醫(yī)療器械注冊產品標準編寫

1、醫(yī)療器械注冊產品標準編寫指南一. 定義：1. 醫(yī)療器械的定義依據醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例定義如下： 本條例所稱醫(yī)療器械，是指單獨或者組合使用于人體的儀器、設備、器具、 材料或者其他物品， 包括所需要的軟件； 其用于人體體表及體內的作用 不是用藥 理學、免疫學或者代謝的手段獲得 ，但是可能有這些手段參與并起一定的輔助作 用；其使用旨在達到下列預期目的：（一）對疾病的預防、診斷、治療、監(jiān)護、緩解；（二）對損傷或者殘疾的診斷、治療、監(jiān)護、緩解、補償；（三）對解剖或者生理過程的研究、替代、調節(jié)；（四）妊娠控制。該定義是等同采用了國際標準所使用的定義 （ISO10993-1idsGB/T16886.1）.2

2、. 標準GB/T 20000.1-2002標準化工作指南 第 1 部分: 標準化和相關活 動的通用詞匯中對標準的定義是：為了在一定范圍內獲得最佳秩序，經協(xié)商一 致制定并由公認機構批準，共同使用的和重復使用的一種規(guī)范性文件。3. 標準的有效期自標準實施之日起， 至標準復審重新確認、 修訂或廢止的時間稱為標準的有 效期，也稱標齡。國際標準一般是 5 年；在我國一般是國家標準一般也是 5 年；指導性技術標準一般是 3 年；醫(yī)療器 械注冊產品標準一般和醫(yī)療注冊證的年限一致。二. 器械的分類為什么要講分類， 因為不了解分類的知識就不知道醫(yī)療器械的注冊方式更不 知道生物性能指標如何確定， 不知道指標是怎樣

3、確定的， 想寫好標準就成了一句 空話。為什么我們不少同志， 讓他寫標準基本可以照貓畫虎的畫出來， 但為什么對 技術要求是如何確定的，則一無所知呢。關鍵就是對產品不了解，即使了解了產 品往往又不知道如何確定技術要求，特別是生、化指標。只要掌握好下列知識，寫標準并非難事。1. 管理分類（管理類別） 依據醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例對醫(yī)療器械實行分類管理，分為以下三類。 第一類是指，通過 常規(guī)管理 足以保證其安全性、有效性的醫(yī)療器械。 注冊由市級藥品監(jiān)督機構負責。第二類是指，對其安全性、有效性應當 加以控制 的醫(yī)療器械。 注冊由省級藥品監(jiān)督機構負責。第三類是指，植入人體；用于支持、維持生命；對人體具有潛在危

4、險，對其 安全性、有效性必須 嚴格控制 的醫(yī)療器械。注冊由國家藥品監(jiān)督機構負責。 類別的表示方法分別為： I II III 這種分類方式主要為管理上的需要，為注冊服務。2. 按照與人接觸關系的使用狀況分為以下三類 體外與體表使用； 介入使用； 植入使用。3. 每種使用狀態(tài)由分為 23 種接觸情況 如植入產品分為：與血液接觸和組織接觸。4. 每種接觸又分為 3 種接觸時間短期（ 24h）；長期（ 24h3d）； 持久（ 30d）。三. 如何確定技術要求1. 生物性能（要求）依據 ISO10993-1idsGB/T16886.1 的規(guī)定，幾乎所有醫(yī)療器械都需要進行下列3 項生物試驗：A ）細胞毒性

5、；B）致敏；C）刺激或皮內反應。 有的同志好提出質疑了，那我們的引流袋也需要嗎？當然不是這樣。 這是按照與人接觸關系的使用狀況要求的，就是上面提到的3 類。不與人體皮膚、血液、組織接觸的醫(yī)療器械則不是這樣要求的。 這點很重要，請大家記住。下面具體講各類醫(yī)療器械的生物要求，見表 1“基本評價試驗指南” 表 2 補充評價試驗指南（直接引用 ISO10993-1idsGB/T16886.1）下面這 2 個表看起來不難， 實際運用起來不容易。 需要結合 GB/T16886系列 標準進行理解貫徹使用，應該說難度不小，想全面理解掌握難度極大因為時間及我個人的水平的原因，在此我也不可能再多、再詳細的講了，只

