 5-FU 奧沙利鉑（Oxaliplatin） 可以替代順鉑（ cisplatin ） EOX vs ECF聯(lián)合方案可以顯著提高療效 ，EOX具有明顯生存優(yōu)勢,Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s(Abst LBA4017),胃癌化療進修講課,替吉奧膠囊(S-1 ),新型口服氟尿嘧啶類藥物(三藥復合制劑) Tegafur (5FU前體藥物) 吉美嘧啶 能夠抑制5-Fu的分解代謝，有助于長時間血中和腫瘤組織中5-Fu有效濃度，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。 奧替拉西

8、能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而降低5Fu毒性的作用。,胃癌化療進修講課,S-1的優(yōu)勢和應用情況,S-1與5-Fu相比具有以下優(yōu)勢：能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；明顯減少藥毒性；給藥方便。 在日本，S-1于1999年被批準用來治療晚期胃癌，2001年被批準用來治療頭頸部癌癥，2003年被批準用來治療結直腸癌，2004年被批準用來治療非小細胞肺癌。多年的臨床應用證明，S-1是安全有效的抗癌藥物。據(jù)統(tǒng)計，日本目前晚期胃癌的化療，有80以上的病例使用S-1，治療有效率（CRPR）可達44.6%。,胃癌化療進修講課

9、,日本胃癌學會推薦S-1+順鉑針對晚期轉移胃癌和S-1單藥針對II-III期胃癌術后輔助化療作為標準治療方案,胃癌化療進修講課,順鉑與草酸鉑在晚期胃癌化療中的地位,胃癌化療進修講課,胃癌化療進修講課,胃癌化療進修講課,胃癌化療進修講課,胃癌化療進修講課,Taxanes治療晚期胃癌,胃癌化療進修講課,紫杉類藥物,紫杉類藥物,特別是多稀紫杉醇已經(jīng)成為治療晚期胃癌的新一類高效藥物。 在我國需要注意：應該適當調(diào)整其給藥強度、密度和給藥方法，并且積極應用造血刺激因子(G-CSF)支持，預防和降低中性粒細胞減少的發(fā)生率，保證療效的同時提高安全性。,胃癌化療進修講課,V-325: Phase II/III研

10、究,Docetaxelcisplatin,Docetaxelcisplatin5-FU,Phase II stage,Phase II analysis,Cisplatin5-FU,Patients randomized,Phase III stage,Final analysis,Docetaxelcisplatin5-FU,Patients randomized,Ajani J. (ASCO 2003), E. Van Cutsem (ECCO 2003),胃癌化療進修講課,研究設計: V 325 III期,分層因素:,肝轉移,既往胃切除史,可測量 vs.可評估疾病,前3個月體重下降 (5

11、%),研究中心,需要充分的水化和抗嘔吐無論治療方案，每8周評估療效,隨 機 化,CDDP 100 mg/m2/IV over 1-3 hrs,每4周重復,DTX 75 mg/m2 IV over 1 hr,CDDP 75 mg/m2 IV over 1-3 hrs Day 1,5-FU 750 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5,每3周重復,5-FU 1000 mg/m2/day by CIV over 5 days Days 1-5,Ajani JA., et al. Proc. ASCO 2003 (abs 999),胃癌化療進修講課,Number

12、(%) of patients,DCF,CF,N=221,N=224,Complete response (CR),4 (1.8),3 (1.3),疾病進展 (PD),37 (16.7),58 (25.9),總有效率(CR+PR),81 (36.7),57 (25.4),95% CI,(30.3 - 43.4),(19.9 - 31.7),All tumor responses were determined by ERRC, except for 8 patients All PR or CR were confirmed at least 4 weeks after the occurre

13、nce of response,p-value, 0.0106,治療有效持續(xù)時間（from onset of PR/CR）,6.1 (5.0-8.3),5.6 (4.2-6.4),Logrank 0.3175,中位數(shù), months (95% CI),持續(xù)有效超過9個月以上者（）,21/81 (25.9%),8/57 (14.0%),治療有效率,胃癌化療進修講課,p=0.0004 HR: 1.473 (95% CI: 1.189 - 1.825) Risk reduction: 32.1%,0 3 6 9 12 15 18 21 24,Patients at risk TCF: 221 148

