重癥肌無(wú)力的認(rèn)識(shí)發(fā)展史醫(yī)學(xué)史話.doc

1、重癥肌無(wú)力的認(rèn)識(shí)發(fā)展史 （醫(yī)學(xué)史話）大約300多年前人類對(duì)重癥肌無(wú)力(MG)幾乎一無(wú)所知，直至1672年Willis最早描述MG患者的臨床表現(xiàn)。自從1895年Jolly提出重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis)一詞的命名歷經(jīng)100多年的探索歷程，最終發(fā)現(xiàn)神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體(AChR)受損的自身免疫發(fā)病機(jī)制，推進(jìn)了MG治療的進(jìn)步?，F(xiàn)代神經(jīng)病學(xué)的奠基人Charcot曾說(shuō)過(guò)：“疾病是非常古老的，它本身從不曾改變，唯一改變的是我們，以及我們對(duì)于將未知轉(zhuǎn)化為已知所作出的努力。”重癥肌無(wú)力的認(rèn)識(shí)與發(fā)展史正是對(duì)這一說(shuō)法最好的詮釋。一、雖霧里看花，卻初窺端倪340年前Willis首

2、次描述“假性麻痹”追溯重癥肌無(wú)力的歷史，不能不提到Thomas Willis的名字（圖1-1）。Willis出生于英國(guó)威爾特郡，1642年作為藝術(shù)碩士畢業(yè)于牛津大學(xué)，他精通拉丁語(yǔ)為他之后的醫(yī)學(xué)著作奠定了基礎(chǔ)。后來(lái)他轉(zhuǎn)攻醫(yī)學(xué)在1646年取得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位并獲得行醫(yī)執(zhí)照。由于他接受強(qiáng)調(diào)臨床實(shí)踐的非傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育，造就了一代學(xué)識(shí)廣博的大師。圖1-1. 英國(guó)卓越的解剖學(xué)家和著名醫(yī)生Thomas Willis畫像。Willis是一名卓越的解剖學(xué)家，他對(duì)大腦作了大量的描述與圖解，命名大腦的許多結(jié)構(gòu)。他最早發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確描述了大腦動(dòng)脈環(huán)，闡述其生理學(xué)重要性，后人將這一重要結(jié)構(gòu)命名為Willis動(dòng)脈環(huán)，紀(jì)念他杰出的貢

3、獻(xiàn)1。在神經(jīng)病理學(xué)方面他觀察了一例長(zhǎng)期偏癱患者的對(duì)側(cè)內(nèi)囊萎縮，首次描述了皮質(zhì)脊髓束變性。Willis同時(shí)是著名的醫(yī)生，他的臨床觀察與研究涉及感染、糖尿病、代謝及胃腸疾病等方面。他曾出版了腦解剖學(xué)(Cerebri Anatome)、腦病理學(xué)(Pathologiae Cerebri)以及關(guān)于腦功能的De Anime Brutorum三本重要教科書，均以拉丁文寫成，這些著作奠定了神經(jīng)病學(xué)的基本理論，對(duì)神經(jīng)病學(xué)發(fā)展產(chǎn)生了重要影響。Willis的另一貢獻(xiàn)是在1664年首次使用神經(jīng)病學(xué)(Neurology)一詞，該詞來(lái)自希臘語(yǔ)Neurologie，確立神經(jīng)病學(xué)作為獨(dú)立的學(xué)科。從這一意義上講，Willis無(wú)

4、愧為近代神經(jīng)病學(xué)的締造者之一2。Willis在1672年最早描述了重癥肌無(wú)力患者的表現(xiàn)：“有的患者因精神缺乏而飽受困擾，他們?cè)谠缟夏苄凶?、自由揮動(dòng)雙臂、抬舉重物，但到中午影響他們肌肉的精神儲(chǔ)備消耗殆盡，甚者不能移動(dòng)手足。我醫(yī)治的一位謹(jǐn)慎而誠(chéng)實(shí)的女士，她長(zhǎng)年一直為她的這種肢體和舌的假性麻痹所困擾；她時(shí)而言語(yǔ)輕松自在，但話說(shuō)多了久了或是急了，就一句話也說(shuō)不出，變得如魚一般沉寂，不經(jīng)一兩個(gè)小時(shí)休息就不能恢復(fù)”。Willis在這里描述了MG的典型癥狀，即延髓肌與軀干肌無(wú)力以及晨輕暮重現(xiàn)象，并稱之為“假性麻痹”。他認(rèn)為是由某種“精力”缺乏、虛弱或阻塞引起疾病，他還相信血液中有一種他認(rèn)為“爆發(fā)性介體”(e

