多囊卵巢綜合癥（經(jīng)典實用）

1、多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 概念 vPCOS是一種生殖功能障礙和糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征 v育齡期婦女月經(jīng)紊亂最常見的原因，發(fā)生率約為5 10% v一類復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，病因尚不清楚 v持續(xù)性無排卵、雄性激素過多、胰島素抵抗是其重要特征 v1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名為Stein-Leventhal綜合征 v內(nèi)分泌紊亂特征： 雄激素過多 黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值增大 高胰島素血癥 危害 vPCOS可以增加女性不孕，2型糖尿病，血脂異常，心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的危險性 vPCOS患者中

2、卵巢上皮癌增加2.5倍 v目前認(rèn)為PCOS是神經(jīng)、 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)和卵巢局部調(diào)控失衡而出現(xiàn)的疾病 PCOS的病因 v胚胎起源：子宮內(nèi)環(huán)境影響，孕期暴露于高濃度雄激素環(huán)境下，如母親PCOS史、母親 為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、高雄激素等 vPCOS遺傳學(xué)理論： 1. PCOS、卵巢多囊樣改變呈家族聚集現(xiàn)象； 2.高雄激素血癥和高胰島素血癥可能是PCOS家族成員的遺傳特征； 3.全基因組掃描發(fā)現(xiàn)大量的PCOS相關(guān)基因：甾體激素合成相關(guān)基因、雄激素合成調(diào)節(jié) 基因、胰島素合成基因、碳水化合物代謝及能 量平衡的基因、促性腺激素功能及調(diào)節(jié) 基因、脂肪組織相關(guān)的基因以及慢性炎癥相關(guān)基因； 4. PCOS遺傳

3、方式不能確定：可能為X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或多基因遺傳 方式。 PCOS的臨床表現(xiàn) v不同程度的月經(jīng)異常： 月經(jīng)稀發(fā)35d-6m 繼發(fā)性閉經(jīng)（6月） 原發(fā)性閉經(jīng)（15歲） 不規(guī)則子宮出血 v不孕：排卵功能障礙 v雄激素過多表現(xiàn)：多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā) v肥胖：腹型肥胖、黑棘皮癥 Frequency of Signs and Symptoms Hirsuitism（多毛癥） 60-90% Oligomenorrhea （月經(jīng)過少） 50-90% Infertility（不孕） 55-75% Polycystic ovaries on US（多囊卵巢） 50-75% Obesity（肥

4、胖癥） 40-60% Amenorrhea（閉經(jīng)） 25-50% Acne（痤瘡） 25% Dysfunctional uterine bleeding（功血） 30% Normal menstrual pattern（月經(jīng)正常） 22% Virilization （男性化） 0-28% Southern Medical Journal; Feb 2001; vol 94, no 2 多毛癥及痤瘡 v雄激素刺激性毛區(qū)（乳暈周、腹中線、唇周、腮 部、 軀體及四肢），產(chǎn)生終毛，毛長而黑硬。與體表毫毛過 多有別，后者細(xì)、軟、無色而短 v皮膚毛囊皮脂腺單位(PSU)的成熟發(fā)育既與雄激素水平 有關(guān)、又決

5、定于雄激素受體的敏感性 Ferriman-GallwayFerriman-Gallway毛發(fā)評分法毛發(fā)評分法 Ferriman-Gallwey多毛評分標(biāo)準(zhǔn) 分區(qū) 部位 分 度 標(biāo) 準(zhǔn) 1 上唇 1 外緣少許毛 2 外緣少許胡子 3 胡子自外緣向內(nèi)達(dá)一半 4 胡子自外緣向內(nèi)達(dá)中線 2 頦 1 少許稀疏毛 2 稀疏毛發(fā)伴少量濃密毛 3，4 完全覆蓋，淡或濃密毛 3 胸 1 乳暈周圍毛 2 乳暈周圍毛，伴中線毛 3 毛發(fā)融合，覆蓋3/4面積 4 完全覆蓋 4 上背 1 少許稀疏毛 2 增多仍稀疏 3，4 完全覆蓋，淡或濃 5 下背 1 骶部一簇毛 2 稍向兩側(cè)伸展 3 覆蓋3/4面積 4 完全覆蓋

