機(jī)體防御與免疫：第19章 免疫缺陷病

1、David Vetter (1971-1984) from Texas Medical Team / NASA,泡泡男孩,Bone marrow transplantation from his sister, Katherine Epstein-Barr virus Burkitts Lymphoma $ 1,300,000,免 疫 缺 陷 病Immunodeficiency Diseases,主 要 內(nèi) 容,一、概述(概念和分類) 二、原發(fā)性免疫缺陷病 三、獲得性免疫缺陷病(AIDS) 四、免疫缺陷病的實(shí)驗(yàn)室診斷和 治療原則,一、概述 1.定義,免疫缺陷?。↖mmunodeficiency

2、 disease,IDD)：,免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害,免疫成分缺失免疫功能障礙,免疫細(xì)胞（分子） 發(fā)育、分化、增殖、代謝異常,部分免疫細(xì)胞發(fā)育異常所致免疫缺陷病,2.分類 根據(jù)發(fā)病原因分為 原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PIDD) 兒童居多，一半以上 獲得性免疫缺陷病(acquired immunodeficiency disease, AIDD) 如AIDS：成人居多，男女,自1952年Bruton報道首例PIDD病人以來，已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種IDD。,3.主要臨床特點(diǎn) （1）感染 患者對各種病原體易感性增加，易發(fā)生反復(fù)感染，且難以控制

3、。感染性質(zhì)取決于免疫缺陷類型。,感染,特點(diǎn): 反復(fù) 嚴(yán)重(如敗血癥、腦膜炎) 持久(抑菌劑無效，需殺菌劑、聯(lián)合、長療程才有效，許多患兒需要持續(xù)使用抗菌藥物預(yù)防感染。),感染的部位： 呼吸道、胃腸道、皮膚、全身（如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關(guān)節(jié)感染） 以呼吸道最常見,感染的時間： 40的病例起病于1歲以內(nèi)，另40 15歲，1556歲，僅5發(fā)病于成人 T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷生后不久發(fā)病 抗體缺陷為主，因存在母體抗體，6-12月后發(fā)病 成人期發(fā)病者多為CVID,3.主要臨床特點(diǎn) （2）腫瘤 患者中惡性腫瘤發(fā)病率比正常人增高100倍以上。 （3）自身免疫性疾病 患者易發(fā)SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免

4、疫性疾病。 （4）遺傳傾向 原發(fā)性免疫缺陷病約1/3為常染色體遺傳， 1/5為 性染色體遺傳。,二、原發(fā)性免疫缺陷病 原發(fā)性免疫缺陷病又稱先天性免疫缺陷病 （CIDD），是由免疫系統(tǒng)基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。,特異性免疫,B細(xì)胞 T細(xì)胞 聯(lián)合,吞噬細(xì)胞 補(bǔ)體,固有免疫,原發(fā)性免疫缺陷病分類和常見類型,原發(fā)性免疫缺陷病的構(gòu)成比,常見的原發(fā)性免疫缺陷病,（一）T、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷（20%）：聯(lián)合免疫缺陷系指T、B細(xì)胞發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間的相互作用所致的原發(fā)性免疫缺陷病。,分類： 重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID) 高IgM綜合征 嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 MH

5、C抗原缺陷 其他聯(lián)合免疫缺陷病，如CD3/CD3 、ZAP-70和 TAP-2轉(zhuǎn)移因子缺陷。,常見的原發(fā)性免疫缺陷病,重癥聯(lián)合免疫缺陷 Severe immunodeficiency disease(SCID) T細(xì)胞缺陷，B細(xì)胞正常（TBSCID） 1) X連鎖 SCID：IL-2Rc鏈基因突變 2) 常染色體 SCID： JAK3缺陷 T和B細(xì)胞均缺如（TBSCID）常染色體隱性遺傳 1) RAG-1/RAG-2缺陷。2）腺苷脫氨酶（ADA）缺陷： 出生6個月發(fā)病，易感染，生長發(fā)育停滯，預(yù)后差。,是一組疾病，常染色體隱性遺傳的SCID男女均可發(fā)病，而X性連鎖遺傳的SCID僅見于男性。 臨床

6、表現(xiàn)早期反復(fù)、嚴(yán)重霉菌，細(xì)菌和病毒感染 最常見的癥狀表現(xiàn)為難治性腹瀉、肺炎和持續(xù)性霉菌感染（特別是鵝口瘡） 有時新生兒期麻疹樣皮疹可能是SCID的唯一癥狀 伴有嚴(yán)重的生長發(fā)育停滯 多在1歲內(nèi)死于嚴(yán)重感染,嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷 （Severe combined immunodeficiency，SCID）,Defects in cell interaction and signaling leading to severe immunodeficiency,1.X-性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病 2.JAK3缺陷,3.性聯(lián)高IgM血癥,IL-2受體鏈基因突變,多種CK受體功能缺陷,T細(xì)胞發(fā)育停滯，B細(xì)胞發(fā)育

