2021藥品質(zhì)量研究學(xué)習(xí)報告

1、藥品質(zhì)量研究學(xué)習(xí)報告藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究學(xué)習(xí)報告通過閱讀藥品質(zhì)量研究方面的相關(guān)文獻(xiàn)，就其內(nèi)容和過程做了一個學(xué)習(xí)報告。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品的純度、成分含量、組分、生物有效性、療效、毒副作用、熱原度、無菌度、物理化學(xué)性質(zhì)以及雜質(zhì)的綜合表現(xiàn)。藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到藥品的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的健康與生命安危。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)在生產(chǎn)、供給、使用和治理各環(huán)節(jié)保證藥品質(zhì)量的依據(jù)。因此，起草科學(xué)、合理、規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品研發(fā)階段極其重要。一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的包括以下基本過程：（一）確定藥物質(zhì)量研究一般的內(nèi)容:（1）性狀:一般來說需根據(jù)所研制產(chǎn)品的特性（原料藥和制劑）及采用的制備工藝，并結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果

2、進(jìn)行質(zhì)量研究，以使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分地反映產(chǎn)品的特性及質(zhì)量變化的情況。原料藥和制劑從以下方面研究：原料藥:外瞧、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性、溶解度、熔點(diǎn)或熔距、旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、相對密度、折光率等制劑：外形、顏色等（2）鑒別：藥物的鑒別反應(yīng)通常是指用可靠的理化方法來證實(shí)己知藥物的真?zhèn)?，而不是對未知物進(jìn)行定性分析。常用的鑒別試驗(yàn)方法有化學(xué)法、色譜法(如薄層色譜法、高效液相色譜法)、光譜法(如紫外-可見分光光度法、紅外分光光度法) 等。因鑒別項的目的是能正確判定被分析物是目標(biāo)化合物，而非其他物質(zhì) ,同時要滿足藥檢所常規(guī)快速檢驗(yàn)，因此采用的方法需要專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性好、操作簡便。

3、檢查項目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度3個方面的內(nèi)容。藥物按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯躲過程會產(chǎn)生雜質(zhì)，一般需要對一般雜質(zhì)(如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等)、有關(guān)物質(zhì)(在生產(chǎn)過程中帶進(jìn)的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物以及貯躲過程中的降解產(chǎn)物等)、溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度、殘留溶劑、水分(干燥失重)、含量(效價)等進(jìn)行研究。選擇的條目不宜太多，能足以證實(shí)其真實(shí)性即可。有關(guān)物質(zhì)研究是原料藥研究的重要內(nèi)容，對于創(chuàng)新藥物，一般可以參照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合藥理毒理研究以及臨床研究，并依據(jù)不同藥物的最大日劑量，決定其報告限度、鑒定限度以及質(zhì)控限度。而對于仿制藥，由于其安全有效性

4、的評價基礎(chǔ)是基于已上市藥物的安全有效性相關(guān)信息，因此仿制藥上市的前提應(yīng)是其質(zhì)量與上市品“一致”或“等同”。在進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究時，應(yīng)注重與已上市藥品的雜質(zhì)種類、各單個雜質(zhì)含量以及總含量進(jìn)行比較。一般而言，僅提供簡單的 HP LC圖譜，無法充分說明雜質(zhì)種類的異同和對應(yīng)雜質(zhì)的高低，建議至少采用列表形式，必要時采用多種檢測手段，如 DAD，LC-MS等技術(shù)手段逐個進(jìn)行對比，在全面研究的基礎(chǔ)上控制其限度。其目的是使仿制藥品的質(zhì)量不低于或者高于已上市藥品。某些藥物具有多晶型現(xiàn)象。藥物晶型不同，尤其是難溶性藥物晶型不同，可能影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性，應(yīng)該對其晶型進(jìn)行研究。對于某些難溶性原料藥，如需制

5、成口服制劑，而其粒度對生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性有較大影響時，應(yīng)對粒度和粒度分布進(jìn)行考察。（3）檢查：原料藥:一般雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型、粒度、干燥失重和水分、溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度、異構(gòu)體等。制劑：制劑通則、含量均勻度、溶出度、釋放度、雜質(zhì)、脆碎度、殘留溶劑、異常毒性、降壓物質(zhì)、pH等?，F(xiàn)在主要講解一下溶出度的檢查：溶出度也稱溶出速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。藥物溶出度檢查是評價制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處