5、xplosive copula)的物質(zhì)，該物質(zhì)在血液中含量的波動(dòng)能夠引起“假性麻痹”的肌無(wú)力變化。二、憑臨床觀察，卻撥云見日探尋從重癥肌無(wú)力的臨床特點(diǎn)開始自從Willis(1672)首次描述MG之后，時(shí)光流轉(zhuǎn)了大約200年，這期間人們似乎把這一疾病淡忘而未再提及。19世紀(jì)法國(guó)和德國(guó)關(guān)于肌肉疾病及神經(jīng)-肌肉疾病研究的蓬勃發(fā)展3，一批風(fēng)云人物吸引全世界的目光，諸如法國(guó)的Duchenne(18061875)和Aran(18171861)是這一領(lǐng)域研究的先鋒人物，之后又有一批杰出的法國(guó)醫(yī)生如Charcot(18251893)、Marie(18531940)和Djrine(18491917)等加入，他們

6、描述了肌萎縮和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的類型。在Charcot時(shí)期巴黎曾是世界神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)病理學(xué)的研究中心，但在他們的論著中并未提及MG這一疾病。與此同時(shí)，德國(guó)的神經(jīng)病理學(xué)研究成就斐然，如柏林的Romberg和Westphal，海德堡的Friedreich (18251882)，他們開創(chuàng)了一個(gè)學(xué)術(shù)上百家爭(zhēng)鳴的時(shí)代。1877年英國(guó)醫(yī)生Samuel Wilks爵士（圖1-2）首次報(bào)道了第一篇英文的重癥肌無(wú)力報(bào)道“腦炎、癔病以及球麻痹一例腦-脊髓中樞功能缺失的例證”，文中他將一例女孩診斷為“球麻痹，致命，未發(fā)現(xiàn)疾病”，病程中肌無(wú)力癥狀呈波動(dòng)性，最終死亡。Wilks在尸檢中詳細(xì)檢查了延髓，描述“肉眼看來(lái)非常正

7、常，顯微鏡下觀察無(wú)顯著變化”。雖然Wilks并非神經(jīng)病理學(xué)家，但這很可能是一例MG患者。他大膽地提出這可能是一種新的疾病，讓人們?nèi)ニ妓髋c探索。圖1-2. 英國(guó)醫(yī)生Samuel Wilks爵士(1824-1911)。這一時(shí)期還要提到Wilhem Erb（圖3），他是海德堡Friedreich的學(xué)生與繼任者，他建立了德國(guó)的現(xiàn)代神經(jīng)病學(xué)4，創(chuàng)立了神經(jīng)病學(xué)課程，講授神經(jīng)病學(xué)特有癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)檢查方法，是首先在神經(jīng)系統(tǒng)查體中應(yīng)用叩診錘的人，最先使用腱反射(tendon reflex)這一術(shù)語(yǔ)。Erb最早將電生理診斷應(yīng)用于神經(jīng)疾病診治，提出肌營(yíng)養(yǎng)不良是一類原發(fā)性肌肉變性以及進(jìn)行性肌萎縮(dystrophi

8、a muscularis progressive)這一術(shù)語(yǔ)。1879年Erb在一篇重癥肌無(wú)力的論文中描述了3個(gè)病例，他描述了一種特殊類型球麻痹，以及雙側(cè)上瞼下垂、復(fù)視、吞咽困難、面癱和頸肌無(wú)力等，指出有些病例可能暫時(shí)緩解的特點(diǎn)。 圖1-3. 德國(guó)醫(yī)生Wilhelm Erb(18401921)。在Erb首次對(duì)MG作了較完整的描述后又出現(xiàn)一批MG的病例報(bào)告，這些病例大多進(jìn)行了尸檢，發(fā)現(xiàn)延髓并無(wú)神經(jīng)元丟失。曼徹斯特皇家醫(yī)院教授Dreschfeld(1893)發(fā)表“腦灰質(zhì)炎未見解剖學(xué)病變一例”，描述一例36歲女性患者，包括延髓全面的顯微鏡檢查未見神經(jīng)元丟失。此外，1892年美國(guó)俄亥俄州辛辛那提的Hop