14、 71 40 17 10 7 6 CF: 224 119 42 18 10 5,months,Probability (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TCF,CF,TCF CF Median (months) 5.6 3.7 (95%CI) (4.86-5.91) (3.45-4.47) Any TTP event 167 (75.6%) 174 (77.7%),疾病進展時間（TTP）,Cut-off May 2003,胃癌化療進修講課,3-4級非血液學毒性反應,Data ordered by frequency of grade 3-4 in the

15、 TCF arm,Number (%) of patients,TCF (N=221),CF (N=224),乏力,47 (21.3),40 (17.9),口炎,46 (20.8),61 (27.2),腹瀉,45 (20.4),18 (8.0),感染,36 (16.3),23 (10.3),惡心,35 (15.8),42 (18.8),嘔吐,33 (14.9),42 (18.8),厭食,29 (13.1),26 (11.6),感覺神經(jīng)異常,17 (7.7),7 (3.1),靜脈炎,17 (7.7),13 (5.8),脫發(fā),11 (5.0),3 (1.3),180 (81.4),169 (75.

16、4),胃癌化療進修講課,Number (%*) of patients,TCF,CF,血液學異常(3-4度) 中性粒細胞減少 貧血 血小板減少 粒缺性發(fā)熱或粒細胞減少性感染,181 (82.3) 40 (18.2) 17 (7.7) 66 (30.0),126 (56.8) 57 (25.6) 30 (13.5) 30 (13.5),N=221,N=224,62 (28.3),5 (12.2),29 (13.1),3 (15.0),219,41,222,20,可評價的病人數(shù),G-CSF預處理,Febrile neutropenia: grade 2 fever concomitant with

17、 grade 4 neutropenia Neutropenic infection: grade 2 infection concomitant with grade 3-4 neutropenia,3-4度血液學毒性,無,無,有,有,29,不考慮預防處理,粒缺性發(fā)熱或粒細胞減少性感染,胃癌化療進修講課,Number (%) of patients,TCF,CF,N=221,治療過程中死亡 (末次治療后的30天內(nèi)） 因毒性反應導致的死亡 感染 肝功能衰竭,23 (10.4) 8 (3.6) 7 (3.1) 1 (0.5),19 (8.5) 12 (5.4) 7 (3.1) -,N= 224,

18、嚴重不良事件和死亡,至少一項SAE*,137 (62.0),101 (45.1),*Regardless of relationship,胃癌化療進修講課,p=0.0201 HR: 1.293 (95% CI: 1.041 - 1.606) Risk reduction: 22.7%,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Patients at risk TCF: 221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8,months,Survival Probability

19、 (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TCF CF Median (months) 9.2 8.6 (95%CI) (8.38-10.58) (7.16-9.46) Death 162 (73.3%) 172 (76.8%),總生存期,31,One year survival 40.2% 31.6% Two year survival 18.4% 8.8%,TCF,CF,胃癌化療進修講課,V325結論,TAX V325 是用紫杉類藥物一線治療晚期胃癌的最大規(guī)模隨機III期臨床試驗; DCF方案應該用于晚期胃癌的一線治療. 各項參數(shù)都證明含多西他賽更為有效

20、RR(37% vs. 25%),OS(9.2m vs. 8.6m),TTP(5.6m vs. 3.7m)，死亡危險性下降23,2年生存率明顯提高（18.4% vs.8.8%); 盡管觀察到DCF方案的血液學毒性,但可以預期且易于處理, QOL能保持更長的時間.,32,胃癌化療進修講課,V325總結,2006年4月，美國FDA對新藥上市補充申請（sNDA）進行優(yōu)先審核后，批準了多西他賽聯(lián)合PDD和5-Fu治療（ DCF方案）以前未接受過化療的晚期胃癌患者，包括胃食管交界處癌(GE，賁門) 患者。 這是FDA近10多年來第一次批準一種已證實可延長生存期的治療晚期胃癌的方案。因此，為醫(yī)師和患者提供了