6、 能靠大家領悟和自學了。雖然這 2 個表都提到“注：本表是制定評價程序的框架，不是核對清單。 ”但 在技術審評時他們就是作為清單來要求的， 請大家注意全面貫徹執(zhí)行。 無菌就不 用講了， 它是一次性產品的基本要求； 熱原也就是細菌內毒素的要求一般是管道 類和容器類產品的基本要求， 這種管道或容器盛裝的液體需要隨靜脈或動脈血液 進入人體時才要求。生物性能的要求我只能講到這里了。表 1 基本評價試驗指南器械分類生物學試驗人體接觸接觸時間 A- 短期 (24h)B- 長期 (24h30)C-持久 (30 日)細胞毒 性致敏刺激或 皮內反 應全身毒 性（急 性）亞慢 （急）性毒性遺傳毒 性植入血液相 溶

7、性表 面 器 械皮膚ABC粘膜ABC損傷表面ABC外 部 接 入 器 械血路, 間接ABC組織/ 骨/牙 接入ABC循環(huán)A血液BC植入器械組織/ 骨ABC血液ABC注：本表是制定評價程序的框架，不是核對清單。表 2 補充評價試驗指南器械分類生物學試驗人體接觸接觸時間A-短期 (24h)B- 長期 (24h30)C-持久 (30 日)慢性毒性致癌性生殖與發(fā)育毒性生物降解表 面 器 械皮膚ABC粘膜ABC損傷表面ABC外 部 接 入 器 械血路, 間接ABC組織/ 骨/牙 接入ABC循環(huán)血液ABC植入器組織/ 骨ABC械血 液ABC注：本表是制定評價程序的框架，不是核對清單。下面簡單介紹一下 GB

8、/T16886idsISO 10993 系列標準的組成GB/T16886idsISO 10993 的總題目是醫(yī)療器械生物學評價 , 由下列 16部分組成 :第 1 部分: 評價與試驗第 2 部分 : 動物保護要求第 3 部分: 遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗第 4 部分: 與血液相互作用試驗選擇第 5 部分: 細胞毒性試驗 : 體外法第 6 部分: 植入后局部反應試驗第 7 部分: 環(huán)氧乙烷滅菌殘留量第 9 部分 : 潛在降解產物定性與定量框架第 10 部分: 刺激與致敏試驗第 11 部分 : 全身毒性試驗第 12 部分: 樣品制備與參照樣品第 13 部分：聚合物降解產物定性與定量第 14 部

9、分：陶瓷降解產物定性與定量第 15 部分：金屬與合金降解產物定性與定量第 16 部分：降解產物與可瀝濾物毒性動力學研究設計第 17 部分 可瀝濾物允許限量的建立第 18 部分 Chemical characterization of materials第 19 部 分 Physico_chemical,morphological and topographicalcharacterization of materials第 20 部分 Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices帶“”號的為我們常用

10、的需要重點掌握的，是生物學（血液學）要求的指 導原則。帶“”號的也為我們常用的需要重點掌握的， 是檢驗方法制定的指導原則。2. 化學性能（要求）應該說化學性能沒有一個明確的指導原則， 但是環(huán)氧乙烷是所有一次性滅菌 產品的通用要求。其它的要求可以參考幾個國家標準來制定。如輸液、血器參考 GB8368， 注射、針器參考 GB15810。 主要的化學性能無非一下幾個： 還原物質 （易氧化物 ） 金屬離子 酸堿度（滴定） 蒸發(fā)殘渣 紫外吸光度 濁度 色澤 醇溶出物 對于多數產品的化學要求、即可。3. 物理性能制定的依據為產品本身特性和臨床要求，要能體現產品的特點來即可。一般要求為：外觀、尺寸依據一次性

11、使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則 的規(guī)定物理性能需 要考慮以下內容（輸注器具類） ：注射器類產品主要包括產品外觀、 結構、各組件的顏色、 尺寸（內徑、 外徑、 長度、容量等）、潤滑劑（用量 /cm 2）、標尺、標尺的刻度容量線、標尺的計量 數字、標尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動性能、器身密合性、容量允差、 殘留容量、承受壓力，注射針針尖構型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針 座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護套等。輸液器類產品主要包括外觀、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長 度、容量）、預充容量、滴數 /ml 、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強度、透 明度、穿刺無落屑、管路