9、pe也描述了一個(gè)病例具有獨(dú)特的特征，包括無(wú)肌萎縮，特定的肌肉受累，肌無(wú)力在一日內(nèi)波動(dòng)變化及可能的緩解傾向，肌肉對(duì)電刺激反應(yīng)并非失神經(jīng)性，不存在神經(jīng)元丟失。波蘭華沙的醫(yī)生Goldflam(18521932)將當(dāng)時(shí)對(duì)MG的描述與認(rèn)識(shí)作了總結(jié)5。Goldflam對(duì)肌無(wú)力描述癥狀細(xì)節(jié)，分析病情變化、嚴(yán)重性及預(yù)后，提出與球麻痹和癔病鑒別。他指出MG患者吞咽反射正常，無(wú)肌萎縮和肌纖顫，括約肌功能正常，反射正常但重復(fù)刺激后出現(xiàn)疲勞。Goldflam的這篇論文被認(rèn)為“是重癥肌無(wú)力認(rèn)識(shí)史上最重要的論述”。重癥肌無(wú)力曾被命名為Erb-Goldflam癥狀綜合征(Erb-Goldflam symptom-compl

10、ex)，因Erb對(duì)該病首先作出完整的闡述，Goldflam對(duì)該病作過(guò)全面描述。三、開正式命名，啟臨床分類形象地、準(zhǔn)確地表述重癥肌無(wú)力Myasthenia一詞是1895年由德國(guó)醫(yī)師Friedrich Jolly(18441904)在柏林學(xué)會(huì)的一次會(huì)議中以“重癥肌無(wú)力假性麻痹”(Myathenis gravis pseudo-paralytia)為題描述了2個(gè)病例時(shí)提出6。myasthenia是源于希臘語(yǔ)中肌肉與無(wú)力的合成詞，gravis是拉丁語(yǔ)沉重、嚴(yán)重之意。他描述了兩例1415歲的男孩，在其中一例發(fā)現(xiàn)，如果刺激一組肌肉直至疲勞殆盡，未受刺激的肌肉也會(huì)出現(xiàn)明顯的無(wú)力。這一現(xiàn)象在1938年Mary

11、 Walker曾作過(guò)詳細(xì)的觀察和描述，被稱為Mary Walker效應(yīng)。這一臨床發(fā)現(xiàn)優(yōu)先權(quán)的錯(cuò)誤是由于作者所用的語(yǔ)言所致，Willis用拉丁語(yǔ)著述，Jolly則使用德語(yǔ)。美國(guó)學(xué)者Osserman(1958)首次提出重癥肌無(wú)力的臨床分型，并于1971年由他本人進(jìn)行修訂，即改良的Osserman分型7。Osserman將成人的重癥肌無(wú)力分為五型，包括：眼肌型；A：輕度全身型；B：中度全身型；：急性重癥型；：遲發(fā)重癥型；：肌萎縮型。半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)Osserman分型已成為MG的國(guó)際分型標(biāo)準(zhǔn)，在臨床上得到廣泛采用，對(duì)MG的研究、治療、預(yù)后判定都有重要意義。隨著對(duì)MG認(rèn)識(shí)的深入，人們也逐漸發(fā)現(xiàn)Osser

12、man分型有不足之處，美國(guó)重癥肌無(wú)力協(xié)會(huì)(MGFA)在2000年推出基于定量測(cè)試的臨床分型(MGFA clinical classification)與定量評(píng)分(Quantitative MG score, QMG)。四、循胸腺病理，竟追本溯源臨床病理研究的里程碑與胸腺切除術(shù)的奇效時(shí)至20世紀(jì)，MG的病例報(bào)告已經(jīng)多得不勝枚舉。1901年6月在德國(guó)巴伐利亞的巴登巴登舉行的年度會(huì)議上，Laquer描述了一例致命性55歲女性MG病例，Weigert發(fā)現(xiàn)一個(gè)位于前縱隔的553cm大小的惡性淋巴瘤，在三角肌和膈肌的肌纖維之間有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與其他大部分器官病理學(xué)檢查均正常。這不同尋常的伴發(fā)胸