21、一個重要的新選擇,胃癌化療進修講課,DCF方案可以在我國引進應用，但需要進行適當?shù)母牧?。應該適當調(diào)整其給藥強度、密度和給藥方法，并且積極應用造血刺激因子(G-CSF)支持，預防和降低中性粒細胞減少的發(fā)生率，保證療效的同時提高安全性。,胃癌化療進修講課,CPT-11化療,胃癌化療進修講課,RANDOMIZED,LV5FU2 (A組) (n = 45) LV 200mg/m,IV,2h,5Fu 400mg/m,bolus,600 mg/m civ 22hrs,d1,d2; q2w,PDD/LV5FU2 (B組) (n = 44) LV5FU2 + PDD 50mg/m, IV 1hr,d1,d2,

22、q2w,FFCD 9803 :CPT-11/LV5FU2, PDD/LV5FU2 對照LV5FU2治療轉移性胃癌,Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319,研究設計,CPT-11/LV5FU2 (C組) (n = 45) LV5FU2 + CPT-11180mg/m, IV2h,d1,q2w,胃癌化療進修講課,FFCD 9803 :CPT-11/LV5FU2, PDD/LV5FU2 對照LV5FU2治療轉移性胃癌,表1 三組療效比較,Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319,胃癌化療進修講課,CPT-11/LV5FU2, PD

23、D/LV5FU2 對照LV5FU2治療轉移性胃癌,表2 三組安全性(3/4度不良反應)比較,Bouche Oet al, JCO, 2004 ,22(21):4319,胃癌化療進修講課,V306: CPT-11聯(lián)合5-FU治療AGC-III期臨床研究（2005 ASCO）,n=170 CPT-11 80mg/ m2 CF 500mg/ m2 5FU 2000mg/ m2 civ 1/w x 6w,n=163 PDD 100mg/ m2 d1 5FU 1000mg/m2/d d1-5 q4w,N=333 AGC,RR 31.8% 25.8% TTP 5.0m 4.2m (P= 0.05) AEs

24、 10.0% 21.5% (P=0.004) OS 9.0m 8.7m (P= 0.530),M. Dank 2005 ASCO abs 4003,胃癌化療進修講課,CPT-11治療胃癌,（1）CPT-11是治療胃癌新的有效藥物 （2）只要劑量強度和密度適當 ，CPT-11/PDD, CPT-11/5-Fu/CF(尤其是FOLFIRI方案)以及CPT-11 /MMC方案的療效和安全性均較好，患者可以耐受。,胃癌化療進修講課,對晚期胃癌化療的系統(tǒng)性回顧與meta分析 Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and

25、meta-analysis Meta分析包括24隨機研究，共3304例晚期胃癌。 1：與BSC相比，化療對總生存期有肯定的益處(HR 0.39, 95%CI 0.28-0.52). 2：與單藥化療相比，聯(lián)合化療使得生存期方面更加受益(HR 0.83, 95%CI 0.74-0.93), 但毒性反應增大。 3：5-FU/DDP聯(lián)合蒽環(huán)類藥物與不含蒽環(huán)類5-FU/ DDP組合相比， 生存期具有顯著的優(yōu)勢性(HR 0.77, 95%CI 0.62-0.95) 4： 5-FU/蒽環(huán)類組合聯(lián)合DDP與不聯(lián)合DDP的5-FU/蒽環(huán)類組合相比， 生存期具有顯著的優(yōu)勢性(HR 0.83, 95%CI 0.76

26、-0.91) 5： 5-FU, anthracyclines and DDP組合具有顯著優(yōu)勢性。 6： 5-FU, anthracyclines and DDP聯(lián)合方案中， 5-FU civ 治療相關死亡率顯著低于靜脈注射(0.6 versus 3.3 %) 7： 5-FU, anthracyclines and DDP組合方案中，以ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) 耐受性最好。,Citation: European Journal of Cancer Supplements Volume 3, No. 2, October 2005, Page 210,胃癌