6、6 上腹 1 中線少許毛 2 毛發(fā)增加，仍分布在中線 3，4 覆蓋一半或全部 7 下腹 1 中線少許毛 2 中線毛，呈條狀 3 中線毛，呈帶狀 4 呈倒V形 8 上臂 1 稀疏毛，不超過1/4面積 2 超過1/4面積，未完全覆蓋 3，4 完全覆蓋，淡或濃 9 下臂 1,2,3,4 完全覆蓋背側(cè)，淡的分2度，濃的分2度 10 大腿 1,2,3,4 與上臂同 11 小腿 1,2,3,4 與上臂同 注：0度為沒有恒毛。 （摘自：Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, et al, Hirsutism:implication,etiology and management. A

7、m J Obstet Gynecol, 1981,140:815-830） PCOS的實驗室檢查 v血雄激素水平升高：睪酮不超過正常上限2倍，雄烯二酮( 4-A)常升高，雄激素脫氫表 雄酮(DHEA)、脫氫表雄酮硫化物(DHEA-S) 正常或輕度升高 v血LH水平升高，黃體生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值增大(2-3:1) v雌酮（E1）升高，E2正?；蜉p度升高，E1/ E21 v血催乳素：20-35%患者催乳素輕度升高 v高胰島素血癥和胰島素抵抗，糖脂代謝紊亂 超聲檢查 v檢查時機(jī)：月經(jīng)周期規(guī)則的婦女可于卵泡期早期（經(jīng)期3-5天）；閉經(jīng)和/或月經(jīng)稀少的 婦女可以在其他時間或黃體酮誘導(dǎo)撤

8、藥性出血后的3-5天行B超檢查 v卵巢容量的計算= (0.5lengthwidth thickness) v多囊卵巢（PCO）：一側(cè)或雙側(cè)卵巢有12個以上直徑為2-9mm的卵泡，和/或卵巢體積 大于10ml 其他輔助檢查 v基礎(chǔ)體溫測定 v篩查代謝并發(fā)癥：肥胖、血糖、血脂、脂肪肝、OSA、痛風(fēng) v腹腔鏡檢查：直接看見雙側(cè)卵巢呈多囊性增大，包膜增厚呈灰白色 v子宮內(nèi)膜活檢：35歲以上的患者，應(yīng)作常規(guī)診刮，無排卵性增殖期內(nèi)膜或內(nèi)膜增生過長 （腺囊型/腺瘤型/不典型增生過長），排除內(nèi)膜癌 v剖腹探查：擬診卵巢腫瘤或欲行卵巢楔切時施行 PCOS的診斷 2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn) v稀發(fā)排卵或無排卵 v高雄激

9、素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥 v超聲表現(xiàn)為多囊卵巢 v上述3條中符合2條，并排除其它疾病如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫興綜合征、分泌雄激素 的腫瘤。 v疑似PCOS：月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是必須條件，再符合下列2項中的1項： 1.高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥 2.超聲表現(xiàn)為多囊卵巢 v排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確診 2011年中國行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 v甲狀腺疾病 v高泌乳素血癥 v非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥：21-羥化酶缺乏引起血清17-羥孕酮（17-OHP）升高 v對于部分閉經(jīng)和嚴(yán)重表現(xiàn)的女性，建議進(jìn)行更加廣泛的檢查： 庫欣綜合征和異位ACTH腫瘤 卵

10、巢男性化腫瘤：門細(xì)胞瘤、類脂質(zhì)細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤及卵泡膜細(xì)胞瘤 腎上腺腫瘤 卵泡膜細(xì)胞增生征 中樞神經(jīng)性因素：腦炎、顱外傷、多發(fā)性腦脊髓硬化癥或松果體腫瘤 妊娠期高雄激素 PCOS的發(fā)病機(jī)制-1 v下丘腦垂體功能障礙 PCOS患者對促黃體生成激素釋放激素（LHRH）的反應(yīng)增加，LH值高，F(xiàn)SH值正 常或偏低，故LH/FSH大于2-3，導(dǎo)致卵巢合成甾體激素的異常，造成慢性無排卵。 LH升高可能與少兒時期腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)生成弱雄激素過多，經(jīng)外周組織芳香化 酶轉(zhuǎn)化成過多的雌激素（雌酮E1）持續(xù)干擾下丘腦垂體功能，引起LH與卵巢雄激素 分泌過多。 v卵巢局部自分泌旁分泌調(diào)控機(jī)制異常 PCOS患者卵泡