13、腺淋巴瘤的病例開始將人們的注意力集中在MG與胸腺的聯(lián)系上。倫敦的神經(jīng)內(nèi)外科國(guó)家醫(yī)院(NHNN)的Edward Buzzard(1905)發(fā)現(xiàn)MG患者肌肉纖維中淋巴細(xì)胞聚集（又稱為淋巴溢），淋巴溢在早期病例組織學(xué)檢查中也很明顯。Bell(1917)認(rèn)為，半數(shù)以上的MG病例中胸腺存在異常。Holmes(1923)報(bào)告了8例尸檢的病例，6例胸腺增生或腫瘤。Norris(1936)對(duì)大量的尸檢進(jìn)行分析，得出了MG患者普遍存在胸腺增生的結(jié)論。第一例MG患者的胸腺切除術(shù)是1911年在瑞士蘇黎世由Sauerbruch進(jìn)行的，患者是20歲同時(shí)患有嚴(yán)重的甲亢和全身型重癥肌無(wú)力的女性，病理報(bào)告胸腺增生，術(shù)后重癥肌

14、無(wú)力與甲狀腺毒癥的癥狀均改善。美國(guó)巴爾的摩的約翰.霍普金斯大學(xué)的心臟外科手術(shù)的先驅(qū)者Alfred Blalock也涉足這一領(lǐng)域，他治療一例19歲的全身型MG女孩，在4年間經(jīng)歷了多次復(fù)發(fā)與緩解，病情逐漸加重，放療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。Blalock選擇在緩解期進(jìn)行胸腺切除術(shù)，術(shù)前與術(shù)后給予新斯的明治療，肌無(wú)力癥狀消失，直至21年后未復(fù)發(fā)8。Blalock在1944年報(bào)道20例患者手術(shù)成功，其中僅2例患有胸腺瘤。Geoffery Keynes(18871982)自1942年起在倫敦的New End醫(yī)院和神經(jīng)內(nèi)外科國(guó)家醫(yī)院曾為281例MG患者作了胸腺切除術(shù)。另一手術(shù)中心是美國(guó)羅切斯特的Mayo醫(yī)院，Eato

15、n與Clagett兩位醫(yī)生曾作了72例胸腺手術(shù)。這兩個(gè)治療中心的病例資料為確定胸腺病變與MG發(fā)病的相關(guān)性研究提供了重要的證據(jù)，提出胸腺可能是誘發(fā)MG異常免疫應(yīng)答起始部位的推測(cè)。五、用毒扁豆堿，創(chuàng)治療奇跡“St Alfege奇跡”暗隱發(fā)病機(jī)制之謎Mary Walker在1934年在柳葉刀雜志上報(bào)道了一例MG患者治療的發(fā)現(xiàn)9，認(rèn)為毒扁豆堿對(duì)MG效應(yīng)是明顯的，盡管作用短暫，但它能夠改善吞咽功能，并在呼吸危象時(shí)讓病人能挺過(guò)難關(guān)。這就是“St Alfege奇跡”，這一奇跡的發(fā)現(xiàn)者是Walker醫(yī)生（圖1-4），她當(dāng)時(shí)還是倫敦St Alfege醫(yī)院的一位住院醫(yī)師。1934年12月她又在皇家醫(yī)學(xué)會(huì)的會(huì)議上報(bào)

16、告了用剛?cè)斯ず铣傻男滦湍憠A酯酶抑制劑新斯的明治療一例40歲MG女患的療效。她的發(fā)現(xiàn)不僅是對(duì)重癥肌無(wú)力治療的貢獻(xiàn)，而且提出MG發(fā)病部位可能是在運(yùn)動(dòng)終板，是“神經(jīng)肌肉接頭中毒”。圖1-4. “St Alfege奇跡”的發(fā)現(xiàn)者，英國(guó)的Mary Walker醫(yī)生(18881974)。六、現(xiàn)自身抗體，顯廬山面目重癥肌無(wú)力自身免疫機(jī)制的確立在19591960年，Simpson與Nastuck通過(guò)多年的觀察和研究各自獨(dú)立地提出重癥肌無(wú)力的自身免疫性疾病學(xué)說(shuō)10,11。Patrick和Lindstrm(1973)證明，使用純化的肌源性抗AChR免疫兔子可以出現(xiàn)類似重癥肌無(wú)力樣癥狀，亦即實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)