27、化療進修講課,胃癌全身治療原則（2013年NCCN指南）轉移性或局部晚期一線治療,曲妥珠單抗化療用于HER2過表達的腺癌患者 與順鉑、氟尿嘧啶類聯(lián)合（1類推薦，用于1線治療） 與其他化療方案聯(lián)合（2B類推薦） 不推薦與蒽環(huán)類聯(lián)合 一線治療 DCF（1類） DCF改良方案 ECF方案（1類） ECF改良方案（1類） 氟脲嘧啶類順鉑（1類） 氟脲嘧啶類草酸鉑 5-FU 伊立替康 紫杉醇順鉑或卡鉑 多西他塞順鉑 多西他塞伊立替康（2B類） 氟脲嘧啶類（5-FU或卡培他濱或替吉奧）用于年老體弱者 多西他塞或紫杉醇,胃癌化療進修講課,DCF的改良方案。,DCF方案有效性的同時也暴露了嚴重不良反應,尤其是

28、3/4級粒細胞減少。近年，有多個改良方案（DC或DF）或以卡培他濱或奧沙利鉑替代5-FU或順鉑，或改為每周給藥。初步結果顯示：改良方案不良反應明顯降低，生存期似有延長的趨勢，但療效并無明顯差異。紫杉醇替代多西他賽也是DCF的一種可選的改良方案。,胃癌化療進修講課,卡培他濱,奧沙利鉑,替吉奧膠囊(S-1 ),依立替康,多西紫杉醇/紫杉醇,胃癌化療新藥,單藥有效率為17%30%，生存期有所延長。,胃癌化療進修講課,胃癌全身治療原則（2013年NCCN指南）二線治療,多西他塞或紫杉醇（2B類） 伊立替康（2B類） 伊立替康順鉑（2B類） 伊立替康氟脲嘧啶類（2B類） 伊立替康多西他塞（2B類） 伊立

29、替康絲裂霉素（2B類） 絲裂霉素氟脲嘧啶（2B類） 足葉乙甙（2B類）,胃癌化療進修講課,術后輔助化療,胃癌化療進修講課,小彎側胃周淋巴結（1、3、5組）和大彎側胃周淋巴結（2、4、6組）歸為N1站淋巴結。胃左動脈旁淋巴結（7組）、肝總動脈旁淋巴結（8組）、腹腔動脈旁淋巴結（9組）、和脾動脈旁淋巴結（10、11組）歸為N2站淋巴結。 D0切除指N1淋巴結沒有清掃。D1切除是指將受累的近端胃、遠端胃或全胃切除，并包括大、小網(wǎng)膜淋巴結。 D2切除還要求切除網(wǎng)膜囊與橫結腸系膜前葉，同時要徹底清掃相應的動脈旁淋巴結。對于近端胃，D2切除還要求行脾臟切除（切除10、11組淋巴結） 日本已證實D3手術不能

30、獲益,胃癌化療進修講課,手術技術,D2切除術是亞洲胃癌治療的標準，最近也被推薦用于歐洲 INT-0116 和MAGIC試驗未強制進行D2切除 許多專家認為D2切除術并不需要聯(lián)合術后放療和圍手術期化療,胃癌化療進修講課,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 術后輔助化療組: 2441 術后觀察組 (單純手術): 2478 分析結果: 3年總生存率: 化療組60.6%,單純手術組 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化療組更優(yōu) (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 復發(fā)率: 化療組復發(fā)率更低 (RR: 0.78, 95%

31、CI: 0.71-0.86) 34級毒副反應 (骨髓抑制、胃腸道反應): 化療組更多 其中有10個試驗出現(xiàn)化療相關性死亡，共15人，發(fā)生率1.58% 結論: 胃癌根治術后進行輔助化療 能提高生存率和無病生存期，減少復發(fā)率,08年輔助化療Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,胃癌化療進修講課,Patients：3809 pts Methods: 12 RCT from Jan. 1998 to Dec. 2007

32、 4 from Japan, 4 from Italy, 2 from France,1from Spain or Poland T1 was excluded, only D1 or more was included Surgery alone group (1913 pts) vs CT+surgery group (1896 pts),British Journal of Surgery, Jan, 2009; 96:26-33,胃癌化療進修講課,Results: The pooled HR for OS was 078 (95 CI 071 to 085) in favour of