6、方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等的差異，也是評價制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標(biāo)準(zhǔn)，能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異,因此是藥品質(zhì)量控制必檢項目之一。溶出度是藥物尤其是難溶性藥物口服固體制劑的重要質(zhì)控項目。規(guī)范的溶出度研究不僅可保證產(chǎn)品的重現(xiàn)性和一致性，更重要的是可規(guī)避人體試驗(yàn)的風(fēng)險。對難溶性藥物口服固體制劑，國外通常采用多種溶出介質(zhì)進(jìn)行考察，選擇類似胃腸液的介質(zhì)(如pH值1.2的鹽酸溶液、pH 值4.5和6.8的緩沖液以及水。有些情況下亦可考慮pH值7.8及以上的溶出介質(zhì)，或者不同pH介質(zhì)的更換)，并與上市品進(jìn)行平行對照，考察溶出曲線，以全面評價產(chǎn)品與已上市原發(fā)產(chǎn)品(或已

7、上市其他產(chǎn)品)溶出行為的差異。申請人可參考釋放度研究的相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行研究。（4）含量測定：是指利用理化方法測定藥物有效成分的含量，此為藥物純度的主要標(biāo)志之一，研究時應(yīng)根據(jù)新藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際進(jìn)行多種測定方法的研究，選擇一種正確、專屬、靈敏、簡便、先進(jìn)、可靠，有良好重現(xiàn)性的方法收載于標(biāo)準(zhǔn)中。原料藥純度高，其含量限度規(guī)定嚴(yán)格，應(yīng)著重于測定方法的正確性與測定結(jié)果的精密度，故以經(jīng)典方法為主，如以容量法為首選。研究時應(yīng)用精制純品考察回收率，回收率的重現(xiàn)性應(yīng)有五份以上數(shù)據(jù)，其變異系數(shù)應(yīng)不大于+0.2，含量限度可訂為98.0102.0；分光光度法因其方法誤差較小而盡量不用，必須用時，應(yīng)用純度高的對照

8、品比較法來測定，含量限度可訂為98.0以上。（二）進(jìn)行方法學(xué)研究：包括方法的選擇和方法的驗(yàn)證：包括一般原則，常規(guī)項目試驗(yàn)的方法和針對所研究藥品的試驗(yàn)方法。（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目及限度的確定：（1）在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上確定（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對性、（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度的確定通?；冢喊踩院陀行缘木C合考慮，規(guī)模生產(chǎn)及貯躲的實(shí)際情況等等（四）制定和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語；（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明；（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性及修訂的必要性。二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則（一）安全有效性：安全性主要表現(xiàn)為藥品的毒副作用小；有效性主要指藥物的療效確定。（二）先進(jìn)性：在

9、原標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上加之自己的理念和創(chuàng)新，不斷適應(yīng)新的市場需求。（三）針對性：充分考慮藥品劑型、生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)的實(shí)際因素。（四）規(guī)范性：遵循“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的遵旨。三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容：（一）名稱：（1）通用名：國家衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)載進(jìn)國家正式藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥品法定名稱。（2）化學(xué)名：根據(jù)IUPAC命名原則（Nomenclature of organic chemistry）（3）商品名：生產(chǎn)廠家在申請生產(chǎn)新藥時注冊的商品名稱。（4）專利名：請求書中的發(fā)明名稱和說明書中的發(fā)明名稱應(yīng)當(dāng)一致。（5）別名、曾用名：正式名稱之外的名稱。（二）性狀：（1）外瞧與嗅味（

10、2）理化常數(shù)：溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、相對密度、餾程凝點(diǎn)、折光率、粘度（三）鑒別：用可靠的理化方法來證實(shí)已知藥物的真?zhèn)?，而不是對未知藥物進(jìn)行定性分析?？蛇x用的方法：化學(xué)法、理化常數(shù)測定法、儀器分析法鑒別法選擇的基本原則：（1）方法具專屬性、靈敏性，便于推廣（2）化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用24種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)（3）盡可能采用藥典中收載的方法（四）檢查：檢查項目：（1）安全性：熱源檢查、毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、升壓或降壓物質(zhì)檢查（2）有效性（3）純度要求（4）均一性均勻性、溶出度、釋放度、裝量差異、生物利用度雜質(zhì)檢查方法的基本要求：要研究方法的基本原理、專屬性、