12、長度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數、殘 留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵） 、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、 潤滑劑、輸液針構型、穿刺力、色標、保護套等。物理性能應該不用說了。關鍵是寫標準的人應有強烈的責任感和認真態(tài)度。 在此我不是批評誰，前幾天有個公司寫精密儲存液體裝置的一個標準草 稿，讓我修改，我一看就來氣，竟然對裝量誤差和精度沒有要求，那精密的概 念怎么體現。這我認為這不是水平問題而是責任心四.如何編寫檢驗方法 這個問題比較簡單，關鍵是掌握號幾個相關標準就可以了。1. 生物性能的檢驗方法 （掌握好 7 個標準就基本可以了）依據 GB/T14233.2和或 GB/T1688

13、6第 3部分: 遺傳毒性、致癌性和生殖毒 性試驗、 GB/T16886第 4 部分: 與血液相互作用試驗選擇、 GB/T16886第 5 部分: 細胞毒性試驗 : 體外法、 GB/T16886第 6 部分: 植入后局部反應試驗、 GB/T16886 第 10 部分: 刺激與致敏試驗、 GB/T16886第 12 部分: 樣品制備與參照樣品。值得注意的是供試液的制備方法需要明確寫出來或注明依據的標準。 下面是生物學試驗編寫參考請大家執(zhí)行（1）：無菌 試驗按照 GB/T14233.2-2005 規(guī)定方法進行，應無菌。（2）：熱原 試驗按照 GB/T14233.2-2005 規(guī)定方法進行，（按 4g

14、 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 121 2， 10.1hr 制備試驗液，浸提介質：生理鹽水）應 無致熱原。（3）：血液相容性（3.1 ）：溶血按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，溶血率應小于 5%。（溶血給出供試驗方法，一般 15g，特殊樣品按面積計算。 ）（3.2 ）：血拴形成按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差 異。（3.3 ）：凝血按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差 異。（3.4 ）：血小板按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相

15、比應無顯著差（3.5 ）：補體試驗按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差 異。（3.6 ）：血液學按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差 異。（4）：急性全身毒性按 4g 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 1212， 10.1hr 制備試驗液，浸提 介質：生理鹽水和棉籽油。制備試驗液。取試驗液按照 GB/T16886.11-1997 中規(guī) 定試驗方法進行，應無急性全身毒性。（5）：細胞毒性按 4g 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 371， 24 2hr 制備試驗液，浸提介 質： MEM培養(yǎng)基。取試

16、驗液按照 GB/T16886.5-2003 中規(guī)定試驗方法進行，細胞 毒性反應應不大于級。（6）：皮膚致敏按 4g 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 1212， 10.1hr 制備試驗液，浸提 介質：生理鹽水和棉籽油。 取試驗液按照 GB/T16886.10-2005 中規(guī)定試驗方法進 行，皮膚致敏反應應為級。（7）：皮內刺激按 4g 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 1212， 10.1hr 制備試驗液，浸提 介質：生理鹽水和棉籽油。 取試驗液按照 GB/T16886.10-2005 中規(guī)定試驗方法進 行，試驗樣品與溶劑對照平均記分之差不大于 1.0 。10掌握好以上 7 條，寫生物學試

17、驗方法就不難了。2. 化學性能檢驗方法主要參考 GB/T14233.1 即可。關鍵也是檢驗液的制備，大家可以參考表 3，表 3 是引用 GB/T1423.1 的， 我把它轉化為 WOR文D 本方便大家使用。參考方法：1. 可以循環(huán)的器械一般采用循環(huán)的方法（參照 GB8368輸液器）；2. 容器類產品一般采用公稱容量的方法（參照 GB15810）；3. 其它不規(guī)則的器械采用表面積或采用幾個樣品加多少 mL水的方法，無非 這幾種。表3 檢驗液制備方法序號檢驗液制備方法適用產品舉例1取三套樣品和玻璃燒瓶連成一循環(huán)系統(tǒng) , 加入 250mL 水并保持在 37 1, 通過一蠕動泵作用于一段盡可能 短的醫(yī)