33、chemotherapy. Subgroup analysis showed that the advantage of chemotherapy was not influenced by depth of tumour infiltration status of lymph node metastasis type of lymphadenectomy geographical distribution of patients route of drug administration,Meta- analysis shows survival benefit of adjuvant ch

34、emotherapy group.,Favours chemotherapy+surgery,Favours surgery alone,胃癌化療進修講課,2010年5月發(fā)表在JAMA上的Meta分析,入組17項隨機對照臨床研究（3838例患者），中位隨訪超過7年，化療組1924例患者中有1000 例死亡，而對照組1857患者中有1067例死亡。術后輔助化療與單純手術比較有顯著的統(tǒng)計學差異（OS：HR= 0.82，P=0.001；DFS：HR=0.82，P=0.001）。5年生存率從49.6%增加到55.3%。該項Meta分析并未包括日本的ACTS-GC研究。,胃癌化療進修講課,術后輔助化療

35、S1 單藥 ACTS-GC,1059 例 (stage II/III ，D2),隨訪3年,S-1治療12個月， 80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周 78%的病例完成了6個月治療，71%完成了12個月 3/4度毒性反應少見 (惡心、腹瀉3-4%),50%分期II期，40% III期 45% T3-4，90% N+,Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,新型口服氟尿嘧啶類藥物: Tegafur (5FU前體藥物) 吉美嘧啶 奧替拉西 三藥復合制劑,DFS: 72.2%,DFS: 59.6%,胃癌化療進修講課,2011ASC

36、O會議發(fā)表 CLASSIC臨床研究,CLASSIC臨床研究共計納入1035例患者，全部為D2術后的、期胃癌患者，術后6周內(nèi)隨機分為單純觀察組或接受XELOX方案化療8個周期，隨訪34.4個月。結果顯示，XELOX方案術后輔助化療使患者的3年無病生存（DFS）率從60%提高到74%，術后復發(fā)風險降低了44%（HR=0.56，P0.0001）。雖然總生存期未獲得統(tǒng)計學差異，但因隨訪時間較短，從生存曲線仍可看到明顯差異的趨勢,胃癌化療進修講課,可切除的胃癌, II, IIIa 或IIIb 分期. 先前未接受過放化療 1035例:,術后觀察,CLASSIC 研究,主要終點: 3年DFS 次要終點：OS

37、、反應率及安全性,研究設計：,XELOX 希羅達: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奧沙利鉑: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期,胃癌化療進修講課,納入標準,年齡18歲 Karnofsky執(zhí)行情況70% 組織學診斷為GC: AJCC/UICC分期* II (T2N1, T1N2, T3N0) IIIA (T3N1, T2N2, T4N0) or IIIB (T3N2) 在隨機分組前6周內(nèi)接受D2切除術的胃癌患者，術后肉眼和顯微檢查無疾病癥狀。 書面告知同意書,胃癌化療進修講課,CLASSIC研究3年生存曲線,胃癌化療進修講課,CLASSIC研究亞組分析(3年DFS）,胃

38、癌化療進修講課,胃癌輔助化療小結,CLASSIC研究達到研究終點，結果優(yōu)于試驗設計預期XELOX組3年DFS顯著高于觀察組，降低復發(fā)風險44（HR=0.56） (0.440.72) ACT-GC及CLASSIC研究證實S1和XELOX方案是目前胃癌術后化療的最具循證醫(yī)學支持的方案(D2 根治術） ACT-GC研究中IIIB期胃癌患者未達到統(tǒng)計學差異。 CLASSIC研究對無淋巴結轉移者和女性患者也未見明顯意義，值得注意。,胃癌化療進修講課,輔助化療的時限,ACTS-GC研究中發(fā)現(xiàn)輔助化療組完成1年S-1口服的患者僅占65.8%，而CLASSIC研究中術后輔助XELOX方案8個周期的治療持續(xù)了半