7、受阻,4.重組活化基因（RAG1/RAG2）缺陷,重組活化基因缺失或突變將導(dǎo)致T/B細(xì)胞抗原受體基因V(D)J片段重排，阻滯淋巴細(xì)胞的發(fā)育，外周血沒有成熟的循環(huán)T/B淋巴細(xì)胞,JAK3蛋白是目前發(fā)現(xiàn)的唯一和IL-2受體共同鏈相連的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,因此JAK3蛋白缺陷導(dǎo)致的免疫缺陷與上述X-SCID相類似,ADA與 PNP 基因突變造成免疫缺陷的途徑,ADA或PNP缺失導(dǎo)致dATP或dGTP在細(xì)胞內(nèi)積蓄，對早期T、B細(xì)胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段，引起SCID.,X-連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton病) 普通變異型免疫缺陷病 嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥 選擇性IgA

8、缺乏癥,（二）以抗體缺陷為主的免疫缺陷?。?0%）：一類以抗體生成以及抗體功能缺陷為特征的疾病，一般均有血清免疫球蛋白的減少或缺乏。,X-連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton病),發(fā)生機(jī)制：患兒B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶 （BTK）缺陷，B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段，導(dǎo)致成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失。,男孩發(fā)病，4-12個月開始出現(xiàn)感染癥狀，半數(shù)10歲前死亡。 免疫學(xué)特點(diǎn)： 外周血缺乏B細(xì)胞，T細(xì)胞數(shù)量和功能正常，直腸黏膜固有層、骨髓、淋巴結(jié)活檢無漿細(xì)胞 缺乏抗體應(yīng)答，不能產(chǎn)生特異性抗體 血清總Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低。 臨床特征： 反復(fù)、嚴(yán)重的細(xì)菌感染。 易發(fā)生過敏性和自

9、身免疫性疾?。⊿LE和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等） 淋巴結(jié)、扁桃體很小或缺如，脾不能觸及。 胸腺發(fā)育正常。終身IVIG治療有效 口服脊灰活疫苗可引起癱瘓,X-連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton病),治療：主要是注射丙種球蛋白，合并細(xì)菌感染時加用抗生素。,免疫電泳,（三）吞噬細(xì)胞缺陷（18% ）,吞噬細(xì)胞缺陷病包括吞噬細(xì)胞數(shù)減少和功能障礙。此類患者易患各種化膿菌感染，特別是機(jī)會菌感染。 中性粒細(xì)胞減少癥 吞噬細(xì)胞功能缺陷 1. X-連鎖慢性肉芽腫?。–GD）常見，12歲開始反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重化膿性感染，預(yù)后差。 2. 白細(xì)胞黏附缺陷(LAD),X-連鎖慢性肉芽腫病: 缺乏殺滅吞入微生物NADPH氧化酶微生物持續(xù)存

10、在于吞噬細(xì)胞內(nèi)又不能被清除, 刺激CD4+T細(xì)胞，形成肉芽腫。膿腫為該病的一個典型表現(xiàn)。,（四）補(bǔ)體缺陷病(2%) 參與補(bǔ)體激活的固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或補(bǔ)體受體中任一成分缺陷均可導(dǎo)致此類疾病。表現(xiàn)為抗感染能力低下。,（1）遺傳性血管神經(jīng)性水腫 因C1INH基因缺陷導(dǎo)致C2裂解失控，C2b產(chǎn)生過多，導(dǎo)致血管通透性增高，產(chǎn)生反復(fù)黏膜水腫。,（2）陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿 因GPI的編碼基因pig-缺陷，致紅細(xì)胞膜上DAF和MAC抑制因子減少，發(fā)生補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血。,（五）其他定義明確的免疫缺陷綜合征 不分屬其他類，但臨床表型、致病基因已經(jīng)明確的免疫缺陷綜合征,先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征

11、） 伴濕疹-血小板減少的免疫缺陷?。╓iskott- Aldrich SyndromeWAS綜合征） 共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征,1.DiGeorge綜合癥：先天性胸腺發(fā)育不全,發(fā)病機(jī)制：目前已知80%-90%的Digeorge綜合征存在著染色體22q11的微基因缺失的一組疾病，稱之為CATCH22綜合征。 先天胸腺發(fā)育不全，T細(xì)胞數(shù)目下降，B細(xì)胞正常。,CATCH 22（取共同的病損首位字母）,Cardiac defects Abnormal facies Thymus hypoplasia Cleft palate Hypocalcemia,心臟缺陷 面容異常 胸腺發(fā)育不良 腭裂 低血鈣