18、用硅橡膠管上 , 使水以 1L/h 的流量 循環(huán) 2h, 收集 全部液體冷至室溫作為檢驗液取同體積水置于玻璃燒瓶中 , 不裝樣品同法制備空 白對照液使用時間較長 （ 不超 過 24h） 的體外管路制品 , 如輸液器、輸血器等2取樣品的厚度均勻部分，切成 1cm 攩 2 攪的碎片 , 用 水洗凈后晾干 , 然后加入玻璃容器中 , 按樣品內外總表面 積（cm攩2攪） 與水 （mL）的比為 5 1（或2:1） 攩*攪 的比 例加水 , 加蓋后置于壓力蒸汽滅菌器中，在121 1加熱 30min , 加熱結束后將樣品與液體分離，冷至室溫作 為檢驗液。取同體積水置于玻璃容器中 , 同法制備空白對照液使用時

19、間較長不超過24h） 的內導管3取樣品的厚度均勻部分，切成 1cm 攩 2 攪的碎片 , 用 水洗凈后晾干 , 然后加入玻璃容器中 , 按樣品內外總表面 積（cm攩2攪） 與水 （mL）的比為 5 1（或2:1） 攩*攪 的比 例加水 , 加蓋后置于壓力蒸汽滅菌器中，在121 1加熱 30min , 加熱結束后將樣品與液體分離，冷至室溫作 為檢驗液取同體積水置于玻璃容器中 , 同法制備空白對照液使用時間很長的產品（ 超過 24h） 如血袋等4樣品中加水至公稱容量 ,在 37 1下恒溫 8h（ 或1h）* 將樣品與液體分離，冷至室溫，作為檢驗液使用時間很短的容器類產品。如注射器等11取同體積水置

20、于玻璃容器中 , 同法制備空白對照液5樣品中加水至公稱容量 ,在 37 1下恒溫 24h, 將 樣品與液體分離，冷至室溫 , 作為檢驗液。取同體積水置于玻璃容器中 , 同法制備空白對照液器類產品。如營養(yǎng)輸液袋等6取樣品 , 按每個樣品加 10mL（或按樣品適當重量加 1mL）* 的比例加水 , 在37 1下恒溫 24h（或 8h或1h） 攩*攪, 將樣品與液體分離，冷至室溫，作為檢驗液取同體積水置于玻璃容器中，同法制備空白對照液使用時間較長 （ 不超 過 24h） 的小型不規(guī)則產 品。如藥液過濾器等注*: 若使用括號中的樣品制備條件 , 應在產品標準中注明我為什么把時間用不同顏色表示出來， 就

21、是提醒大家試驗液的制備時間選擇 盡量采用可操作的試驗方法，如 24h,2h ，30min。采用 8h 是需要盡量避免的， 要不試驗人員需要半夜起來繼續(xù)做試驗的。2. 物理性能檢驗方法物理檢驗方法不講了。對于復雜的檢驗方法，建議大將采用附錄的方法，如按附錄 H 檢驗，應復合 五. 標準的編寫模式（格式）對于已經能熟練使用 TDS模板的同志，標準編寫的格式是比較簡單的了。 下面我簡單的介紹一下。依據國家局醫(yī)療器械標準管理辦法 （試行）（局令第 31 號）的規(guī)定，“第 一條，為了加強醫(yī)療器械標準工作，保證醫(yī)療器械的安全、有效，根據醫(yī)療器 械監(jiān)督管理條例 , 制定本辦法。第二條，凡在中國境內從事醫(yī)療器

22、械研制、生 產、經營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人，應遵守本辦法。第三條，醫(yī)療器械 標準分為國家標準、行業(yè)標準和注冊產品標準。 ”現在我只介紹醫(yī)療器械注冊產品標準。發(fā)布年號1. 注冊產品標準編號 / 12注冊產品標準順序號標準復核機構所在地簡稱 （ 國別、地區(qū) ） 注冊產品標準代號如 I 類 /魯威 XXXX-2007II 類 / 魯 XXXX-2007III 類 / 國 XXXX-20072. 封面醫(yī)療器械注冊產品標準 / XXXX-XX-XX 發(fā)布標準名稱XXXX-XX-XX 實施XXX公司發(fā)布3. 前言注冊產品標準應有前言，主要給出下列信息：3.1 說明與對應的國家標準、行業(yè)標準或國際標