11、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化，對于色譜法還要研究其分離能力。雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則：（1）針對性：一般雜質(zhì)：盡可能多做幾項；非凡雜質(zhì)：選擇1-2項進(jìn)行；毒性較大的雜質(zhì)：嚴(yán)格控制（2）合理性：在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究階段，檢查項目應(yīng)盡量多做；但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定階段，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況合理確定檢查項目及限度。（五）含量測定：（1）常用的法定方法：容量分析法、重量分析法、分光光度法、色譜法和其他（2）選擇含量測定法的基本原則：1原料藥：容量、重量、紫外、凱氏定氮、色譜法等。2制劑：色譜（HPLCGC、TLC）、UV，少用容量法。3酶類、抗生素類等4計算分光光度法（3）含量測定中分析方法的認(rèn)證：主要包括對實(shí)驗(yàn)

12、室、儀器等內(nèi)容有所要求和對分析方法驗(yàn)證的考察兩大部分。（4）含量限度的測定： 1、根據(jù)劑型 2、根據(jù)生產(chǎn)水平、3、根據(jù)主藥含量的多少：片劑： g級 95-105%；mg級 93-107%；ug級 80-120%。（六）貯躲：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和分類：穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。影響因素試驗(yàn)：加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)。四、質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制定中的幾個技術(shù)問題：（一）質(zhì)量研究用樣品及對照品：（1）質(zhì)量研究用樣品：采用試制的多批（至少三批）樣品進(jìn)行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定測定理化

13、常數(shù)的樣品：精制品。（2）質(zhì)量研究用對照品:所用對照品中檢所已經(jīng)發(fā)放提供，且使用方法相同時，應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品。新的對照品應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù)。（二）關(guān)于晶型問題：晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化,主要對熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響在不同條件下，各晶型之間可能會發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。（1）原料藥晶型研究：全新藥物和仿制已上市的藥品（2）制劑晶型研究：難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注重晶型的一致性（3）晶型檢查：目的:控制有效晶型的含量、減少低效

14、無效晶型的產(chǎn)生、保證批與批之間樣品晶型的一致性、保證藥品使用的安全性和有效性。方法:熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等。（三）手性藥物的質(zhì)量研究：1、對映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理作用的關(guān)系：（1）藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生；（2）兩個對映體具有完全相反的藥理作用；（3）一個對映體有嚴(yán)重的毒副作用；（4）一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無；（5）兩個對映體的藥理作用不同。2、原料藥質(zhì)量研究：（1）應(yīng)制訂合理的比旋度范圍；（2）如含量測定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)”項中增加對映異構(gòu)體檢查；（3）對于含有多個手性中心

15、的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對映異構(gòu)體不可能存在，則可不訂進(jìn)對映異構(gòu)體檢查項，但應(yīng)對其他可能產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體進(jìn)行控制。3、制劑質(zhì)量研究：（1）假如該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中需制訂對映異構(gòu)體的檢查項。（2）如無外消旋化發(fā)生，但同時有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項，但應(yīng)訂進(jìn)立體專屬性的鑒別項以進(jìn)行區(qū)別。（3）如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項，也不必訂進(jìn)立體專屬性的鑒別項。（四）有關(guān)物質(zhì)的檢查：（1）分析方法：分

16、離技術(shù)與檢測手段的結(jié)合:HPLC、GC、TLC；注重不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)的定量方式；分析方法的驗(yàn)證：專屬性、靈敏度。（2）分析方法（專屬性研究）：設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原料藥中加進(jìn)適量，證實(shí)能達(dá)到分離；不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）進(jìn)行試驗(yàn)，證實(shí)能達(dá)分離；原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，證實(shí)能達(dá)分離。（3）分析方法（專屬性研究中存在問題）：破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失往破壞性試驗(yàn)意義。一般樣品含量控制在80%-90%范圍（回一化法）；遺漏了藥物敏感條件下的破壞試驗(yàn)；缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾。（五） 殘留溶劑的檢查：（1） 殘留溶劑研究的基本原則：確定殘留溶劑的研究對象；