12、,胸腺發(fā)育不全,甲狀旁腺發(fā)育不全,-咽弓發(fā)育不良,-咽弓發(fā)育不良,主要表現(xiàn)（四大臨床癥狀）,T細(xì)胞減少,反復(fù)病毒感染,低鈣血癥,手足搐搦,心血管異常,法樂四聯(lián)征和大血管異常,面顱發(fā)育異常,腭裂、人中短和低位耳等,外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（1000個/mm3） CD3+T細(xì)胞減少明顯，但B細(xì)胞數(shù)目正常 血清Ig正常或減少 血鈣 、血磷 、甲狀旁腺素 皮膚遲發(fā)超敏反應(yīng)（） X線胸片：胸腺影缺如,免疫學(xué)特征,DiGeorge 綜合癥,面部長、球形鼻尖、鼻唇溝短、魚樣嘴、小下頜、耳位低，耳廓發(fā)育不全,嬰兒出生24h內(nèi)即可出現(xiàn)一系列臨床癥狀。低血鈣性手足抽搐、病毒，真菌等反復(fù)感染。胚胎胸腺移植有明顯近期療

13、效，但預(yù)后大多不良。,A child with DiGeorge syndrome showing characteristic dysplasia of ears and mouth and abnormally long distance between the eyes.,A nude mouse (nu/nu),原發(fā)性T細(xì)胞缺陷,2.伴濕疹、血小板減少免疫缺陷?。╓AS） X-連鎖隱性遺傳（Xp11.22) ，WASP基因突變 臨床表現(xiàn) 出血傾向：血小板減少 濕疹： 免疫缺陷：感染， 惡性淋巴瘤， 白血病,伴濕疹、血小板減少免疫缺陷病(WAS) 實(shí)驗(yàn)室檢查 血小板減少、體積小、功能異常

14、，但骨髓巨核細(xì)胞正常。 B細(xì)胞數(shù)量增多，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和吞噬細(xì)胞趨化功能降低 血清IgM，IgG正?；蛏缘停?IgA和IgE升高。 T細(xì)胞數(shù)量明顯減少，功能缺陷，遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)低下。,原發(fā)性免疫缺陷病治療原則,1. 抗感染 應(yīng)用抗生素、抗病毒藥物等 2. 免疫重建 造血干細(xì)胞移植 3. 基因治療 目的基因?qū)牖颊呙庖呒?xì)胞或者造血干細(xì)胞，再回輸患者體內(nèi)，糾正由于基因缺陷導(dǎo)致的免疫缺陷。,免疫缺陷病的治療,2.替代療法 -缺什么、補(bǔ)什么 IVIG 血漿 高效價特異性免疫血清球蛋白 白細(xì)胞、細(xì)胞因子、酶,1.一般治療 預(yù)防和治療感染 保護(hù)性隔離 預(yù)防用藥 心理學(xué)支持 細(xì)胞免疫缺陷者禁用活疫苗

15、選擇性IgA缺乏者禁輸血和血制品,一般不做扁桃體和淋巴結(jié)切除術(shù)；脾切除術(shù)為禁忌；激素類藥物慎用。,B 細(xì)胞缺陷：IVIG T 細(xì)胞缺陷：胸腺素，造血干細(xì)胞移植 吞噬細(xì)胞功能缺陷：造血干細(xì)胞移植 補(bǔ)體缺陷：替補(bǔ)療法 -血漿 基因治療：ADA，SCID,不同免疫缺陷病的相應(yīng)治療,一年中有8次以上中耳炎 一年中有2次以上嚴(yán)重鼻竇炎 一年中有2次以上肺炎 在非常見部位發(fā)生深部感染2次以上 反復(fù)發(fā)生深部皮膚或臟器感染 需要應(yīng)用靜注抗生素才能清除感染 非常見或條件性致病菌感染 家庭有PID病史者,原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)警信號癥狀,Cooper MA, et al. primary immunodeficien

16、cies. American Family Physician (/afp), 2003, 68(10): 2001-2008,生長發(fā)育停滯 缺乏淋巴結(jié)或扁桃體 皮膚病變：毛細(xì)血管擴(kuò)張、出血點(diǎn)、皮膚霉菌、紅斑性狼瘡樣皮疹 共濟(jì)失調(diào) 一歲以后出現(xiàn)的鵝口瘡 口腔潰瘍,原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)警信號體征,Cooper MA, et al. primary immunodeficiencies. American Family Physician (/afp), 2003, 68(10): 2001-2008,三、獲得性免疫缺陷病 1.