39、年的時間。那么，輔助治療的時限到底應該持續(xù)多久？是半年？還是一年？目前尚無答案，目前只能說，選擇S-1單藥輔助化療的時限為一年，XELOX輔助化療的時限為半年，孰優(yōu)孰劣尚需進一步研究。不過，橫向比較發(fā)現(xiàn)，XELOX方案在預防復發(fā)以及遠處轉移方面似乎優(yōu)于S-1單藥，因此期患者的輔助化療更推薦聯(lián)合化療方案，但鑒于CLASSIC研究的亞組分析顯示女性患者并未自輔助化療的獲益并無顯著差異，所以尚需進一步分析和探索。,胃癌化療進修講課,紫杉類藥物在胃癌輔助化療中的作用,對于紫杉類藥物在胃癌輔助化療中的作用，尚缺乏大樣本的隨機對照研究，近年的期臨床研究探討了紫杉醇聯(lián)合順鉑序貫卡培他濱作為局部進展期胃癌術后

40、輔助治療方案的可行性，其結果顯示出良好的應用前景，值得進行擴大規(guī)模的臨床試驗予以驗證。,胃癌化療進修講課,術后輔助化療,國內(nèi)常用的推薦方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉類（?） 卡培他濱、S1單藥,胃癌化療進修講課,胃癌術后輔助化療的療程,尚無一致結論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年 由于沒有進一步的循證醫(yī)學依據(jù)，部分專家建議沿用結腸癌的經(jīng)驗 以6月為合適? 最長不超過12月？,胃癌化療進修講課,值得注意的是ACTS-GC研究和CLASSIC

41、研究所選病例均為D2根治術的患者，對于D0或D1根治術后的患者是否適用尚無循證醫(yī)學的證據(jù)。,胃癌化療進修講課,術 后 放 化 療,胃癌化療進修講課,術后放化療目的：減少局部復發(fā) D0或D1切除術后患者，放化療有助于改善生存期。 D2根治術后局部復發(fā)并非是主要的遠期生存影響因素，術后放化療是否會改善D2根治術后患者的遠期生存有待探討,胃癌化療進修講課,入選標準:,Resected Stage IB- VI M0,Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 c

42、Gy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,術后輔助放化療 INT-0116研究設計,281例,275例,大部分腫瘤位于胃遠端 20%為賁門癌 69%為T34 期 85%有淋巴結轉移,D0/D1: 90% D2: 10%,胃癌化療進修講課,INT-0116多中心試驗,入組對象為T3和（或）有淋巴結轉移的胃癌和賁門癌患者。603例患者接受切緣陰性的手術后隨機分為觀察組和術后聯(lián)合化放療組，每月1周期靜脈化療共5周期，同時在第2、3周期中聯(lián)合45GY的同步放療。聯(lián)合化放療組以局部復

43、發(fā)為首次復發(fā)的比例明顯降低（19%vs29%)，中位生存期明顯延長（36個月vs27個月）3年無復發(fā)生存率（48% vs31%）和總生存率（50% vs41%）顯著提高。但該試驗納入病歷90%以上為D0/D1切除術。,胃癌化療進修講課,2012年7月JCO發(fā)表的0116研究隨訪11年的結果顯示，OS和RFS長期持續(xù)獲益。 在歐美國家近年接受術后化放療的患者明顯增加。,胃癌化療進修講課,AGC術后輔助放化療： Intergroup trial CALGB 80101 結果,CALGB 80101研究試圖通過增加聯(lián)合化療（ECF 替代 5-FU/CF）來提高術后放化療療效，此研究歷時6年余，共計入

44、組546例患者。結果顯示，ECF替代5-FU/CF并不能進一步改善患者的生存期，ECF組和5-FU/CF組患者的5年生存率分別為44%和41%，兩組的中位生存期分別為37.8個月和36.6個月，均無顯著差異。 Fuchs CS, et al. 2011 ASCO; Abstract,胃癌化療進修講課,D2根治術后是否需要聯(lián)合化放療 ？,胃癌化療進修講課,韓國 III期試驗 (ARTIST): 可切除胃癌術后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希羅達 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1