17、力(EAMG)12。至此，對(duì)MG的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)達(dá)到了一個(gè)嶄新的高度，經(jīng)過(guò)100余年的探索，人類終于撥開重重迷霧，初步看清MG的廬山真面目。七、探治療策略，窮無(wú)盡求索不斷探尋與完善重癥肌無(wú)力的治療方法1在發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識(shí)MG的早期人們?cè)鴮ふ液蛧L試各種療法。Erb是電刺激療法的先驅(qū)者，1879年他報(bào)告了3例病人，2例在電療后病情好轉(zhuǎn)。后來(lái)柏林的Oppenheim和蘇格蘭醫(yī)師Bramwell等認(rèn)為(1901)，應(yīng)避免應(yīng)用電刺激方法治療，而代之以臥床休息、減少言語(yǔ)、避免肌肉疲勞、過(guò)度興奮及寒冷，尤其在進(jìn)餐時(shí)。鉀、碘、鐵劑、汞、士的寧、三氧化二砷等都曾作為重癥肌無(wú)力患者的處方，但大多無(wú)明顯效果。美國(guó)亞利桑那

18、州圖森市的Edgworth醫(yī)生本人是一位MG患者，她注意到為了改善月經(jīng)期癥狀服用麻黃堿能夠改善肌無(wú)力。她在1930年給美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(JAMA)寫了一個(gè)通信，之后一段時(shí)間麻黃堿曾普遍作為MG的處方。2在1940年代對(duì)新斯的明的狂熱變得勢(shì)不可擋。當(dāng)時(shí)肌注新斯的明治療肌無(wú)力危象的24小時(shí)劑量居然高達(dá)336mg之多，但其作用持續(xù)時(shí)間短暫，可能產(chǎn)生耐受性和膽堿能副作用。后來(lái)開發(fā)應(yīng)用的長(zhǎng)效烷基磷酸類藥物作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)周，但證明毒性過(guò)強(qiáng)而被淘汰。1945年瑞士的Goffmann-La Roche實(shí)驗(yàn)室Urban與Schnider首次合成了溴吡斯的明，1952及1953年歐洲若干臨床報(bào)告及1954年美國(guó)

19、的4項(xiàng)報(bào)告證明，以大于新斯的明4倍的劑量，溴吡斯的明較新斯的明作用稍弱，持續(xù)時(shí)間無(wú)明顯延長(zhǎng)，但反應(yīng)更平穩(wěn)、毒性更弱，MG患者可以更好地耐受。3糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。1943年從垂體前葉分離出促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，紐約醫(yī)院Torda及Wolff在1949年首次應(yīng)用ACTH治療15例MG患者，5日劑量為500mg。最初患者病情加重，其中1例患者死亡，但數(shù)日后其余患者中10例出現(xiàn)持續(xù)數(shù)周的部分緩解。紐約Troy醫(yī)院的Freydberg醫(yī)生本人是MG患者，在10年內(nèi)病情惡化中有9次采用ACTH治療，均取得良好效果，1960年他描述親身體會(huì)，以及另外5例接受ACTH治療的MG患者，其中4例“確信病情

20、得到改善”。賓夕法尼亞州費(fèi)城Jefferson醫(yī)學(xué)院的Schlezinger于1952年描述用ACTH治療3例MG患者得到改善，開始病情曾出現(xiàn)惡化，但不久便顯示“確定的改善”。Osserman1958年在關(guān)于MG的專著中稱“ACTH對(duì)MG治療過(guò)于危險(xiǎn)”，但Osserman和Grob(1965)分別證實(shí)對(duì)住院治療的嚴(yán)重MG患者使用短時(shí)ACTH沖擊的可喜效果13。1971年丹麥Arhus的Mogens Kjaer報(bào)告他從1965年開始應(yīng)用人工合成的糖皮質(zhì)激素潑尼松治療MG的經(jīng)驗(yàn)，潑尼松45mg/d口服，7日為一療程，反復(fù)進(jìn)行療程治療，并以5mg的日劑量（或周劑量）逐漸減量，在7例5074歲較年邁患