17、 誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素 （1）非感染因素 惡性腫瘤 營養(yǎng)不良 醫(yī)源性免疫缺陷 （2）感染,2. 獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）,機(jī)體由于感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)，引起CD4+T細(xì)胞功能喪失和數(shù)量的減少，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能的缺陷，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重感染和多發(fā)腫瘤，最終導(dǎo)致死亡的綜合癥。,The global AIDS epidemic. The estimated worldwide distribution of AIDS cases as of December 2011.,感染：340萬 死亡：170萬,

18、The global AIDS epidemic. The estimated worldwide distribution of AIDS cases as of December 2012.,感染：353萬 死亡：210萬,(1) 病原體 人類免疫缺陷病毒(HIV),HIV為有包膜逆轉(zhuǎn)錄病毒，分HIV-1和HIV-2兩型，AIDS主要由HIV-1引起。,HIV結(jié)構(gòu)： 病毒核心、外膜,(2)傳染源 HIV（人類免疫缺陷病毒）無癥狀攜帶者和AIDS患者 (3) HIV的主要傳播途徑 性接觸 污染的血液、血制品和注射器 母胎傳染（垂直傳播）,(4)AIDS的致病機(jī)制,HIV感染的靶細(xì)胞： CD4

19、+T細(xì)胞，單核-巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞均表達(dá)CD4分子。 CD4分子與gp120高親合性結(jié)合,HIV的gp120與靶細(xì)胞的CD4,CXCR4,CCR5結(jié)合,gp41介導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞膜融合,HIV基因組及相關(guān)病毒蛋白進(jìn)入靶細(xì)胞,(4)AIDS的致病機(jī)制 1) HIV侵入免疫細(xì)胞的機(jī)制 HIV表面的gp120與CD4-CXCR4或CCR5結(jié)合，形成CD4-gp120-CXCR4/CCR5復(fù)合物，暴露gp41分子，gp41介導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞膜融合，病毒核心釋放入靶細(xì)胞內(nèi)。,(4)AIDS的致病機(jī)制 2) HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制 a. CD4+T細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞為何減少？

20、,1. HIV直接殺傷靶細(xì)胞,2. HIV的間接殺傷作用,3. 病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,HIV 能夠殺傷T細(xì)胞亞群的前體細(xì)胞,為什么所有的CD4 細(xì)胞在消失?,1. 穿膜,病毒出芽導(dǎo)致細(xì)胞被破壞,HIV 損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,但合胞體不常見,未感染的CD4 細(xì)胞 gp120 陰性,細(xì)胞融合,2. 合胞體形成,被感染的CD4細(xì)胞 gp120陽性,合胞體不具有免疫應(yīng)答功能,HIV 損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,3. 細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷CD4細(xì)胞,為什么所有的CD4 細(xì)胞在消失?,HIV 損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,殺傷CD4+ 細(xì)胞4. 游離的gp120結(jié)合CD4 分子，使沒有感染的CD4 細(xì)胞看著象感染細(xì)

21、胞補(bǔ)體介導(dǎo)溶解 可以解釋未感染HIV的CD4細(xì)胞的丟失,HIV 損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,CD4,T細(xì)胞凋亡,HIV 損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制,b. B細(xì)胞：功能紊亂、抗體應(yīng)答下降,因缺乏Th細(xì)胞輔助，B細(xì)胞功能低下；,c.巨噬細(xì)胞： 功能抑制、HIV庇護(hù),HIV感染后使得M的MHC II類分子表達(dá)下降，同時不殺死M只在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，使得巨噬細(xì)胞成為HIV的重要庇護(hù)所，AIDS晚期血液中高水平HIV的主要來源；,d.樹突狀細(xì)胞：數(shù)量減少、功能下降、HIV儲存,e.NK細(xì)胞：數(shù)量不變、細(xì)胞因子減少,同M，是HIV的重要庇護(hù)所。FDC通過Fc受體形成的串珠樣小體，可與CD4+T結(jié)合傳播HIV；,(5) HIV誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答 1) 體液免疫應(yīng)答,HIV 感染312周后，機(jī)體產(chǎn)生針對HIV所有結(jié)構(gòu)蛋白的抗體。 然而，除抗gp120的抗體為中和抗體，具有抗病毒功能外，其它抗體無保護(hù)活性，只是HIV感染的標(biāo)志。 體液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。,(5) HIV誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答 2) 細(xì)胞免疫應(yīng)答 CD8+T細(xì)胞應(yīng)答：特異性CD8+ CTL能殺傷HIV感染的靶細(xì)胞。病程早期，CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)與