23、準的一致性程度；3.2 說明本標準與其它標準或前版標準的關系（如有）；3.3 必要時，說明本標準中的附錄的性質4. 范圍本規(guī)范規(guī)定了醫(yī)療器械注冊產品標準編寫規(guī)范。135. 規(guī)范性引用文件下列文件對于本文件的應用是必不可少的。 凡是注日期的引用文件， 僅注日 期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修 改單）適用于本文件。這是新版 1.1的原話。但是目前有的機構要求引用標準必須標注年代號。 標準的引用排列次序為：國標、行標、地標、國際標準、規(guī)范性文件等。6. 分類和分類標記為符合標準要求的產品（系列）建立一個分類、型號、產品代碼或產品標 記，可以包括規(guī)格、尺寸、基本參

24、數等。規(guī)格型號的規(guī)定一定要考慮全面， 不要等取到注冊證后又發(fā)現規(guī)格型號規(guī) 定的范圍窄了。7. 要求7.1 安全性及有效性要求安全性及有效性要求的編寫應考慮要求的合理性、有效性、安全性、適用性、 導領性、完整性和協(xié)調性。7.1.1 安全性能要求應注意選擇適用下列標準：GB 9706 （GB4793）醫(yī)用電氣設備（測量）通用安全要求系列標準；GB/T 16886 醫(yī)療器械生物學評價系列標準；YY/T 口腔材料生物學評價系列標準；及其它安全要求。147.2 有效性能要求應包括重要性能和一般性能指標。有國家標準、行業(yè)標準的產品，其性能應符合上述標準的要求。沒有國家標準、行業(yè)標準的產品，其性能應由產品制

25、造商根據產品預期應用情況確定，并保持性能要求與說明書中明示的技術指標一致。我們一般在寫標準時把要求分為：物理性能、化學性能、生物性能。但機電 產品例外。誤差設定最好別定的太高。如長度 1000mm0.1mm這樣是很不合理的。8. 試驗方法試驗方法應與要求相對應。試驗方法一般應采用已頒布的標準試驗方法。如 果沒有現行的試驗方法可采用時，規(guī)定的試驗方法應具有可操作性和可再現性。 試驗中使用的測試儀器、設備、工具及標準樣品等一般應有規(guī)定的精度等級。試驗方法并非必須的，在要求中一起規(guī)定也可以。如：尺寸，用通用量具測 量，長度應為 XXX X，寬度應為 XXXX。9. 檢驗規(guī)則分出廠檢驗和周期檢驗，抽樣

26、方案分別依據 GB/T2828.1和 GB/T 2829。目前有不少國標、 行標沒有檢驗規(guī)則這是可以的， 但是注冊產品必須有檢 驗規(guī)則，否則質檢部門很難操作。1510. 標志、標簽（如有）應根據產品特點、使用要求、相關標準及法律法規(guī)等的要求規(guī)定標志、標簽 （應考慮 YY0466、10 號令）。11. 包裝、運輸、儲存（如有） 應根據產品的特點及相關標準，規(guī)定產品的包裝要求、運輸儲存要求。隨機 文件是產品的一部分，應對隨機文件做出規(guī)定。12. 附錄（如有）應在標準附錄中列出。13. 編制說明編制說明的內容13.1 概述 說明產品特點及安全性和有效性情況。13.2 主要引用標準列出來即可。13.3 主要技術指標確定的依據13.4 管理類別 依據醫(yī)療器械分類目錄或國家局的文件確定。13.5 自測報告 聲明自測符合本標準要求。下面概括一下標準內容：1. 范圍162. 規(guī)范性引用文件3. 分類和分類標記4. 要求5. 試驗方法（何以和要求合并）6. 檢驗規(guī)則7. 包裝、運輸、儲存8. 附錄9. 編制說明六 . 簡單介紹電器設備的標準 第一部分：安全通用要求 第 1 部分：通用要求哪類電氣設備適用 9706 那種適用 4793