21、者中6例出現(xiàn)完全或幾乎完全緩解的療效，僅有罕見的病例開始時(shí)出現(xiàn)惡化現(xiàn)象。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)的Warmolts和Engel給予5例MG患者隔日長(zhǎng)期應(yīng)用單次劑量潑尼松100mg。報(bào)告1例MG患者完全緩解持續(xù)了17個(gè)月14。華盛頓醫(yī)院中心的Jenkins曾報(bào)道MG患者受益于潑尼松治療，其中9例MG患者未停用抗膽堿酯酶藥，2例在潑尼松治療早期出現(xiàn)肌力下降，所有的患者，無(wú)論每日或隔日服用潑尼松均獲得某種程度改善，其中5例患者完全緩解或部分緩解12年15。從那時(shí)開始出現(xiàn)許多更大規(guī)模的MG治療試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了長(zhǎng)期大劑量口服潑尼松治療MG的益處與風(fēng)險(xiǎn)。4化療免疫抑制劑 Strauss等(1960)證明M

22、G患者血清存在肌肉的抗體16，蘇格蘭愛丁堡的Simpson提出MG可能是自身免疫性疾病假說(shuō)，以及1960年英國(guó)倫敦的Miller對(duì)胸腺功能的發(fā)現(xiàn)，均為免疫抑制劑的試驗(yàn)應(yīng)用提供了理論依據(jù)。免疫抑制劑因其細(xì)胞毒作用最初用于治療淋巴瘤及白血病，后來(lái)發(fā)現(xiàn)具有抑制淋巴細(xì)胞及抑制器官移植后排異反應(yīng)作用。紐約Columbia-Presbyterian醫(yī)療中心有4例MG患者接受6-巰基嘌呤治療，其中1例在5mg/kg的治療劑量下出現(xiàn)了災(zāi)難性骨髓抑制，因肌無(wú)力危象導(dǎo)致死亡。在如此有影響的醫(yī)學(xué)中心發(fā)生這類悲劇性事件，對(duì)美國(guó)的免疫抑制療法發(fā)展產(chǎn)生了持續(xù)多年的不利影響17。然而，在歐洲免疫抑制劑研究較為樂(lè)觀。1967

23、年在比利時(shí)以硫唑嘌呤100mg/d劑量在5例MG患者試用，經(jīng)數(shù)周潛伏期后出現(xiàn)不同程度的癥狀改善。1968年法國(guó)報(bào)告5例患者應(yīng)用硫唑嘌呤有效。大規(guī)模的免疫抑制劑治療試驗(yàn)開始于1963年的Wrzberg，由Mertens等于1969年報(bào)告，包括38例MG患者，其中多數(shù)以6-巰基嘌呤(5075mg/d)或硫唑嘌呤(100mg/d)治療，但同時(shí)也接受每周一次氨甲喋呤50100mg靜脈注射、放線菌素C 200mg/d和/或類固醇治療等。38例MG患者中32例在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)取得良好效果，療效最長(zhǎng)持續(xù)4年之久。1978年德國(guó)7個(gè)診所的110例MG患者應(yīng)用硫唑嘌呤150200mg/d劑量治療取得療效。1976

24、年英國(guó)Matell等在一組26例MG患者應(yīng)用硫唑嘌呤治療和隨訪最長(zhǎng)達(dá)7年的報(bào)告，以24mg/kg劑量需612周見效，在615個(gè)月達(dá)到頂峰，80%的效果良好。另一種抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺也被用于MG的治療。捷克布拉格Charles大學(xué)Nouza與mat用環(huán)磷酰胺200mg劑量靜脈注射，2030日為一療程，給予2例伴發(fā)胸腺瘤的MG患者3個(gè)療程的治療，其中一例患者胸腺瘤為侵襲性，他們報(bào)告患者機(jī)體功能得到顯著改善18。5免疫抑制性生物制劑 環(huán)孢素(ciclosporin)是一類11個(gè)氨基酸分子組成的小型環(huán)狀肽，作用為抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。第一例器官移植的臨床試驗(yàn)是在1978年，1983年美國(guó)批準(zhǔn)用于抗