45、q3w最多 6 療程,D2 根治胃癌,主要終點: 3年無病生存率 次要終點: 總生存, 毒性, 生物標記分析 458 例患者隨機化,隨 機 化,XP:2 療程,希羅達 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,胃癌化療進修講課,韓國 III期試驗 (ARTIST): 3/4 度血液學不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,胃癌化療進修講課,韓國 III期試驗 (ARTIST): 3/4 度臨床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,胃癌化療進修講課,韓國 III期試驗 (ARTIST): 結論,胃癌術后XP化療可以耐受； 在

46、XP方案輔助化療基礎上加放療并不明顯增加毒性 大部分患者完成了計劃的術后治療； 放化療組和化療組3年無病生存率分別為78.2%和74.3%（p0.0862），無統(tǒng)計學差異。但在有淋巴結轉移的患者中接受放化療的患者的3年無病生存率高于化療組。分別為77.5%和72.3%（p0.0365），值得進一步研究。,胃癌化療進修講課,胃癌術后治療模式的選擇-東西方之間的爭議,放化療 vs 化療,胃癌化療進修講課,胃癌術后復發(fā)轉移模式?jīng)Q定術后治療模式的選擇!,化療? 放化療?,胃癌術后治療?,胃癌化療進修講課,在我國胃癌術后放療主要指近端胃癌（胃食管交界處），遠端胃癌術后放療（D2根治術）有待進一步的研究。

47、 作為輔助化療依據(jù)的日本ACT-GC研究，韓國的CLASSIC研究以及韓國術后化放療的ATRIST研究中局部包括區(qū)域復發(fā)的比例相當?shù)停?.4%-8.7%), 值得注意,胃癌化療進修講課,手 術 前 化 療,胃癌化療進修講課,可切除胃癌圍手術期化療-MAGIC trial,胃癌（占85%） 或低位食管癌（15%）,ECF* 3cs-手術-ECF 3cs,單一手術,N=250 5Y 38%,N=253 5Y 23%,ECF: E 50mg/m2 C 60mg/m2 FU 200mg/m2/d civ,D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001,Cunningham et al,

48、 NEJM 2006,胃癌化療進修講課,胃癌化療進修講課,胃癌化療進修講課,胃癌新輔助治療： NCT01249859 比較研究（印戒細胞癌）,胃印戒細胞癌924例，新輔助化療組171例（18.5%） ，方案以5-FU+Pt 或三藥；單純手術組753例（81.5%） 研究結論：對于印戒細胞癌新輔助化療無益。 多因素回歸分析胃印戒細胞癌新輔助化療為獨立不良預后因素 （HR1.4) 0.042 Mariette C, et al. 2011 ASCO; Abstract No.:4036,胃癌化療進修講課,新輔助化療推薦方案及療程?,應遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的

49、化療方案有： ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 術前化療周期數(shù)為2-3周期（2B） 新輔助化療多結合術后輔助化療同時進行,需要循證醫(yī)學證據(jù)!,胃癌化療進修講課,特殊形式的化療,術后輔助化療 新輔助化療 腹腔內(nèi)化療 持續(xù)性腹腔溫熱灌注 免疫化學治療 化療與支持治療,胃癌化療進修講課,腹腔灌注化療,胃癌確診是多屬晚期，III/IV期70%。 胃癌患者根治術后2年內(nèi)腹腔轉移發(fā)生率為50%。 盡管晚期胃癌手術時肉眼未見轉移，但腹腔內(nèi)癌細胞陽性率可達50%；陰性者5年生存率51.4%,陽性者僅為18.7%。 腹腔內(nèi)給藥可直接殺滅腹腔內(nèi)腫瘤，并且腹腔內(nèi)維持較高濃度，藥物經(jīng)門靜脈回流入肝可預防或治療肝轉移。 熱灌注化療可提高療效。,胃癌化療進修講課,腹腔灌注化療,晚期胃癌減瘤術后早期腹腔灌注化療，可明顯改善生存。 韓國：154例（5-FU=+DDP），中位生存期12.2月 R0 37例， R1 56例, R2 61例 25.6月 16.6月 7.2月 (P0.0