11、內(nèi)某些物質(zhì)，如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子及抑制素等，抑制了顆 粒細(xì)胞對FSH的敏感性，阻礙了優(yōu)勢卵泡的選擇和進(jìn)一步發(fā)育。 PCOS的發(fā)病機(jī)制 -2 v腎上腺皮質(zhì)功能異常 腎上腺皮質(zhì)P450C17酶的復(fù)合物調(diào)節(jié)失常，部分PCOS患者腎上腺分泌雄激素升高。 v遺傳因素 有研究者認(rèn)為PCOS是遺傳性疾病，可能是伴性顯性遺傳。 v高泌乳素 PCOS中有20-30%患者伴有高泌乳素血癥。研究者認(rèn)為PRL能刺激腎上腺皮質(zhì)細(xì) 胞分泌雄激素。 PCOS的胰島素抵抗 vIR及高胰島素血癥是PCOS患者的基本特征 vPCOS患者的糖耐量減低的總發(fā)生率達(dá)20%40% vPCOS患者IR的臨床特點： (1)生殖功能障

12、礙的程度與IR程度相關(guān)。月經(jīng)稀發(fā)及無排卵患者IR嚴(yán)重于部分月經(jīng)正常及 有排卵患者； (2)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)雄激素過多及無排卵等生殖功能障 礙，即IR與生殖功能障礙在時間上存在先后次序 雄激素與胰島素抵抗 v雄激素對IR影響主要表現(xiàn)在肝臟對胰島素清除及外周組織降解有抑制作用，還表現(xiàn)在人 為使用雄激素使胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取下降1/3。 v藥物及手術(shù)治療PCOS的雄激素過多，可改善高胰島素血癥及IR。 v有關(guān)PCOS的IR與雄激素過多之間的關(guān)系尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關(guān)系 。不過，雄激素誘導(dǎo)的IR較為輕微 。 高胰島素血癥引起雄激素過多 1.直接作用：直接作

13、用于卵泡膜細(xì)胞，引起雄激素過多。對正常卵巢無類似作用，表明 PCOS存在卵巢細(xì)胞色素P450C17酶失調(diào)固有缺陷。 2.間接作用：加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌。LH對于PCOS患者胰島素介導(dǎo)卵巢雄激 素過多仍起決定性作用。 3.生物利用度升高：抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），致游離性激素水平升高。 4.腎上腺因素：約50% PCOS的硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)濃度升高，細(xì)胞色素P450C17活 性在高胰島素血癥作用下升高，卵巢雄激素過多可誘導(dǎo)腎上腺雄激素過多，即卵巢-腎 上腺相互作用。 PCOS雄激素過多主要是胰島素協(xié)同LH作用于卵泡膜細(xì)胞的結(jié)果 PCOS患者的卵泡發(fā)育障礙 v

14、正常卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集、選擇、優(yōu)勢化及排卵等一系列生理過程。 vPCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、卵泡選擇及優(yōu)勢化受阻、卵泡 發(fā)育停滯及無排卵發(fā)生。 v卵泡發(fā)育障礙與卵泡對促性腺激素的敏感性過高有關(guān) (1)促性腺激素敏感性過高的卵泡，可能使顆粒細(xì)胞合成過多雌二醇(E2)，卵泡期垂體 FSH的分泌處于E2嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)節(jié)之中，而LH則不如此 (2)過多的E2使FSH水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵泡發(fā)育，即異常卵泡也干擾正常卵 泡發(fā)育，優(yōu)勢卵泡選擇受阻。 高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系 v卵巢組織上存在胰島素受體，胰島素刺激顆粒細(xì)胞分泌孕酮，使黃素化并誘導(dǎo)LH受體 合成。 vPC