25、器官移植排異反應(yīng)。法國(guó)的Goulon等報(bào)告，應(yīng)用環(huán)孢素210mg/kg劑量治療9例嚴(yán)重的MG患者812個(gè)月，在4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)確定的臨床療效，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)環(huán)孢素的腎毒性。Tindall等報(bào)告采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，將新近發(fā)病的MG患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與安慰劑對(duì)照組各10例，實(shí)驗(yàn)組給予環(huán)孢素6mg/kg，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組10例患者中6例取得了良好療效，4例因腎毒性或持續(xù)的惡心反應(yīng)退出試驗(yàn)。挪威奧斯陸的Nybert-Hansen和Gjerstad(1986)報(bào)告一項(xiàng)從1984年開始進(jìn)行的環(huán)孢素治療MG的開放性試驗(yàn)，以510mg/kg劑量治療6例MG患者，5例的癥狀改善，且副作用可以耐受。最近麥考酚酸酯即驍悉(

26、Cellcept)用于MG的治療。霉酚酸最早發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤作用，1980年代發(fā)現(xiàn)抑制T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。1990年研制的麥考酚酸酯增加口服生物利用度，1992年首次試驗(yàn)用于人類腎移植證明毒性很小。1998年報(bào)告第一例應(yīng)用麥考酚酸酯成功治療嚴(yán)重的難治性MG19，且在2001年的兩組開放標(biāo)簽試驗(yàn)中治療MG患者有效。6血漿置換療法 1960年瑞士的Stricker等報(bào)告了8例嚴(yán)重的MG患者經(jīng)血液透析法治療，其中5例獲得持續(xù)23周顯著的病情改善。他們認(rèn)為，血液透析法能夠移除一類具有神經(jīng)肌肉阻滯作用的小分子物質(zhì)。19701977年該項(xiàng)技術(shù)的始創(chuàng)者，外科醫(yī)生Franksson和Bergstrm與

27、瑞典斯德哥爾摩的神經(jīng)病學(xué)家Matell及von Reis合作對(duì)30例MG患者行導(dǎo)管淋巴引流術(shù)2周后，其中29例的肌無(wú)力癥狀出現(xiàn)短暫而迅速的改善，他們發(fā)現(xiàn)這一療法對(duì)MG危象有治療價(jià)值。美國(guó)加州的Lindstrm和Lennon等(1976)報(bào)道，在87%的MG患者血清中發(fā)現(xiàn)抗乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)。英國(guó)的Pinching，Peters和Newsom-Davis也于1976年報(bào)告2例伴嚴(yán)重獲得性疾病的MG患者在經(jīng)過(guò)一個(gè)療程每日血漿置換后病情明顯好轉(zhuǎn)。血漿置換法治療MG的先驅(qū)者是舊金山兒童醫(yī)院的Peter Dau，他在1977年發(fā)表了他的5例MG患者血漿置換的良好療效。Dau在他的血漿置換

28、治療中加入硫唑嘌呤，這是因?yàn)檠獫{置換的作用是短暫的，他主張應(yīng)用硫唑嘌呤治療MG，維持病情穩(wěn)定。7大劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIG) 從1970年開始，紐約Sinai醫(yī)療中心的Genkins對(duì)57例MG患者周期性肌內(nèi)注射10mml丙種球蛋白“作為一種有效而無(wú)毒的佐劑”，在若干病例中持續(xù)8年之久。1980年IVIG用于原發(fā)性免疫缺陷病的治療，1981年用于治療特發(fā)性血小板減少癥。Gajdos等(1984)首次報(bào)告IVIG改善MG患者癥狀。紐約Maimonides醫(yī)療中心的Arsura等報(bào)道應(yīng)用IVIG治療12例MG患者使病情迅速而短暫改善。多數(shù)研究結(jié)果顯示，IVIG可一定比率地緩解病情，臨床上經(jīng)

29、常將IVIG與血漿置換療法作比較。從20世紀(jì)初開始治療重癥肌無(wú)力的各種內(nèi)科療法不斷發(fā)展，胸腺切除術(shù)也在臨床普遍開展。這些療法的有效性既說(shuō)明重癥肌無(wú)力是一種可治療的疾病，使致殘率與死亡率顯著下降；也證實(shí)其自身免疫性發(fā)病機(jī)制。相信不遠(yuǎn)的將來(lái)我們會(huì)揭開這一古老疾病的層層面紗，完成對(duì)重癥肌無(wú)力科學(xué)的、完整的認(rèn)識(shí)與理解，實(shí)現(xiàn)人類征服這一疾病的夙愿。參考文獻(xiàn)1 Hughes JT. Thomas Willis (1621-1675). J Neurol 2000;247:151-152.2 Schoenberg DG, Schoenberg BS. The death of the birth of ne

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