15、OS患者體外培養(yǎng)卵巢組織的研究表明： (1)單個顆粒細(xì)胞的E2合成量大于正常相應(yīng)細(xì)胞，其中無排卵患者FSH誘導(dǎo)E2合成量是 正常細(xì)胞的610倍； (2)顆粒細(xì)胞經(jīng)胰島素培養(yǎng)后，其LH誘導(dǎo)其性激素合成大大增強(qiáng)； v如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成： (1)青春期婦女IR及高胰島素血癥，卵巢多囊性改變是一種常見超聲征象； (2)胰島素可協(xié)同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無排卵及多囊性卵巢動物模型； PCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰島素協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細(xì)胞的結(jié)果。 IR對PCOS患者代謝異常的影響 (1)高胰島素血癥及糖耐量減低： 糖耐量減低、糖尿病、肥胖 (2)血脂異常 ： TG及L

16、DL-C上升，HDL-C水平下降。 (3)心血管系統(tǒng)異常： 血壓升高，動脈粥樣硬化，纖溶酶原激活抑制因子-1升高 胰島素抵抗的影響 PCOS的治療 v近期治療目的：調(diào)整月經(jīng)周期，改善多毛、痤瘡，促進(jìn)生殖功能，控制體重 v遠(yuǎn)期目的：是防治代謝綜合征，預(yù)防心血管事件，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌 調(diào)整月經(jīng)周期促進(jìn)生育 防治防代謝綜合征和子宮癌 生活方式干預(yù) v生活方式干預(yù)是治療PCOS伴肥胖患者的首要措施 患者體重下降7%15%，即可改善IR并使糖耐量低減好轉(zhuǎn) 部分患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng) 甚至有30患者排卵受孕 v部分患者可考慮減肥藥物 激素類避孕藥（hormonal contraceptives，HCs） vHC

17、s（如口服避孕藥、貼片或陰道環(huán)）作為月經(jīng)異常和多毛癥/痤瘡的PCOS 首選治療藥 物，有助同時解決這些問題。通常痤瘡，脂溢性皮炎對治療反應(yīng)要早于多毛癥和脫發(fā) vHCs的種類不做推薦，常用OC達(dá)英35（炔雌醇30ug和醋酸環(huán)丙孕酮2mg） v醋酸環(huán)丙孕酮是雄激素受體競爭性拮抗劑，并通過抗促性腺效應(yīng)降低雄激素的合成，炔 雌醇增強(qiáng)其效應(yīng)，炔雌醇還上調(diào)了SHBG的合成，使游離的雄激素減少 v對HC 禁忌癥進(jìn)行篩查，包括超過160100 mmHg 的高血壓；病程超過20 年的糖尿病 ；存在神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變或腎臟病變；抽煙超過每天15支 v孕激素：對無明顯雄激素水平升高的臨床和實驗室表現(xiàn)，且無明顯胰島

18、素抵抗的無排卵 患者，可單獨采用定期孕激素治療，以周期性撤退性出血改善子宮內(nèi)膜狀態(tài) 多毛癥及其他抗雄激素治療 v非藥物治療： 剃毛、電凝是安全的 化學(xué)性脫毛價廉，但可引起皮膚過敏 激光治療可能有較好的效果 v抗雄激素藥物：安體舒通可抑制睪酮合成，亦可與雄激素受體競爭性結(jié)合，降低睪酮效 應(yīng)，30-50mg bid v每晚服用地塞米松0.25mg，抑制腎上腺分泌雄激素，但效果不理想 v促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-A）可抑制垂體LH、FSH釋放及卵巢雄激素的合 成，每天皮下注射500g -1000g，持續(xù)6個月 二甲雙胍的使用 v合并T2DM 或IGT 的PCOS 患者，若生活方式調(diào)整并未得到改善，則建議使用二甲雙胍 v反對二甲雙胍作為皮膚病變、預(yù)防產(chǎn)科并發(fā)癥或肥胖的首選藥物 v無法使用或不能耐受HCs 的PCOS 合并月經(jīng)不調(diào)患者，二甲雙胍作為二線治療方案 Metabolism, vol 43, no 5; 1994 Percent changes after 8 weeks on Metformin therapy 其他藥物治療 v胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(TZD)：通過直接作用于卵巢或間接作用于垂體的胰 島素受體，使LH的分泌下降，雄激素的合成也減少。出于安全考慮，不建議使用胰島 素增敏劑（如肌醇，并無獲益）或噻唑烷二酮。 v不建議使用他